《一种吴茱萸次碱的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种吴茱萸次碱的合成方法.pdf（7页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410664743.9 (22)申请日 2014.11.19 C07D 471/14(2006.01) (71)申请人 陕西嘉禾植物化工有限责任公司 地址 710075 陕西省西安市高新区高新二路 25 号枫叶苑别墅区 C 座 157 号 (72)发明人 肖金霞 靳莎 杨雪峰 (74)专利代理机构 西安智邦专利商标代理有限 公司 61211 代理人 赵逸宸 (54) 发明名称 一种吴茱萸次碱的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种吴茱萸次碱的合成方法， 该 吴茱萸次碱的合成方法包括以下步骤 ： 化合物 I 的合成、 化合物 II 。
2、的合成、 吴茱萸次碱的合成， 通 过 TLC 控制反应终点， 整个合成过程都在干燥的 四口反应瓶中进行。该吴茱萸次碱的合成方法用 邻氨基苯甲酸代替 N- 甲基滇红酸酐为起始原料， 价格便宜， 路线简单， 收率高， 成本低， 可以工业化 生产的方法。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104402885 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104402885 A 1/1 页 2 1. 一种吴茱萸次碱的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 1 化合物 I 的合成 1.1 在。
3、室温条件下， 将邻氨基苯甲酸加入到三氟乙酸酐和乙酸酐的混合均匀的溶液 中， 然后升温回流反应， TLC 控制反应终点， 再减压回收溶剂至干， 干燥后得残余物 ； 所述三 氟乙酸酐、 邻氨基苯甲酸的摩尔比为 1:1-1.2， 所述乙酸酐投量为邻氨基苯甲酸的 3-8 倍 ； 1.2 向步骤 1.1 所得残余物中加入 DMF 和色胺， 然后升温至 80 -130， TLC 控制反 应终点， 反应完成后降至室温， 再加水搅拌均匀， 最后经过滤干燥即得化合物 I ； 所述的残 余物、 色胺摩尔比为 1-1.2:1， 所述的 DMF 的用量为色胺的 3-8 倍 ； 2 化合物的合成 向步骤 1.2 所得化。
4、合物 I 中加入 3-8 倍量的 50的冰乙酸， 升温回流反应， TLC 控制反 应终点， 降至室温静置 1-3h， 过滤， 然后水洗至中性， 即得到化合物 ； 3 吴茱萸次碱的合成 将步骤 2 所得化合物加入到碱性溶液中， 回流反应， TLC 控制反应终点， 降至室温静 置 1-3h， 然后抽滤、 干燥， 粗品经乙醇精制得吴茱萸次碱， 所述的碱性溶液为浓度为 5的 甲醇 ( 或乙醇 ) 与 KOH( 或 NaOH) 的溶液 ； 所述碱性溶液的用量为化合物的 3-6 倍。 2.根据权利要求1中所述的吴茱萸次碱的合成方法， 其特征在于， 所述步骤1-3都在干 燥的四口反应瓶中进行。 权 利 要 。
5、求 书 CN 104402885 A 2 1/5 页 3 一种吴茱萸次碱的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机化学领域， 涉及天然产物吴茱萸次碱的化学合成方法。 背景技术 0002 吴茱萸次碱， 英文名为 rutecarpine。吴茱萸作为传统中药具有强心、 扩张血管、 镇痛、 驱蛔虫等作用， 可以用作于治疗高血压、 头疼、 胃肠紊乱、 腹泻、 霍乱等疾病， 同时对产 后身体系统失调具有良好的恢复调节作用。近 20 年来， 有关吴茱萸的主要活性成分及其药 理租用的研究比较活跃。大量的研究表明， 吴茱萸次碱作为中药吴茱萸的有效活性成分之 一， 具有良好的强心、 降压、 舒血管效应、 利尿。
6、、 镇痛、 抗炎作用， 也具有降低血小板凝集以及 抗癌作用。 0003 吴茱萸次碱的结构如下 ： 0004 0005 吴茱萸次碱属于喹唑啉酮咔啉生物碱， 1915 年， Asahina 首次从吴茱萸中分离出 来， 1927 年， Asahina 等首次仿生合成了吴茱萸次碱， 在随后的 80 年里， 关于吴茱萸次碱的 合成有几十条报道。方法虽多， 但是基本都是以原料色胺为起始原料， 进行一系列反应， 构 建 A、 B、 C、 D、 E 五个环， 得到吴茱萸次碱。Schopf 用色胺和甲酸乙酯反应生成 N- 甲酰色胺 , 然后在甲苯中用五氧化二磷脱水生成 3,4- 二氢 -4- 咔啉 . 咔啉和邻。
7、氨基苯甲醛反应后氧 化生成吴茱萸次碱， 共 5 步反应， 最后氧化一步收率才 10 ； Clauder 也提出了以色胺的衍 生物色胺苯乙酰胺和邻氨基苯甲酸在三氯氧磷中直接生成吴茱萸次碱， 但是未见有收率报 道 ； Kametani 用邻氨基苯甲酸和二甲亚砜反应生成的中间体环酐和 N- 甲酰色胺反应 , 通 过构建 C,D 环 , 合成出了吴茱萸次碱， 最后一步反应时间长达一周 ； Bergman 用靛红酸酐和 三氟乙酸酐在吡啶中反应生成 2-( 三氟甲基 )-4H-1,3- 苯并噁嗪 -2,4(1H)- 二酮 , 再和色 胺反应生成 D 环 , 然后在酸性条件下生成 C 环 , 在醇水溶剂中用。
8、碱脱去三氟甲基 , 生成吴 茱萸次碱 . 该反应条件温和 , 产率高 . 但是所用的三氟乙酸酐和吡啶量过大， 成本过高 ； Lee等用浓HCl或HCl气体预先处理色胺衍生物-咔啉,然后和邻氨基苯甲酸甲酯反应, 得到吴茱萸次碱 ； Clauder 等在 Pachter 方法的基础上 , 用邻氨基苯甲酸取代氨基苯甲酸 甲酯和色胺衍生物 - 咔啉在三氯氧磷存在下反应 , 生成了吴茱萸次碱， 但是色胺衍生物 - 咔啉的制备据文献报道是以色胺和三光气关环制备， 收率很低， 且因为用到危险品三光 气， 工业化生产可行性降低。 0006 上述合成方法用 N- 甲基滇红酸酐为起始原料， 成本高， 路线复杂 ；。
9、 主要是在和色 胺缩合的过程中， 使用了大量的吡啶， 致使产品成本居高而失去了工业化的价值， 而且吡啶 说 明 书 CN 104402885 A 3 2/5 页 4 毒性大， 恶臭难闻， 工业生产难以达到环保要求， 产品吡啶残留也难以达标。 发明内容 0007 为了解决背景技术中所存在的技术问题， 本发明提供了一种吴茱萸次碱的合成方 法， 该合成方法提供了一种收率高、 成本低， 适合工业化生产。 0008 本发明具体技术解决方案如下 ： 0009 该吴茱萸次碱的合成方法， 包括以下步骤 ： 0010 1 化合物 I 的合成 0011 1.1 在室温条件下， 将邻氨基苯甲酸加入到三氟乙酸酐和乙酸。
10、酐的混合均匀的 溶液中， 然后升温回流反应， TLC 控制反应终点， 再减压回收溶剂至干， 干燥后得残余物 ； 所 述三氟乙酸酐、 邻氨基苯甲酸的摩尔比为 1:1-1.2， 所述乙酸酐投量为邻氨基苯甲酸的 3-8 倍 ； 0012 1.2 向步骤 1.1 所得残余物中加入 DMF 和色胺， 然后升温至 80 -130， TLC 控 制反应终点， 反应完成后降至室温， 再加水搅拌均匀， 最后经过滤干燥即得化合物 I ； 所述 的残余物、 色胺摩尔比为 1-1.2:1， 所述的 DMF 的用量为色胺的 3-8 倍 ； 0013 2 化合物的合成 0014 向步骤 1.2 所得化合物 I 中加入 3。
11、-8 倍量的 50的冰乙酸， 升温回流反应， TLC 控 制反应终点， 降至室温静置 1-3h， 过滤， 然后水洗至中性， 即得到化合物 ； 0015 3 吴茱萸次碱的合成 0016 将步骤 2 所得化合物加入到碱性溶液中， 回流反应， TLC 控制反应终点， 降至 室温静置 1-3h， 然后抽滤、 干燥， 粗品经乙醇精制得吴茱萸次碱， 所述的碱性溶液为浓度为 5的甲醇 ( 或乙醇 ) 与 KOH( 或 NaOH) 的溶液 ； 所述碱性溶液的用量为化合物的 3-6 倍。 0017 上述步骤 1-3 都在干燥的四口反应瓶中进行。 0018 本发明的技术效果 ： 0019 该吴茱萸次碱的合成方法原。
12、料价格便宜， 路线简单收率高， 成本低， 适合工业化生 产。 具体实施方式 ： 0020 该吴茱萸次碱的合成方法包括以下合成路线 ： 0021 说 明 书 CN 104402885 A 4 3/5 页 5 0022 实施例 1 0023 1 化合物 I 的合成 0024 向干燥的四口反应瓶中， 室温下， 投料邻氨基苯甲酸 24.4g， 乙酸酐 82g， 搅拌均匀 后慢慢滴入三氟乙酸酐21g， 升温回流反应。 2h后， TLC检测， 反应完全， 减压回收溶剂至干， 干燥得到棕黄色固体 39.2g。DMF180ml， 色胺 29.4g， 升温至 100反应， TLC 检测， 3h 反应 完成， 降。
13、至室温， 加水 260ml， 搅拌 30min， 过滤， 干燥得到灰白色固体 60.9g( 收率 93 )。 0025 2 化合物的合成 0026 向四口反应瓶中， 投入 50冰乙酸 70ml， 搅拌下加入 14g 化合物 I， 升温回流反应 约 1h， 降至室温， 加水 60ml， 搅拌均匀， 过滤， 水洗中性得到粗品， 无需干燥直接下一步。 0027 3 吴茱萸次碱的合成 0028 向四口反应瓶中， 加入乙醇 100ml， 5gKOH， 升温搅拌均匀后， 慢慢加入化合物， 升 温回流 1h 后， 降温至室温放置 2h， 抽滤， 干燥得到白色固体， 乙醇精制得产品 10.5g( 收率 93 。
14、)。 0029 实施例 2 0030 1 化合物 I 的合成 0031 干燥的四口反应瓶中， 室温下， 投料邻氨基苯甲酸 20.6g， 乙酸酐 82g 搅拌均匀后 慢慢滴入三氟乙酸酐 19.7g， 升温回流反应。1.5h 后， TLC 检测， 反应完全， 减压回收溶剂至 干， 干燥得到棕黄色固体 30.2g。DMF150ml， 色胺 22g， 升温至 120反应， TLC 检测， 2h 反应 完成， 降至室温， 加水 180ml， 搅拌 30min， 过滤， 干燥得到灰白色固体 40g( 收率 93 )。 0032 2 化合物 2 的合成 0033 四口反应瓶中， 投入 50冰乙酸 80ml，。
15、 搅拌下加入 14g 化合物 1， 升温回流反应约 2h， 降至室温， 加水 60ml， 搅拌均匀， 过滤， 水洗中性得到粗品， 无需干燥直接下一步。 0034 3 吴茱萸次碱的合成 0035 四口反应瓶中， 加入甲醇 80ml， 4gKOH， 升温搅拌均匀后， 慢慢加入化合物 2， 升 温回流 1h 后， 降温至室温放置 2h， 抽滤， 干燥得到白色固体， 乙醇精制得产品 9.9g( 收率 92 )。 0036 实施例 3 0037 1 化合物 I 的合成 说 明 书 CN 104402885 A 5 4/5 页 6 0038 干燥的四口反应瓶中， 室温下， 投料邻氨基苯甲酸 20.6g， 。
16、乙酸酐 152g 搅拌均匀后 慢慢滴入三氟乙酸酐20g， 升温回流反应。 1.5h后， TLC检测， 反应完全， 减压回收溶剂至干， 干燥得到棕黄色固体29.8g。 DMF160ml， 色胺21g， 升温至90反应， TLC检测， 3h反应完成， 降至室温， 加水 180ml， 搅拌 30min， 过滤， 干燥得到灰白色固体 39.6g( 收率 92 )。 0039 2 化合物 2 的合成 0040 四口反应瓶中， 投入50冰乙酸120ml， 搅拌下加入20g化合物1， 升温回流反应约 2h， 降至室温， 加水 100ml， 搅拌均匀， 过滤， 水洗中性得到粗品， 无需干燥直接下一步。 004。
17、1 3 吴茱萸次碱的合成 0042 四口反应瓶中， 加入甲醇 140ml， 7gNaOH， 升温搅拌均匀后， 慢慢加入化合物 2， 升 温回流1.5h后， 降温至室温放置2h， 抽滤， 干燥得到白色固体， 乙醇精制得产品13.9g(收率 92 )。 0043 实施例 4 0044 1 化合物 I 的合成 0045 干燥的四口反应瓶中， 室温下， 投料邻氨基苯甲酸 20.6g， 乙酸酐 120g 搅拌均匀后 慢慢滴入三氟乙酸酐 20.6g， 升温回流反应。1.5h 后， TLC 检测， 反应完全， 减压回收溶剂至 干， 干燥得到棕黄色固体 30.8g。DMF170ml， 色胺 22g， 升温至 。
18、120反应， TLC 检测， 2h 反应 完成， 降至室温， 加水 180ml， 搅拌 30min， 过滤， 干燥得到灰白色固体 41g( 收率 93 )。 0046 2 化合物 2 的合成 0047 四口反应瓶中， 投入50冰乙酸140ml， 搅拌下加入20g化合物1， 升温回流反应约 2h， 降至室温， 加水 80ml， 搅拌均匀， 过滤， 水洗中性得到粗品， 无需干燥直接下一步。 0048 3 吴茱萸次碱的合成 0049 四口反应瓶中， 加入甲醇 150ml， 7gKOH， 升温搅拌均匀后， 慢慢加入化合物 2， 升 温回流 1h 后， 降温至室温放置 2h， 抽滤， 干燥得到白色固体，。
19、 乙醇精制得产品 13.5g( 收率 91 )。 0050 实施例 5 0051 1 化合物 I 的合成 0052 干燥的四口反应瓶中， 室温下， 投料邻氨基苯甲酸 60g， 乙酸酐 420g 搅拌均匀后慢 慢滴入三氟乙酸酐 58g， 升温回流反应。1.5h 后， TLC 检测， 反应完全， 减压回收溶剂至干， 干燥得到棕黄色固体 88.4g。DMF480ml， 色胺 67g， 升温至 110反应， TLC 检测， 2.5h 反应 完成， 降至室温， 加水 500ml， 搅拌 1h， 过滤， 干燥得到灰白色固体 121g( 收率 93 )。 0053 2 化合物 2 的合成 0054 四口反应。
20、瓶中， 投入50冰乙酸360ml， 搅拌下加入60g化合物1， 升温回流反应约 2h， 降至室温， 加水 200ml， 搅拌均匀， 过滤， 水洗中性得到粗品， 无需干燥直接下一步。 0055 3 吴茱萸次碱的合成 0056 四口反应瓶中， 加入甲醇 300ml， 15gKOH， 升温搅拌均匀后， 慢慢加入化合物 2， 升 温回流1.5h后， 降温至室温放置2h， 抽滤， 干燥得到白色固体， 乙醇精制得产品29.6g(收率 92 )。 0057 下表是 Bergman 的方法和本发明做到中间体 II 原料成本对比 ： 0058 说 明 书 CN 104402885 A 6 5/5 页 7 0059 根据上述实施例和图标可以得出， 本发明吴茱萸次碱的合成方法相比现有技术 Bergman 的方法原料成本低， 从而总成本降低， 适合工业化生产。 说 明 书 CN 104402885 A 7 。