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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510131849.7 (22)申请日 2015.03.25 (73)专利权人 武汉远大弘元股份有限公司 地址 430074 湖北省武汉市东湖开发区光 谷大道国际企业中心 (72)发明人 王君英 (74)专利代理机构 武汉开元知识产权代理有限 公司 42104 代理人 徐绍新 (51)Int.Cl. C07C 323/59(2006.01) C07C 319/20(2006.01) (56)对比文件 HU 207038 B,1993.03.01,全文. DE 19844061 。
2、A1,2000.03.30,全文. CN 1288004 A,2001.03.21,全文. CN 101585792 A,2009.11.25,说明书第2页 第12-17行. CN 103102295 A,2013.05.15,全文. A.G. Chapkanov 等.A facile synthesis and IR-LD spectral elucidation of N- acetyl amino acid derivatives. Bulgarian Chemical Communications .2012,第4卷(第3 期),第228-232页. 徐衡 等.N-乙酰-L-半胱氨酸合。
3、成新方法. 精细化工 .2000,第17卷(第4期),第205-207 页. 审查员 林子婷 (54)发明名称 一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法 (57)摘要 本发明公开了一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生 产方法， 本发明将酰化反应的温度控制在60左 右， 在该温度条件下， 不仅L-半胱氨酸盐酸盐与 乙酸酐的反应更加充分， 而且产物中的副产物N- 乙酰-D-半胱氨酸含量很低。 另外， 本发明严格控 制了反应条件， 如L-半胱氨酸盐酸盐水溶液的浓 度、 反应的pH值、 温度、 压力、 以及乙酸酐的加入 方式， 导致L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更 加充分， 酰化反应不需要过量的乙酸酐， 从而。
4、降 低了产品的杂质含量和生产成本。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104844488 B 2016.08.24 CN 104844488 B 1.一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 其特征在于包括以下步骤： 1)向反应釜中加入重量含量为5060的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液， 然后加 入氢氧化钠溶液， 调节pH值为811， 开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 当反 应液的温度上升到2090时， 将反应液通过热交换装置进行循环， 使反应釜中的反应液 温度保持在5070， 直到乙酸酐加完， 然后保温0.52小时； 2)向反应液中加入盐酸， 调节pH值为22.5， 真空浓缩， 冷。
5、却结晶， 离心收集结晶， 得N- 乙酰-L-半胱氨酸粗品； 3)将粗品加11.2倍重量的水溶解， 加活性炭脱色， 过滤， 冷却结晶， 离心收集晶体， 烘 干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。 2.如权利要求1所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 其特征在于： 所述L-半胱氨酸 盐酸盐与乙酸酐的重量比为121。 3.如权利要求1或2所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 其特征在于： 步骤1)中， 向 反应釜中加入重量含量为50的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液， 然后加入氢氧化钠溶 液， 调节pH值为10， 开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 当反应液的温度上升到 60时， 将反应。
6、液通过热交换装置进行循环， 使反应釜中的反应液温度保持在60， 直到乙 酸酐加完， 然后保温1小时。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104844488 B 2 一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法 技术领域 0001 本发明属于制药领域， 具体涉及一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法。 背景技术 0002 乙酰半胱氨酸是一种氨基酸类药物， 是一种去痰药， 其化学名为N-乙酰-L-半胱氨 酸， 分子式为C5H9NO3S， 其对映异构体的化学名为N-乙酰-D-半胱氨酸。 0003 CN103102295A公开了一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 该方法是将L-半胱氨 酸盐酸盐与乙酸酐在压力。
7、为0.4Mpa， 温度为125135的条件下进行反应， 该方法存在以 下缺点： 1)在高温高压条件下反应， 导致反应副产物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相关物质含 量较高， 严重影响了产品质量； 2)酰化反应需要加入过量的乙酸酐(半胱氨酸盐酸盐与乙酸 酐的重量比约为13.3)， 容易引起反应底物的消旋， 增加产品的杂质含量和生产成本。 发明内容 0004 本发明的目的是针对上述缺陷， 提供一种产品质量高， 生产成本低的N-乙酰-L-半 胱氨酸的生产方法。 0005 上述目的是通过以下技术方案实现的： 0006 一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 包括以下步骤： 0007 1)向反应釜中加入重。
8、量含量为5060的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液， 然 后加入氢氧化钠溶液， 调节pH值为811， 开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 当反应液的温度上升到2090时， 将反应液通过热交换装置进行循环， 使反应釜中的反 应液温度保持5070， 直到乙酸酐加完， 然后保温0.52小时； 0008 2)向反应液中加入盐酸， 调节pH值为22.5， 真空浓缩， 冷却结晶， 离心收集结晶， 得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品； 0009 3)将粗品加11.2倍重量的水溶解， 加活性炭脱色， 过滤， 冷却结晶， 离心收集晶 体， 烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。 0010 优选地， 所述L-半胱。
9、氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比为121。 0011 进一步优选地， 步骤1)中， 向反应釜中加入重量含量为50的L-半胱氨酸盐酸盐 一水物的水溶液， 然后加入氢氧化钠溶液， 调节pH值为10， 开始缓缓加入乙酸酐并在常压下 进行酰化反应， 当反应液的温度上升到60时， 将反应液通过热交换装置进行循环， 使反应 釜中的反应液温度保持在60， 直到乙酸酐加完， 然后保温1小时。 0012 由于L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐在进行酰化反应时会产生大量的热量， 导致反应 液温度急剧上升， 本发明通过缓缓加入乙酸酐并将反应液通过冷凝装置进行循环， 从而将 温度控制在60左右， 实验表明， 在该温度条件下， 不仅。
10、L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应 更加充分， 而且产物中的副产物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相关物质的含量很低。 0013 另外， 由于本发明严格控制了反应条件， 如L-半胱氨酸盐酸盐水溶液的浓度、 反应 的pH值、 温度、 压力、 以及乙酸酐的加入方式(缓缓加入， 而CN103102295A是一次性加入)， 说明书 1/4 页 3 CN 104844488 B 3 导致L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分， 酰化反应不需要过量的乙酸酐， 从而降 低了产品的杂质含量和生产成本。 具体实施方式 0014 实施例1 0015 一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 包括以下步骤： 0016 1。
11、)向反应釜中加入1200Kg重量含量为50的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液 (折合L-半胱氨酸盐酸盐一水物600kg)， 然后加入20的氢氧化钠溶液， 调节pH值为10， 开 始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 当反应液的温度上升到60时， 将反应液通 过热交换装置进行循环， 使反应釜中的反应液温度保持在60， 直到乙酸酐加完(总共加入 了300Kg， 耗时1.5小时)， 然后继续保温1小时； 0017 2)向反应液中加入盐酸， 调节pH值为2， 真空浓缩， 冷却结晶， 离心收集结晶， 得N- 乙酰-L-半胱氨酸粗品； 0018 3)将粗品加1.2倍重量的水溶解， 加活性炭脱色， 过滤。
12、， 冷却结晶， 离心收集晶体， 烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。 0019 实施例2 0020 一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 包括以下步骤： 0021 1)向反应釜中加入1090Kg重量含量为55的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液 (折合半胱氨酸盐酸盐一水物600kg)， 然后加入氢氧化钠溶液， 调节pH值为8， 开始缓缓加入 乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 当反应液的温度上升到20时， 将反应液通过热交换装 置进行循环， 使反应釜中的反应液温度保持在50， 直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg， 耗 时1.5小时)， 然后保温2小时； 0022 2)向反应液中加入盐酸， 调节p。
13、H值为2.5， 真空浓缩， 冷却结晶， 离心收集结晶， 得 N-乙酰-L-半胱氨酸粗品； 0023 3)将粗品加1倍重量的水溶解， 加活性炭脱色， 过滤， 冷却结晶， 离心收集晶体， 烘 干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。 0024 实施例3 0025 一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法， 包括以下步骤： 0026 1)向反应釜中加入1000Kg重量含量为60的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液 (折合半胱氨酸盐酸盐一水物600kg)， 然后加入氢氧化钠溶液， 调节pH值为11， 开始缓缓加 入乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 当反应液的温度上升到90时， 将反应液通过热交换 装置进行循环， 使。
14、反应釜中的反应液温度保持在70， 直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg， 耗时1小时)， 然后保温0.5小时； 0027 2)向反应液中加入盐酸， 调节pH值为2， 真空浓缩， 冷却结晶， 离心收集结晶， 得N- 乙酰-L-半胱氨酸粗品； 0028 3)将粗品加1.1倍重量的水溶解， 加活性炭脱色， 过滤， 冷却结晶， 离心收集晶体， 烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。 0029 试验例： 0030 对实施例13进行检测， 包括相关物质、 产品收率、 N-乙酰-L-半胱氨酸纯度等， 以 说明书 2/4 页 4 CN 104844488 B 4 CN103102295A为对比例， 结果见下表：。
15、 0031 表1实施例和对比例的检测结果 0032 检测结果实施例1实施例2实施例3对比例 L-胱氨酸0.050.050.050.1 L-半胱氨酸0.050.050.050.1 杂质C(NN-Diacetyl-L-Cystine)0.050.050.050.2 杂质D(NS-Diacetyl-L-Cystine)0.050.050.050.2 最大单个未知杂质0.050.050.050.1 总杂质0.050.050.050.62 产品收率82.678.879.265.1 N-乙酰-L-半胱氨酸纯度99.599.699.898.5 N-乙酰-D-半胱氨酸含量0.050.050.050.1 003。
16、3 结果表明， 实施例13的相关物质和N-乙酰-D-半胱氨酸的含量明显低于CN 103102295A， 且产品收率明显高于CN103102295A， 其中实施例1的产品收率最高。 0034 为进一步考察酰化温度对N-乙酰-D-半胱氨酸和其它相关物质含量的影响， 继续 进行了以下试验： 0035 1)向反应釜中加入1200Kg重量含量为50的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液， 然后用氢氧化钠溶液调节pH值为10， 开始缓缓加入300Kg乙酸酐并在常压下进行酰化反应， 控制反应液的温度分别为40、 60、 80、 100、 120、 140， 直到乙酸酐加完， 继续保温1小时。 0036 2)向反。
17、应液中加入盐酸， 调节pH值为2.5， 真空浓缩， 冷却结晶， 离心收集结晶， 得 N-乙酰-L-半胱氨酸粗品。 0037 3)将粗品加1倍重量的水溶解， 加活性炭脱色， 过滤， 冷却结晶， 离心收集晶体， 烘 干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。 0038 用手性荧光衍生RP-HPLC分离N-乙酰-DL半胱氨酸， 分别检测步骤1)酰化液及步骤 2)分离粗品后的结晶母液中的N-乙酰-D-半胱氨酸的含量， 结果见下表： 0039 表2不同酰化温度对酰化液和结晶母液中N-乙酰-D-半胱氨酸含量的影响 说明书 3/4 页 5 CN 104844488 B 5 0040 0041 从试验结果可以看出， 。
18、N-乙酰-D-半胱氨酸的含量随反应温度的升高不断增加， 特 别是当温度高于60以后， N-乙酰-D-半胱氨酸的含量增幅最大。 在工艺过程中， 由于温度、 原材料、 反应条件等诸原因的影响， 也会产生其它一些杂质， 这些杂质也是与酰化温度有关 系的， 步骤3)得到的终产品中的杂质检测结果见下表： 0042 表3酰化温度与对成品中的相关物质及产品收率的影响 0043 0044 综合分析后， 采用在60条件下进行酰化反应比较合理， 在该温度下， 不仅反应更 加充分， 而且副产物N-乙酰-D-半胱氨酸更少， 其他杂质含量更低， 产品收率最高。 说明书 4/4 页 6 CN 104844488 B 6 。