手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成.pdf

《手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成.pdf（14页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 101982451 A (43)申请公布日 2011.03.02 CN 101982451 A *CN101982451A* (21)申请号 201010294004.7 (22)申请日 2010.09.28 C07C 49/385(2006.01) C07C 45/56(2006.01) C07C 45/59(2006.01) C07C 45/60(2006.01) C07B 53/00(2006.01) B01J 31/02(2006.01) (71)申请人 华东理工大学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路 130 号 (72)发明人 叶金星 孙小敏 (74)。

2、专利代理机构 上海翼胜专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 31218 代理人 刁文魁 翟羽 (54) 发明名称 手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合 成 (57) 摘要 本发明手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不 对称合成， 以环状烯酮和双砜基甲烷为原料， 以 分别含有一个或一个以上的伯胺、 叔胺、 脲或硫 脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系， 以有机溶剂为反应载体， 反应温度 0-100， 反应 时间为 2-10 天， 生成 Michael 加成产物 ； 然后以 Michael 加成产物作为起始原料， 经过羰基保护、 选择性的脱掉双砜基和脱羰基保护的步骤合成手 性麝香酮及其他 3-。

3、 甲基环酮 ； 本发明首次实现了 手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮高转化和高选择 性的合成， 合成的麝香酮与天然麝香酮构型相同， 弥补了天然麝香酮含量少、 价格昂贵的不足， 且反 应条件温和， 操作简单， 原料廉价易得， 适宜工业 化生产应用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 10 页 CN 101982453 A1/3 页 2 1. 手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征是， 其步骤包括 ： (1) 生成不对称 Michael 加成产物 以环状烯酮和双砜基 ( 磺酰基 ) 甲烷为原料， 以分别含有。

4、一个或一个以上的伯胺、 叔 胺、 脲或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系， 以有机溶剂为反应载体， 反应温 度为 0 100， 反应时间为 2 10 天 ； 反应转化完全后， 将反应液减压浓缩、 分离， 得到 Michael 加成产物， 其反应通式为 ： 式中 ： n 为环状烯酮中碳原子个数， R1、 R2为相同或不同的取代基 ； (2) 合成麝香酮及其他 3- 甲基环酮 以步骤(1)生成的Michael加成产物作为起始原料， 经过羰基保护、 选择性的脱掉双砜 基和脱羰基保护三个步骤， 合成手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮， 其反应通式为 ： 式中 ： n 为环状烯酮中碳原子的个数， 。

5、n 1-20， m 为羰基保护集团中碳原子的个数， m 1-2。 2. 根据权利要求 1 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在于， 步骤 (1) 所述的环状烯酮为 ， - 不饱和酮， 其结构为 ： 式中 ： n 为环状烯酮中碳原子个数， n 1-20。 3. 根据权利要求 1 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在于， 步骤 (1) 所述的双砜基甲烷的结构为 ： 式中 ： R1、 R2为相同或不同的烷基取代基或芳基取代基或杂环取代基。 4. 根据权利要求 1 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在于， 步骤 (1) 所述。

6、手性催化剂的结构为下列结构式中或 (5)、 或 (6)、 或 (7)、 或 (8)、 或 (9)、 或 (10)、 或 (11)、 或 (12)、 或 (13)、 或 (14) 的一种 ： 权 利 要 求 书 CN 101982451 A CN 101982453 A2/3 页 3 式中 ： 标有 * 号的碳原子为手性碳原子 ； R3、 R4分别为直链或支链的烷基取代基或芳基取代基 ； R5为氢原子、 羟基或甲氧基 ； R6为乙基或乙烯基 ； R7、 R8为相同或不同的氢原子或烷基取代基， 与其成盐的酸为有机酸或无机酸。 5. 根据权利要求 1 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合。

7、成， 其特征在于， 步骤 (1) 所述的有机溶剂为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙醇、 甲醇、 甲苯、 乙腈、 1， 4- 二氧六环、 乙 醚、 甲基叔丁基醚、 氯仿和 1， 2- 二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种。 6. 根据权利要求 1-5 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在 于， 步骤 (1) 所述的环状烯酮和双砜基甲烷反应的摩尔比为 ： 5 1 1 5， 手性催化剂或 其盐的用量为环状烯酮的 0 100， 环状烯酮在有机溶剂中的摩尔体积为 0 100mol/L。 7. 根据权利要求 1 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在于， 步骤 (2。

8、) 所述的羰基保护步骤为 ： 将 Michael 加成产物 (1) 与 1 5 摩尔当量的二硫醇或 二醇反应得到羰基保护的化合物(2)， 保护基团为乙二醇、 乙二硫醇、 1， 3-丙二醇或1， 3-丙 二硫醇， 反应温度为 0 100， 反应溶剂为无水二氯甲烷、 三氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 四氢 呋喃、 二氧六环、 丙酮、 乙腈中的一种或几种， 其反应通式为 ： 式中 ： X 为氧原子或硫原子， n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1 20， m 为保护基团 中碳原子的个数， m 1-2 ； 步骤 (2) 所述的选择性的脱掉双砜基步骤为 ： 将羰基保护的化合物 (2) 选择性的脱掉 双。

9、砜基得到羰基保护的麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (3)， 反应温度为 0 150， 反应溶剂为 苯、 甲苯、 二甲苯、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或几种， 其反应通式为 ： 权 利 要 求 书 CN 101982451 A CN 101982453 A3/3 页 4 式中 ： X 为氧原子或硫原子， n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1 20， m 为保护基团 中碳原子的个数， m 1-2 ； 步骤(2)所述的脱羰基保护步骤为 ： 将羰基保护的麝香酮及其他3-甲基环酮(3)脱掉 羰基保护基， 得到最终产物手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (4)， 其反应通式为 ： 式中 ： X 为氧原。

10、子或硫原子， n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1 20， m 为保护基团 中碳原子的个数， m 1-2。 8. 根据权利要求 7 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在于， 步骤 (2) 所述的选择性的脱掉双砜基步骤的具体反应条件可以是 ： 将羰基保护的化合物 (2) 在甲醇 / 镁的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用溶剂为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或几种 ； 或者是在三正丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下选择性的脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用溶剂为甲苯、 苯、 二甲苯中的一种或几种 ； 或者是在雷尼镍 / 乙醇的作用下选择性。

11、脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用溶剂 为乙醇、 甲醇中的一种或几种 ； 或者是在锌 / 饱和氯化铵的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用溶 剂为四氢呋喃 ； 或者是在锌 / 酸的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用酸为有机酸 或无机酸 ； 或者是在碘化钐(SmI2)的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为0100， 所用溶剂 为四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙醇、 1， 4- 二氧六环、 乙腈中的一种或几种。 9. 根据权利要求 7 所述的手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征在于， 步骤 (2) 所述的脱羰基保护步骤的具。

12、体反应条件可以是 ： 将羰基保护的麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (3) 在双 ( 三氟乙酰氧基 ) 碘苯的作用下脱 羰基保护基团， 得到手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (4)， 反应所用溶剂为甲醇、 水、 二氯甲 烷、 四氢呋喃中的一种或几种 ； 或者是在碘/碳酸氢钠的作用下脱羰基保护基团， 得到手性麝香酮及其他3-甲基环酮 (4)， 反应所用溶剂为丙酮、 水中的一种或几种 ； 或者是在 Oxone/ 溴化钾的作用下脱羰基保护基团， 得到手性麝香酮及其他 3- 甲基环 酮 (4)， 反应所用溶剂为乙腈、 水中的一种或几种。 权 利 要 求 书 CN 101982451 A CN 101982。

13、453 A1/10 页 5 手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成 【技术领域】 0001 本发明涉及化学技术领域， 涉及手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 具 体地说， 是一种应用不对称 Michael 加成反应合成 R- 麝香酮及其他 3- 甲基环酮的方法。 【背景技术】 0002 天然麝香酮为 (R)-3- 甲基环十五烷酮， 是一种名贵香料， 具有甘甜的浓香， 香气 阐值极低 (0.01-0.001ppm) 且留香持久， 在国际市场上价格昂贵。天然麝香还是名贵的中 药， 产自鹿科麝属动物雄性麝的香囊中， 其中麝香酮的含量为1.21.4。 我国药典记载， 麝香具有兴奋神经。

14、中枢、 呼吸中枢和心脏， 促进多种腺体分泌的作用， 是治疗神志昏迷的重 要药物， 同时又以通诸窍、 开经脉、 透肌骨， 内治中风、 中气、 中恶及小儿惊厥， 外治跌打损伤 及疫毒等症而著称。由于天然麝香的资源非常有限， 杀麝取香已成为不可能 ( 麝是我国一 级保护野生动物 )， 因此， 人工合成麝香酮被广泛重视。所以麝香酮的合成具有非常重要的 意义。 0003 目前文献有报道的合成 (R)-3- 麝香酮的关键手性步骤有 ： 不对称氢化反应， 不对 称 Michael 加成反应等。1990 年， Tanaka 等人利用手性氨基醇配体和 CuI， MeLi 在甲苯溶 液中对 2- 环十五烯酮进行不。

15、对称 Michael 加成， 得到的 R 构型麝香酮光学纯度为 89， 产 率为 80 (Chem.Commun.1990， 795)。2002 年， Yamamoto 等人从 2， 15- 十六二酮出发， 采用 经典的 Aldol 反应脱水得到 3- 甲基环十五酮， 然后采用对磺酸基 -BINAP-Ru(II) 络合物的 催化下加氢可以得到手性的麝香酮产物， 该方法收率和立体选择性都较好 (Tetrahedron， 2002， 58， 9209)。 但是， 该方法使用的催化剂昂贵， 对催化剂的循环利用也不理想。 2006年， Pfaltz 等人通过 IBX 氧化环十五酮成二烯酮， 然后进行不。

16、对称二甲基锌的不对称共轭加 成， 得到高达 98光学纯度的产物， 氢化之后得到 (R)- 麝香酮 (Synlett， 2006， 7， 1031)。 2007年， Knopff等人公开了使用不对称分子内Aldol产生手性中心， 然后进行Eschenmoser 断裂、 氢化反应得到 76 ee 的 (R)- 麝香酮 (Angew.Chem.Int.Ed.2007， 46， 1307)， 但是， 此 方法对映选择性过低。2005 年， Takabe 等人应用手性拆分的方法， 在酒石酸衍生物的作用 下， 将消旋 3- 甲基十五烷酮拆分成 (R)、 (S)- 麝香酮， 用该方法得到的 (R)- 麝香酮。

17、的对映 选择性在 98以上， 非对映选择性大于 99 1(Tetrahedron Letters， 2005， 46， 3457)， 但 是， 该方法的收率较低且容易造成另一对映体的浪费。因此， 探索 (R)- 麝香酮的全合成的 新方法， 降低成本， 提高产物的光学纯度有着重要意义。 【发明内容】 0004 本发明的目的是提供一种手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成的方法。 0005 为实现上述目的， 本发明采取的技术方案为 ： 0006 手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成， 其特征是， 其步骤包括 ： 0007 (1) 生成不对称 Michael 加成产物 0008 以环状。

18、烯酮和双砜基(磺酰基)甲烷为原料， 以分别含有一个或一个以上的伯胺、 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A2/10 页 6 叔胺、 脲或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系， 以有机溶剂为反应载体， 反应 温度为 0 100， 反应时间为 2 10 天 ； 反应转化完全后， 将反应液减压浓缩、 分离， 生成 Michael 加成产物， 其反应通式为 ： 0009 0010 式中 ： n 为环状烯酮中碳原子个数， R1、 R2为相同或不同的取代基 ； 0011 (2) 合成手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮 0012 以步骤(1)生成的Michael加成产物。

19、作为起始原料， 经过羰基保护、 选择性的脱掉 双砜基和脱羰基保护三个步骤， 合成手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮， 其反应通式为 ： 0013 0014 式中 ： n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1-20， m 为羰基保护集团中碳原子的个 数， m 1-2。 0015 步骤 (1) 所述的环状烯酮为 ， - 不饱和酮， 其结构为 ： 0016 0017 式中 ： n 为环状烯酮中碳原子个数， n 1-20。 0018 步骤 (1) 所述的双砜基甲烷的结构为 ： 0019 0020 式中 ： R1、 R2为相同或不同的烷基取代基或芳基取代基或杂环取代基。 0021 步骤 (1) 所述手性催化。

20、剂的结构为下列结构式中或 (5)、 或 (6)、 或 (7)、 或 (8)、 或 (9)、 或 (10)、 或 (11)、 或 (12)、 或 (13)、 或 (14) 的一种 ： 0022 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A3/10 页 7 0023 式中 ： 标有 * 号的碳原子为手性碳原子 ； 0024 R3、 R4分别为直链或支链的烷基取代基或芳基取代基 ； 0025 R5为氢原子、 羟基或甲氧基 ； 0026 R6为乙基或乙烯基 ； 0027 R7、 R8为相同或不同的氢原子或烷基取代基， 与其成盐的酸为有机酸或无机酸。 0028 步骤 (1) 所。

21、述的有机溶剂为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙醇、 甲醇、 甲苯、 乙腈、 1， 4- 二 氧六环、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 氯仿和 1， 2- 二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种。 0029 步骤 (1) 所述的环状烯酮和双砜基甲烷反应的摩尔比为 ： 5 1 1 5， 手性 催化剂或其盐的用量为环状烯酮的 0 100， 环状烯酮在有机溶剂中的摩尔体积为 0 100mol/L。 0030 步骤 (2) 所述的羰基保护步骤为 ： 将 Michael 加成产物 (1) 与 1 5 摩尔当量的 二硫醇或二醇反应得到羰基保护的化合物 (2)， 保护基团为乙二醇、 乙二硫醇、 1， 3- 丙二醇 或 1， 3-。

22、 丙二硫醇， 反应温度为 0 100， 反应溶剂为无水二氯甲烷、 三氯甲烷、 1， 2- 二氯 乙烷、 四氢呋喃、 二氧六环、 丙酮、 乙腈中的一种或几种， 其反应通式为 ： 0031 0032 式中 ： X 为氧原子或硫原子， n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1 20， m 为保护 基团中碳原子的个数， m 1-2 ； 0033 步骤 (2) 所述的选择性的脱掉双砜基步骤为 ： 将羰基保护的化合物 (2) 选择性的 脱掉双砜基得到羰基保护的麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (3)， 反应温度为 0 150， 反应溶 剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或几种， 其反应。

23、通式为 ： 0034 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A4/10 页 8 0035 式中 ： X 为氧原子或硫原子， n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1 20， m 为保护 基团中碳原子的个数， m 1-2 ； 0036 步骤 (2) 所述的脱羰基保护步骤为 ： 将羰基保护的麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (3) 脱掉羰基保护基， 得到最终产物手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (4)， 其反应通式为 ： 0037 0038 式中 ： X 为氧原子或硫原子， n 为环状烯酮中碳原子的个数， n 1 20， m 为保护 基团中碳原子的个数， m 1-2。 00。

24、39 步骤 (2) 所述的选择性的脱掉双砜基的具体反应条件可以是 ： 0040 将羰基保护的化合物 (2) 在甲醇 / 镁的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用溶剂为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或几种 ； 0041 或者是在三正丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下选择性的脱掉双砜基， 反应温 度为 0 100， 所用溶剂为甲苯、 苯、 二甲苯中的一种或几种 ； 0042 或者是在雷尼镍 / 乙醇的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用 溶剂为乙醇、 甲醇中的一种或几种 ； 0043 或者是在锌 / 饱和氯化铵的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 10。

25、0， 所 用溶剂为四氢呋喃 ； 0044 或者是在锌 / 酸的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为 0 100， 所用酸为有 机酸或无机酸 ； 0045 或者是在碘化钐(SmI2)的作用下选择性脱掉双砜基， 反应温度为0100， 所用 溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙醇、 1， 4- 二氧六环、 乙腈中的一种或几种。 0046 步骤 (2) 所述的脱羰基保护的具体反应条件可以是 ： 0047 将羰基保护的麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (3) 在双 ( 三氟乙酰氧基 ) 碘苯的作用 下脱羰基保护基团， 得到手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮 (4)， 反应所用溶剂为甲醇、 水、 二 氯。

26、甲烷、 四氢呋喃中的一种或几种 ； 0048 或者是在碘/碳酸氢钠的作用下脱羰基保护基团， 得到手性麝香酮及其他3-甲基 环酮 (4)， 反应所用溶剂为丙酮、 水中的一种或几种 ； 0049 或者是在 Oxone/ 溴化钾的作用下脱羰基保护基团， 得到手性麝香酮及其他 3- 甲 基环酮 (4)， 反应所用溶剂为乙腈、 水中的一种或几种。 0050 本发明的积极效果是 ： 0051 (1) 首次实现了用环十五烷烯酮和其他环状烯酮与双砜基甲烷进行不对称 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A5/10 页 9 Michael 加成反应来合成手性麝香酮及其他 3- 甲基。

27、环酮。 0052 (2) 合成的麝香酮与天然麝香酮构型相同， 光学纯度高， 对映选择性高达 98， 弥 补了天然麝香来源稀少、 价格昂贵的不足， 为利用麝香酮提供了便利。 0053 (3) 该反应转化率高、 选择性好， 且反应条件温和， 操作简单， 反应试剂廉价易得， 适宜工业化生产应用。 【具体实施方式】 0054 以下介绍本发明手性麝香酮及其他 3- 甲基环酮的不对称合成的具体实施例， 提 供 17 个实施例。应当指出的是， 本发明的实施不限于以下实施例。 0055 实施例 1 0056 反应式为 ： 0057 0058 在 0.5mL 1， 4- 二氧六环中， 加入双苯磺酰基甲烷 (32。

28、2mg， 0.75mmol)、 十五烷烯 酮 (111mg， 0.5mmol)、 苯甲酸 (24.4mg， 0.2mmol)、 催化剂 (9)(R5为甲氧基， R6为乙烯基 ) (32.3mg， 0.1mmol)， 投料完毕后置于 35搅拌 4 天， 反应转化完全后， 将反应液减压浓缩、 硅胶层析柱分离(石油醚/乙酸乙酯101)分离得到白色固体的加成产物192mg， 收率 为74， 熔点为142144， 旋光度24D-20.0(c1.00， CH2Cl2) ； 1H NMR(400MHz， CDCl3) ： (ppm)7.94(dd， J 7.6， 5.2Hz， 4H)， 7.71-7.65(。

29、m， 2H)， 7.60 7.53(m， 4H)， 4.72(s， 1H)， 3.113.06(m， 1H)， 3.023.00(m， 2H)， 2.522.45(m， 1H)， 2.302.23(m， 1H)， 1.87 1.69(m， 3H)， 1.36 1.17(m， 19H).13CNMR(100MHz， CDCl3) ： (ppm)209.8， 140.3， 138.3， 134.5， 134.3， 129.7， 129.1， 129.0， 84.9， 43.7， 42.2， 33.7， 33.0， 27.5， 26.6， 26.4， 26.3， 26.1， 23.1.HRMS(ES。

30、I) ： 理论 M+H+(C28H42NO5S2) 为 536.2504， 实得 536.2500. 通过 HPLC 得到手性分析， 具体条件为 IC 柱， 220nm， Hexane EtOH 4 1， 0.8mL/min ： 13.7min( 主 )， 18.3min( 次 )， ee 98。 0059 实施例 2 0060 与实施例 1 的不同之处在于， 所用的环状烯酮为 3- 环己烯 -2- 酮， 反应温度为 4， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到白色固体的加成产物， 收率为 81， 熔点 176 177， 旋光度 23D -8.5 (c 1.0， CH2Cl2) ； 1H NM。

31、R(400MHz， CDCl 3) ： (ppm)7.95 7.91(m， 4H)， 7.74 7.70(m， 2H)， 7.61 7.56(m， 4H)， 4.45(s， 1H)， 3.19(t， J 13.6Hz， 1H)， 2.79(t， J 12.8Hz， 1H)， 2.45 2.28(m， 4H)， 2.11 2.06(m， 1H)， 1.93(d， J 13.2Hz， 1H)， 1.55 1.43(m， 1H).13C NMR(100MHz， CDCl3) ： (ppm)208.3， 139.1， 138.4， 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A。

32、6/10 页 10 134.7， 134.6， 129.4， 129.2， 86.0， 45.6， 40.8， 38.8， 27.8， 25.0 ； HRMS(ESI) ： 理论值 M+NH4+(C19H24NO5S2)410.1096， 实得 410.1091 ； 通过 HPLC 得到手性分析， 具体条件为 ： IA 柱， 220nm， n-HexaneDCM21， 0.8mL/min ： 27.5min(主)， 31.7min(次)， ee95。 0061 实施例 3 0062 与实施例 1 的不同之处在于， 所用的环状烯酮为 3- 环庚烯 -2- 酮， 其他实验方 法和条件同实施例 1，。

33、 得到白色固体的加成产物， 收率为 92， 熔点 212 214 ； 旋光度 23D -43.6 (c 0.50， CH2Cl2) ； 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： (ppm)7.95 7.92(m， 4H)， 7.73 7.69(m， 2H)， 7.60 7.56(m， 4H)， 4.51(s， 1H)， 3.34(dd， J 12， 2.8Hz， 1H)， 2.86(t， J 11.2Hz， 1H)， 2.57 2.41(m， 3H)， 2.23 2.10(m， 2H)， 1.68 1.59(m， 1H)， 1.33 1.24(m， 2H)， 0.90 0.85(m， 。

34、1H)。13C NMR(100MHz， CDCl3) ： (ppm)211.3， 138.9， 138.8， 134.7， 134.6， 129.5， 129.4， 129.2， 88.3， 47.3， 43.6， 37.1， 34.2， 29.4， 23.7。 HRMS(ESI) ： 理论值 M+NH4+(C20H26NO5S2) 为 424.1252， 实得 424.1250 ； 通过 HPLC 得到手性 分析， 具体条件为 ： IA column， 220nm， HexaneDCM21， 0.8mL/min ： 20.9min(次)， 24.3min( 主 )， ee 92。 0063 。

35、实施例 4 0064 反应式为 ： 0065 0066 将化合物 (1-a)(219mg， 0.38mmol) 溶于 2mL 无水二氯甲烷中， 加入乙二硫醇 (0.07mL， 0.76mmol)， 冰水浴下， 再加入催化量的 BF3Et2O， 将反应置于室温搅拌， TLC 检测 至反应完全。向反应液中加入 0.5mL NaOH(5 )， 二氯甲烷萃取， 有机相用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯201)， 得到白色固体 214mg。收率为 95。熔点 148-150 ； 旋光度 22D +22.2 (c 0.51， CH2Cl2) ； 1。

36、H NMR(400MHz， CDCl 3) ： (ppm)8.01(d， J 7.6Hz， 2H)， 7.89(d， J 7.6Hz， 2H)， 7.69 7.65(m， 3H)， 7.58 7.52(m， 4H)， 6.28(s， 1H)， 3.35 3.28(m， 3H)， 3.23 3.18(m， 1H)， 2.94(dd， J 9.6Hz， 1H)， 2.55(t， J 10.0Hz， 1H)， 2.15(d， J 15.6Hz， 1H)， 2.061.99(m， 1H)， 1.831.75(m， 1H)， 1.711.64(m， 1H)， 1.601.51(m， 2H)， 1.33 。

37、1.19(m， 19H)。13C NMR(100MHz， CDCl3) ： (ppm)141.7， 138.2， 134.4， 133.9， 129.7， 129.2， 128.8， 128.7， 83.8， 70.3， 42.8， 42.1， 39.7， 38.5， 36.7， 30.4， 27.8， 27.6， 27.4， 27.2， 27.0， 26.7， 26.4， 26.3， 26.0， 25.9.HRMS(ESI) ： 理论值 M+NH4+(C30H46NO4S4) 为 612.2310， 实得 612.2308。 0067 实施例 5 0068 与实施例 2 的不同之处在于， 所。

38、用的羰基保护基团分别为乙二醇、 1， 3- 丙二硫醇 和 1， 3- 丙二醇， 其他条件与实施例 2 相同。 0069 实施例 6 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A7/10 页 11 0070 反应式为 ： 0071 0072 将化合物 (2-a)(204mg， 0.34mmol) 溶于 12mL 无水甲醇中， 在搅拌条件下， 将镁 (312mg， 13mmol) 加入到上述溶液中， 将反应体系由室温转置于 50中， 加热引发反应， 待 有大量气泡产生时再将反应置于室温搅拌 0.5 小时， 加热回流至 TLC 检测至反应终点。冷 却至室温后， 加入 2N 。

39、HCl(5mL)， 用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩， 残余物用硅胶柱层析分离纯化， 得无色油状液体 (3-a) 共 99mg， 收率为 92。 旋光度23D-2.7(c0.49， CH2Cl2) ； 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： (ppm)3.34 3.21(m， 4H)， 2.17(dd， J 3.6， 10.8Hz， 1H)， 2.09 2.01(m， 1H)， 1.92 1.80(m， 2H)， 1.491.25(m， 23H)， 1.04(d， J6.8Hz， 3H)。 13C NMR(100MHz， CDCl 3) 。

40、： (ppm)71.3， 50.1， 42.6， 39.2， 38.3， 36.4， 30.6， 27.2， 27.1， 26.8， 26.7， 26.3， 25.9， 25.8， 25.7， 25.4， 24.8， 21.0。HRMS(ESI) ： 理论值 M+H+(C18H35S2) 为 316.2214， 实得 316.2202。 0073 实施例 7 0074 与实施例 6 的不同之处在于， 所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为三正丁基氢化 锡和偶氮二异丁腈， 具体操作为 ： 在室温下将化合物 (2-a)(204mg， 0.34mmol) 溶于 15mL 甲 苯中， 向其中逐渐滴入三正丁基。

41、氢化锡 (495mg， 1.7mmol) 的甲苯 (2mL) 溶液和偶氮二异丁 腈 (5mg) ； 将反应加热至回流 1 小时， 冷却至室温后， 加入 10 HCl 调节 pH 至酸性， 室温搅 拌半小时， 反应液分别用乙酸乙酯萃取， 其他条件同实施例 6。 0075 实施例 8 0076 与实施例 6 的不同之处在于， 所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为锌 / 饱和氯 化铵， 具体操作为 ： 将化合物 (2-a)(119.8mg， 0.2mmol) 溶于 6mL 四氢呋喃中， 加入锌粉 (0.8g， 12mmol)和饱和氯化铵溶液6mL， 加热回流6小时， 冷却至室温后抽滤， 滤液加水稀释 后。

42、用乙酸乙酯萃取， 其他条件与实施例 6 相同。 0077 实施例 9 0078 与实施例8的不同之处在于， 所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为雷尼镍/乙醇， 其他条件与实施例 8 相同。 0079 实施例 10 0080 与实施例8的不同之处在于， 所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为锌/乙酸， 其他 条件与实施例 8 相同。 0081 实施例 11 0082 与实施例 8 的不同之处在于， 所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为碘化钐， 具体 条件为 ： 氮气保护下将化合物(2-a)(59.4mg， 0.1mmol)溶于5mL四氢呋喃中， 在冰水浴中向 其中缓慢滴加碘化钐的正己烷溶液 (2mL， 0.2。

43、mmol， 2equiv)， 搅拌至 TLC 检测至反应终点， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液 10mL， 用乙醚萃取， 其他条件与实施例 8 相同。 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A8/10 页 12 0083 实施例 12 0084 当羰基保护基团分别为乙二醇、 1， 3- 丙二硫醇和 1， 3- 丙二醇时， 选择性的脱掉双 砜基的条件与实施例 6 11 相同。 0085 实施例 13 0086 反应式为 ： 0087 0088 在 冰 水 浴 条 件 下 将 化 合 物 (3-a)(188.4mg， 0.6mmol) 溶 于 3mL CH3COCH3。

44、-H2O(5 1v/v) 中， 加入 NaHCO3(428.4mg， 5mmol) 和 I2(533.0mg， 3.5mmol)， 搅拌至 TLC 检测到反应终点， 加入饱和硫代硫酸钠 (2mL)， 继续搅拌 15 分钟后， 用乙酸乙酯萃取， 分别用饱和硫代硫酸钠、 水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残余物用硅胶柱 层析分离纯化， 得到黄白色油状液体 R- 麝香酮 (4-a) 共 102.9mg， 收率为 72。旋光度 25D -11.3 (c 1.13， MeOH) ； 1HNMR(400MHz， CDCl 3) ： (ppm)2.44 2.38(m， 3H)， 2.18。

45、(dd， J 5.2， 9.6Hz， 1H)， 2.08 2.00(m， 1H)， 1.71 1.54(m， 2H)， 1.30 1.21(m， 20H)， 0.93(d， J 6.8Hz， 3H)。13C NMR(100MHz， CDCl3) ： (ppm)211.9， 50.4， 42.0， 35.5， 29.0， 27.5， 27.1， 26.7， 26.6， 26.5， 26.4， 26.2， 26.1， 25.0， 23.0， 21.1。HRMS(ESI) ： 理论值 M+NH4+(C16H34NO) 为 256.2640， 实得 256.2638。 0089 实施例 14 0090。

46、 与实施例 13 的不同之处在于， 所用的脱羰基保护基的试剂为双 ( 三氟乙酰氧 基 ) 碘苯， 具体条件为 ： 室温下将化合物 (3-a)(62.8mg， 0.2mmol) 溶于 2mL 甲醇、 0.25mL 水 和 1mL 二氯甲烷混合溶液中， 向其中加入 0.2mL 四氢呋喃和二 - 三氟乙酸基碘苯 (129mg， 0.3mmol)， 搅拌反应 10 分钟后， 向反应液中加入 1.5mL 饱和碳酸氢钠溶液， 乙醚萃取， 其他 条件同实施例 13。 0091 实施例 15 0092 与实施例13的不同之处在于， 所用的脱羰基保护基的试剂为Oxone/溴化钾， 具体 条件为 ： 将化合物 (。

47、3-a)(73.9mg， 0.235mmol) 溶于 1mL CH3CN-H2O(1 1v/v) 中， 加入等摩 尔的溴化钾 (28mg， 0.235mmol)， 将 Oxone 试剂 (68mg， 0.235mmol) 溶于 1mL 水中， 搅拌条件 下将其滴加到上述溶液中， 搅拌至 TLC 检测到反应终点， 用乙酸乙酯萃取， 其他条件同实施 例 13。 0093 实施例 16 0094 当羰基保护基团分别为乙二醇、 1， 3- 丙二硫醇和 1， 3- 丙二醇时， 选择性的脱掉羰 基保护基团的条件与实施例 13 15 相同。 0095 实施例 17 0096 以 3- 环十五烯 -2- 酮 。

48、(0.1mmol) 与双苯磺酰基甲烷 (0.15mmol) 进行反应， 反应 通式为 ： 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A9/10 页 13 0097 0098 所用的催化剂的结构为 ： 0099 0100 不同催化剂的催化结果见下表所示 ： 0101 编号 催化剂 添加物 / 苯甲酸 48 小时 GC 转化率 Ee 值 1 5-a - 70 40 2 5-a 1equiv. 75 56 3 5-a 2equiv. 60 75 4 6-a - 32 40 5 6-a 1equiv. 42 19 6 6-a 2equiv. 26 17 7 7-a - 47 89 8 7-a 1equiv. 21 80 9 8-a - 15 76 10 9-a - 71 88 说 明 书 CN 101982451 A CN 101982453 A10/10 页 14 11 9-a 1equiv. 82 95 12 9-a 2equiv. 79 98 13 9-b - 65 83 14 9-c - 69 81 15 11-a - 90 50 16 11-a 1equiv. 67 36 17 11-a 2equiv. 19 27 18 11-b - 85 47 19 11-c - 82 49 说 明 书 CN 101982451 A 。