技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种恩替卡韦化合物的新合成方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)，化学名称为：[1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用，由美国Bristol-MyersSquibb(百时美施贵宝)公司研究开发，2005年4月在美国上市，其结构式如下：
体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床实验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有很强的抗病毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性低。由于其具有起效快、抵制乙肝病毒强、低耐药的特点，是慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选，市场需求较大。
目前有很多文献和专利介绍了恩替卡韦及其中间体的合成方法，例如：
1、专利WO2004052310中报道了分别以16和17作为关键中间体合成恩替卡韦的两种新方法。
其中以中间体16为关键中间体的合成方法是先通过不对称合成构建含环外双键的手性五元环中间体16，再与嘌呤类化合物结合，经过三步反应得到恩替卡韦，反应路线如下：
该中间体(16)的合成路线短，产率较高，但是试剂价格非常昂贵，成本太高，反应条件苛刻，甲磺酰氯等试剂对环境污染较大，不适合工业化生产。
以中间体17为关键中间体的合成方法是先以链式硅烷(-SiR2bRa)作为构型保护基团，构建五元环外消旋化合物(24)，再通过化学拆分的方法得到手性五元环，从而进一步合成得到关键中间体17，然后再与嘌呤类化合物结合，经过三步反应得到恩替卡韦，反应路线如下：
目前，该类中间体(17)的合成还存在的缺陷就是反应中生成大量的焦油，使得产品提纯困难，同时也影响收率。为了解决这个难题，2005年，Maotang X.Zhou对17进行进一步的基团修饰，设计了以中间体30和31作为关键中间体合成恩替卡韦的方法(US20050272932)，这两个中间体的使用减少了后期反应中焦油的产生，且产率较高，但是其合成步骤太长，整体经济效益不高。
以上方法存在的问题都大大影响了恩替卡韦的产业化开发。针对目前存在的问题，探索一种反应条件温和易控、合成步骤简单、产品提纯容易、适合工业化生产的关键中间体及其合成方法具有重要意义。
2、恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，中国专利ZL03135304.5公开了一种使用的手性起始原料为[1S-(1α，2α，3β，5α)]-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇，该化合物不易得，价格昂贵；并且在还原反应中使用钯碳催化剂，价格昂贵。中国专利申请200610088464.8公开了使用了手性起始原料[1S-(1α，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂 二环[3.1.0]己烷，价格昂贵并且不易得到；在亚甲基化反应中使用昂贵的亚甲基化试剂NYSTED试剂。
3、中国专利申请ZL200610003451.6、ZL200610130565.7公开了使用了手性起始原料这些方法步骤长，操作繁琐，都使用了相似的昂贵的手性化合物为起始原料和催化剂，反应收率低，反应过程异构化严重，并且很多中间体需要使用柱层析提纯。CN91110831，CN1747959，WO2004052310在这些合成方法上有了很大改进。采用了环戊二烯钠为原料，通过一系列反应得到最终产品。其缺点在于采用了价格昂贵的二甲基苯基氯硅烷作为保护基。
为了解决现有技术中存在的问题，申请人经过大量研究，特提出本发明。
发明内容
本发明目的在于提供一种恩替卡韦化合物及其中间体的合成方法，以解决现有技术中工艺路线成本昂贵、原料难得、方法技术要求高等问题。
本发明提供的技术方案是：
一种恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于，该方法以化合物9为起始原料包括下列步骤：
a)化合物9经wittig反应生成化合物10；
b)化合物10和化合物11混合，经Mitsunobu反应生成化合物12；
c)化合物12脱硅保护基生成化合物13；
d)化合物13碱性条件下水解生成恩替卡韦，
优选的，所述恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将化合物9在溶剂中，与维蒂希试剂作用，经后处理得化合物10；
b)将化合物10在三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的存在下与化合物11反应，经后处理得化合物12；
c)将化合物12在溶剂中，加入四丁基氟化铵进行脱硅保护基反应，反应结束，经后处理化合物13；
d)将化合物13加入到碱性溶液中，将反应液加热至70℃，搅拌反应，反应结束后，经后处理得恩替卡韦。
更优选的，所述恩替卡韦化合物的合成方法：
步骤a)所述维蒂希试剂的制备为：在氮气保护下，将三苯基甲基溴化鏻加入到溶剂中，冷却到0℃下，加入碱性催化剂，加毕，升至室温反应，从而制得维蒂希试剂；所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚的一种或几种；所述碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂；所述后处理为：淬灭，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，洗涤有机相、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯得化合物10；
步骤b)所述反应是在溶剂四氢呋喃中进行，所述向其中加入三苯基膦和DEAD的混悬液的温度为0℃，所述搅拌反应的温度为0℃、时间为1-5小时，所述的后处理为：反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯，用0.5M氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相、过滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯得化合 物11；
步骤c)所述反应是在溶剂四氢呋喃中进行，所述搅拌反应温度为室温，搅拌反应时间为12小时，所述后处理为：反应结束后，淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩；
步骤d)所述的碱性溶液为2M氢氧化钠溶液，所述的搅拌反应时间为4小时，所述后处理为：反应结束后，将反应液冷却至0℃，用1M盐酸溶液调pH至6.8，并在0℃下搅拌2h，过滤得恩替卡韦。
更进一步优选的：
步骤a)中化合物9与三苯基甲基溴化鏻、碱性催化剂的摩尔比为1:1.4-1.6:1.4-1.6；
步骤b)中化合物10与化合物11、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5:1.5-2.5；
步骤c)中化合物12与四丁基氟化铵的摩尔比为1:1.5-3；
步骤a)中硅胶柱层析的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯＝50:1-10:1。
本发明还提供了一种恩替卡韦中间体化合物的合成方法。
一种如权利要求1所述恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，该方法以(S)-3-羟基己二酸二甲酯(化合物1)为起始原料包括下列步骤：
(1)化合物1经羟基TBS保护得化合物2；
(2)化合物2经Dieckmann缩合反应生成化合物3；
(3)化合物3经酮保护成缩酮，生成化合物4；
(4)化合物4经酯基还原成羟基，生成化合物5；
(5)化合物5经羟基保护，生成化合物6；
(6)化合物6脱保护生成化合物7；
(7)化合物7经酮成烯醇硅醚，生成化合物8；
(8)化合物8用间氯过氧苯甲酸氧化得化合物9；
优选的，所述恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将化合物1与TBSCl在有机溶剂、缚酸剂存在下生成化合物2；
2)将步骤1)中所得化合物2在溶剂中，在碱性物质催化下环合；经后处理得化合物3；
3)在有机溶剂和催化剂的存在下，将步骤2)中所得化合物3与乙二醇反应制得化合物4；
4)将步骤3)中所得化合物4溶于无水四氢呋喃中，在硼氢化钠和氯化锂的作用下反应，经后处理得化合物5；
5)将步骤4)所得化合物5与TBSCl在有机溶剂、缚酸剂存在下生成化合物6；
6)将步骤5)所得化合物6溶于甲醇中，加入盐酸进行缩酮脱保护反应，经后处理得化合物7；
7)将步骤6)所得化合物7在有机溶剂中，在有机碱和TMSOTf的存在下反应制得化合物8；
8)将步骤7)所得化合物8经间氯过氧苯甲酸氧化反应，经后处理得化合物9；
更进一步优选的，所述恩替卡韦中间体的合成方法，具体步骤如下：
1)将化合物1溶于有机溶剂，依次加入缚酸剂、TBSCl，室温下搅拌反应3-5小时，加入水淬灭，分液，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物2；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种；所述缚酸剂为咪唑或吡啶；
2)将步骤1)中所得化合物2溶于溶剂，加入碱性物质，加热回流2-5小时，待反应结束，减压浓缩；残余物加入0.5M盐酸溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯得化合物3；所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺；所述碱性物质为醇钠或醇钾、氨基钠、氢化钠、氢化钾或氢化钙；
3)将步骤2)中所得化合物3溶于有机溶剂中，加入乙二醇和催化剂，加热回流分水，反应4-10小时，待没有水分产生后，停止加热，冷却至室温,加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌10分钟，分液，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩得化合物4；所述的催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴化氢盐；所述有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。
4)将硼氢化钠和氯化锂加入到无水四氢呋喃中，在氮气保护下搅拌30分钟，停止搅拌让固体沉积,将上层清液滴加入装有化合物4的无水四氢呋喃的圆底烧瓶中，室温搅拌直至无反应物，加入水淬灭反应，反应液减压浓缩去除四氢呋喃，残余物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，合并，干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析提纯得化合物5；
5)将步骤4)所得化合物5溶于有机溶剂，依次加入缚酸剂、TBSCl，室温下搅拌反应3-5小时，加入水淬灭，分液，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物2；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种；所述缚酸剂为咪唑或吡啶；
6)将步骤5)所得化合物6溶于甲醇中，室温下加入3N盐酸，在50℃下搅拌反应2-4小时，直至无反应物，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经柱层析提纯得化合物7；
7)将步骤6)化合物7溶于有机溶剂中，冷却至0℃，依次向其中滴加有机碱和TMSOTf，5℃下搅拌所得的混合物1小时；反应完成后，加入水淬灭反应，分离有机相，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标化合物8；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、咪唑或DBU的一种或几种；所述有机溶剂为二氯甲烷；
8)将步骤7)所得化合物8溶于二氯甲烷中，冷却至-25℃，依次加入磷酸氢二钠和70％的间氯过氧苯甲酸，-25℃下搅拌反应2-4小时，加入亚硫酸氢钠溶液和硫酸氢钠溶液，反应液加热至室温，搅拌1-2小时，反应完成后，分离有机相，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯得化合物9。
更进一步的：
步骤1)中化合物1与缚酸剂、TBSCl的摩尔比为1:1.1-1.3:1.0-1.2；
步骤2)中化合物2与碱性物质的摩尔比为1:1-3；
步骤3)中化合物3与乙二醇、催化剂的摩尔比为1:2-4:0.05-0.10；
步骤4)中化合物4与硼氢化钠、氯化锂的摩尔比为1:1.1-1.2:1.1-1.2；
步骤5)中化合物5与缚酸剂、TBSCl的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.2；
步骤7)中化合物7与有机碱、TMSOTf的摩尔比为1:3-5:1-2；
步骤8)中化合物8与磷酸氢二钠、间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:4-6:2-3。
更进一步的：反应过程中所述硅胶柱层析使用的展开剂为石油醚/乙酸乙酯：
步骤2)硅胶柱层析的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯＝90:1-70:1；
步骤4)硅胶柱层析的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯＝60:1-40:1；
步骤6)硅胶柱层析的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯＝90:1-70:1；
步骤8)硅胶柱层析的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯＝50:1-10:1。
相比于现有技术，本发明技术方案具有如下显著优势：
1)本发明技术方案提供了一种适合国内工业化生产的路线，该路线以(S)-3-羟基己二酸二甲酯(化合物1)为起始原料，解决了现有技术中原料难得的问题；
2)本发明技术方案始终在较恒定的温度范围内进行，步骤少，简单易控，反应物的用量易控制，反应条件温和，反应过程稳定，副反应少，解决了现有技术工艺路线方法技术要求高的问题题；
3)本发明技术方案所使用的试剂价格低廉，对环境污染小，解决了现有技术工艺路线成本昂贵的问题；
4)本发明技术方案所得恩替卡韦收率高，纯度高，杂质种类少，适宜工业化大生产。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。
实施例1：
1)化合物2的合成
将(S)-3-羟基己二酸二甲酯(190.2g，1mol)溶于2000ml二氯甲烷中，依次加入咪唑(81.7g，1.2mol)和TBSCl(165.8g，1.1mol)，反应液在室温下搅拌4小时。加入1500ml水淬灭反应，分液，有机相用2000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得化合物2(289.25g，产率95％)。
2)化合物2的合成
将(S)-3-羟基己二酸二甲酯(190.2g，1mol)溶于2000ml四氢呋喃中，依次加入吡啶(103.1g，1.3mol)和TBSCl(180.9g，1.2mol)，反应液在室温下搅拌3小时。加入1500ml水淬灭反应，分液，有机相用2000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得化合物2(287.8g，产率94.5％)。
实施例2：
1)化合物3的合成
将化合物2(228.35g，750mmol)溶于12500ml甲醇中，加入25％的甲醇钠甲醇溶液(486g，2250mmol)，加热回流3小时。反应结束后，减压浓缩去除甲醇。残余物加入5000ml 0.5M盐酸溶液，用2500ml二氯甲烷萃取，有机相用2500ml水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)提纯得化合物3(147.1g，产率72％)。
2)化合物3的合成
将化合物2(243.6g，0.8mol)溶于12500ml叔丁醇中，加入25％的叔丁醇钾(t-BuOK)的叔丁醇溶液(179.5g，1.6mol)，加热回流2小时。反应结束后，减压浓缩叔丁醇。残余物加入5000ml 0.5M盐酸溶液，用2500ml二氯甲烷萃取，有机相用2500ml水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)提纯得化合物3(169.0g，产率73％)。
实施例3：
1)化合物4的合成
将化合物3(136.2g，500mmol)溶于280ml甲苯中，加入乙二醇(93.1g，1500mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7.6g，40mmol)，加热回流分水，反应8小时，待没有水分产生后，停止加热，冷却至室温。加入750ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌10分钟，分出有机相，用1000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物4(145.6g，产率92％)。
2)化合物4的合成
将化合物3(136.2g，500mmol)溶于280ml二氯甲烷中，加入乙二醇(62.1g，1000mmol)和吡啶盐酸盐(5.8g，50mmol)，加热回流分水，反应9小时，待没有水分产生后，停止加热，冷却至室温。加入750ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌10分钟，分出有机相，用1000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 得化合物4(147.2g，产率93％)。
实施例4：
化合物5的合成
1)将硼氢化钠(18.9g，500mmol)和氯化锂(21.2g，500mol)加入到250ml无水四氢呋喃中，在氮气保护下搅拌30分钟后，停止搅拌让固体沉积。将上层清液滴加入装有化合物4(142.4g，450mmol)的1400ml无水四氢呋喃的圆底烧瓶中，室温搅拌直至无反应物，加入450ml水淬灭反应，反应液减压浓缩去除四氢呋喃，残余物用750ml二氯甲烷萃取，有机相用150ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)提纯得化合物5(109.05g，产率84％)。
2)将硼氢化钠(20.4g，540mmol)和氯化锂(22.9g，540mol)加入到250ml无水四氢呋喃中，在氮气保护下搅拌30分钟后，停止搅拌让固体沉积。将上层清液滴加入装有化合物4(142.4g，450mmol)的1400ml无水四氢呋喃的圆底烧瓶中，室温搅拌直至无反应物，加入450ml水淬灭反应，反应液减压浓缩去除四氢呋喃，残余物用750ml二氯甲烷萃取，有机相用150ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)提纯得化合物5(119.2g，产率85％)。
实施例5：
1)化合物6的合成
将化合物5(108.15g，375mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，依次加入咪唑(30.65g，450mmol)和TBSCl(62.15g，415mmol)，反应液在室温下搅拌5小 时，直至无反应物。加入750ml水淬灭反应，分液，有机相用1000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得化合物6(137.45g，产率91％)。
2)化合物6的合成
将化合物5(115.36g，400mmol)溶于1000四氢呋喃中，依次加入吡啶(41.1g，520mmol)和TBSCl(72.3g，480mmol)，反应液在室温下搅拌5小时，直至无反应物。加入750ml水淬灭反应，分液，有机相用1000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得化合物6(149.8g，产率93％)。
实施例6：化合物7的合成
1)将化合物6(125.00g，310mmol)溶于600ml甲醇中，室温下加入100ml 3N盐酸，在50℃下搅拌反应3小时，直至无反应物。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用1000ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)提纯得化合物7(90.05g，产率81％)。
2)将化合物6(141.1g，350mmol)溶于800ml甲醇中，室温下加入120ml 3N盐酸，在50℃下搅拌反应2小时，直至无反应物。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，用1000ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)提纯得化合物7(104.2g，产率83％)。
实施例7：
1)化合物8的合成
将化合物7(89.65g，250mmol)溶于900ml二氯甲烷中，冷却至0℃，依次向其中滴加三乙胺(101.2g，1000mmol)和TMSOTf(83.4g，375mmol)，5℃下搅拌所得的混合物1小时。反应完成后，加入750ml水淬灭反应。分离有机相，用750ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物8(93.7g，产率87％)。
2)化合物8的合成
将化合物7(89.65g，250mmol)溶于900ml二氯甲烷中，冷却至0℃，依次向其中滴加吡啶(79.1g，1000mmol)和TMSOTf(111g，500mmol)，5℃下搅拌所得的混合物1小时。反应完成后，加入750ml水淬灭反应。分离有机相，用750ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物8(94.8g，产率88％)。
实施例8：化合物9的合成
1)将化合物8(75.00g，175mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，冷却至-25℃，依次加入磷酸氢二钠(124.2，875mmol)和70％的间氯过氧苯甲酸(94.9g，385mmol)，-25℃下搅拌反应3小时，加入200ml亚硫酸氢钠溶液和400ml硫酸氢钠溶液，反应液加热至室温，搅拌1小时。反应完成后，分出有机相，用1000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1～20:1)提纯得化合物9(47.85g，产率73％)。
2)将化合物8(75.00g，175mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，冷却至-25℃， 依次加入磷酸氢二钠(141.9g，875mmol)和70％的间氯过氧苯甲酸(129.4g，525mmol)，-25℃下搅拌反应4小时，加入200ml亚硫酸氢钠溶液和400ml硫酸氢钠溶液，反应液加热至室温，搅拌2小时。反应完成后，分出有机相，用1000ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1～20:1)提纯得化合物9(48.5g，产率74％)。
实施例9：
1)化合物10的合成
室温下将三苯基甲基溴化膦(56.25g，155mmol)加入到500ml无水四氢呋喃中。氮气保护下，冷却至0℃，向反应液中加入叔丁醇钾(17.65,155mmol)，加毕，升至室温反应2小时，反应液从乳白色变成黄色。将化合物9(40g，105mmol)溶于250ml无水四氢呋喃中，加入反应液中，室温搅拌反应24小时。向反应液中加入500ml水淬灭反应，减压浓缩去除四氢呋喃，残余物用500ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用500ml水洗一次，500ml饱和食盐水洗涤依次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～30:1)提纯得目标化合物10(25.45g，产率65％)。
2)化合物10的合成
室温下将三苯基甲基溴化膦(56.25g，155mmol)加入到500ml无水二氯甲烷中。氮气保护下，冷却至0℃，向反应液中加入25％的甲醇钠溶液(248mmol)，加毕，升至室温反应2小时，反应液从乳白色变成黄色。将化合物9(40g，105mmol)溶于250ml无水四氢呋喃中，加入反应液中，室温搅拌反应24小时。向反应液中加入500ml水淬灭反应，减压浓缩去除四氢呋喃，残余物用500ml乙酸乙酯萃 取两次，合并有机相，依次用500ml水洗一次，500ml饱和食盐水洗涤依次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～30:1)提纯得目标化合物10(25.8g，产率66％)。
实施例10：化合物12的合成
1)将三苯基膦(31.5g，120mmol)溶于500ml四氢呋喃中，冷却至0℃，向其中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(20.9g，120mmol)，在0℃下搅拌1小时得到混悬液。将化合物10(22.5g，60mmol)和11(20.35g，120mmol)的混合物用450ml四氢呋喃溶解，在0℃下向其中加入三苯基膦和DEAD的混悬液，0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，向反应液中加入1000ml乙酸乙酯，用1000ml0.5M氢氧化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1～20:1)提纯得目标化合物12(22.65g，产率72％)。
2)将三苯基膦(39.4g，150mmol)溶于500ml四氢呋喃中，冷却至0℃，向其中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(20.9g，120mmol)，在0℃下搅拌1小时得到混悬液。将化合物10(22.5g，60mmol)和11(25.4g，150mmol)的混合物用450ml四氢呋喃溶解，在0℃下向其中加入三苯基膦和DEAD的混悬液，0℃下搅拌反应3小时。反应完成后，向反应液中加入1000ml乙酸乙酯，用1000ml 0.5M氢氧化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1～20:1)提纯得目标化合物12(23.3g，产率74％)。
实施例11：化合物13的合成
1)将化合物12(20g，38mmol)溶于200ml无水四氢呋喃中，加入1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(114ml，114mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入200ml水淬灭反应，用200ml乙酸乙酯萃取，有机相用200ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标化合物13(9.87g，产率88％)。
2)将化合物12(20g，38mmol)溶于200ml无水四氢呋喃中，加入1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(76ml，76mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入200ml水淬灭反应，用200ml乙酸乙酯萃取，有机相用200ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标化合物13(9.65g，产率86％)。
实施例12：恩替卡韦的合成
1)将化合物13(5g，17mmol)加入到100ml 2M氢氧化钠溶液中，将反应液加热至70℃，搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至0℃，用1M盐酸溶液调pH至6.8，并在0℃下搅拌2h，过滤得恩替卡韦(3.3g，产率71％)。
2)将化合物13(5g，17mmol)加入到100ml 2M氢氧化钠溶液中，将反应液加热至70℃，搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至0℃，用1M盐酸溶液调pH至6.8，并在0℃下搅拌2h，过滤得恩替卡韦(3.4g，产率73％)。