技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种制备2-氰基-3-(2,2-二氟 -1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的方法，以及该方法制备得到的2-氰基 -3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物。
背景技术
咯菌腈是一种新型触杀保护型杀菌剂，其作用机理独特，通过抑制葡萄 糖磷酰化有关的转移，来抑制病原菌菌丝体的生长，最终导致病菌的死亡。 在花卉上应用时，主要防治叶枯、叶斑、部分茎腐、根腐等病害。使用方便， 叶面喷雾和灌根均可，而且用量少，低残留；对其它药剂产生抗药性的病原 菌作用明显；无内吸作用，但有强的穿透能力。对根腐、茎腐、灰霉防治效 果显著。
咯菌腈的合成早期的方法通常是通过2,3-(二氟亚甲基二氧)肉桂腈与 对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)反应制备得到，但是该方法所用原料2,3- (二氟亚甲基二氧)肉桂腈难以获得，成本较高，收率和纯度则普遍较低。 近年来，越来越多的研究开始关注通过制备其他的中间体以获得咯菌腈的方 法。
李超等(氟咯菌腈的合成，现代农药，2009,8(3),19-21,24)公开了一种 通过制备中间体α-氰基-2,2-二氟亚甲基二氧肉桂酰胺进一步制备得到咯菌 腈的方法，其中间体的制备方法包括：把8.4g(0.1mol)氰基乙酰胺和0.5g (0.009mol)氢氧化钾依次加入含有18.6g(0.1mol)4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3- 间二氧杂环戊烯的80mL乙醇溶液中，室温搅拌15h，过滤，干燥；该方法 所得中间体的收率只有65.9％。
CN103497180A公开了一种通过制备中间体2-氰基-3-(2，2-二氟苯并 -1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯进一步制备得到咯菌腈的方法，其中 制备2-氰基-3-(2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯的方 法包括：在无氧条件下，叔丁基锂或正丁基锂、2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂 环戊烯、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯在四氢呋喃等有机溶剂中先于-70℃～ -30℃下反应，而后在20℃～30℃下继续反应得到；该方法反应条件苛刻， 所得中间体的收率只有75％左右。
在现有的咯菌腈的中间体的合成方法中，除了反应条件苛刻、收率和/ 或纯度不高的问题，还普遍存在着溶剂回收套用难、采用“一锅法”因而无 法单独获得中间体产品等问题，亟待研究出一种能够解决上述问题的合成方 法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的咯菌腈中间体合成方法中普遍存在的收 率和/或纯度不高、溶剂回收套用难、无法单独获得中间体产品等问题，提供 一种制备咯菌腈中间体的方法，该方法能够获得收率和纯度较高的咯菌腈中 间体产品2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物。
本发明提供了一种制备式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4- 基)丙烯酸类化合物的方法，该方法包括：在催化剂的存在下，将式(II)所 示化合物与式(III)所示化合物接触反应，所述催化剂为碱性的含氮有机化 合物，
R1为NHR2或OR3，R2为H、C1-C6的烷基或芳烃基团，R3为C1-C6的 烷基或芳烃基团。
本发明进一步提供了根据本发明的方法制备得到的一种制备式(I)所 示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的方法，。
本发明的方法相对于现有技术的主要优势在于：
1)本发明的方法制备式(I)所示2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4- 基)丙烯酸类化合物的收率可以达到95％以上，纯度可以达到99重量％以上；
2)有利于进行溶剂回收套用，大大减少了溶剂回收损失，降低了生产 成本；
3)摒弃了一锅法的生产方法，可以将式(I)所示咯菌腈中间体2-氰基 -3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物作为产品生产，而且该方法 利于工业化生产。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与 下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在 附图中：
图1a是实施例2所制得产品的核磁共振图谱(1HNMR500MHz, DMSO-d6)。
图1b是根据图1a的核磁共振图谱的结果绘制的分子结构式。
图2a是实施例13所制得产品的核磁共振图谱(1HNMR500MHz, CDCl3)。
图2b是根据图2a的核磁共振图谱的结果绘制的分子结构式。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描 述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种制备式(I)所示的2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4- 基)丙烯酸类化合物的方法，该方法包括：在催化剂的存在下，将式(II)所 示化合物(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛)与式(III)所示化合物(氰基乙酸 的酰胺或酯)接触反应，所述催化剂为碱性的含氮有机化合物，
R1为NHR2或OR3，R2为H、C1-C6的烷基或C6-C8的芳烃基团，优选为 H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基，最优选为H、甲基或乙基，R3为 C1-C6的烷基或C6-C8的芳烃基团，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁 基，最优选为甲基或乙基。当R2为芳烃基团时，R2与-NH-或-O-相连的键可 以位于苯环上，也可以位于苯环所连的基团上。
当R1为NHR2时，反应方程式可以表示为：
当R1为OR3时，反应方程式可以表示为：
本发明的发明人重复了大量的现有技术的方法后发现，根据现有技术的 方法制备式(I)所示2-氰基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物 的收率一般只有60-70％，远远不能满足工业生产的要求，对此本发明的发 明人认为影响现有技术收率不高的一个重要因素是催化剂的选择问题，因此 试图找到一种更加有效的催化剂。本发明的发明人发现，当使用现有技术通 常使用的碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐和/或碱金属的醇化物作为催化 剂时通常难以达到较高的产品收率，在大量研究的过程中本发明的发明人意 外发现使用碱性的含氮有机化合物作为催化剂时，可以明显提高产品收率， 特别是，具有式(IV)、式(V)或式(VI)所示结构的碱性含氮有机化合 物能够更为显著地提高产品的收率，具体地，收率可以达到95％以上，纯度 可以达到99重量％以上，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立为C1-C5的烷 基，优选为C2-C3的烷基，R8和R10各自为链或相互成环，X为单原子的C、 O或S。当催化剂为式(IV)所示结构时，例如可以为三乙胺、二异丙基乙 胺的一种或多种；当催化剂为式(V)所示结构时，例如可以为三乙烯二胺； 当催化剂为式(VI)所示结构时，例如可以为N-甲基吗啉、哌啶。本发明 的催化剂可以选自式(IV)、式(V)或式(VI)所示结构的碱性含氮有机 化合物中的一种或几种。在更优选的实施方式中，所述催化剂为具有式(IV) 或式(V)所示结构的碱性含氮有机化合物。所述碱性的含氮有机化合物之 所以能够明显提高产品收率，本发明的发明人猜测其原理可能在于：含氮的 有机化合物具有一定的位阻，在一定程度上避免了产物继续和一分子或二分 子的氰基乙酸衍生物反应生成副产物，并且合适的碱性能够避免产物的分 解。
在本发明中，所述催化剂的用量没有特别的限定，按照本领域常规的用 量即可，例如相对于1摩尔份的式(II)所示化合物，所述催化剂的用量为 可以为0.01-5摩尔份，优选为0.1-1摩尔份，更优选为0.1-0.5摩尔份。催化 剂可以用溶剂配制成催化剂溶液的形式添加，也可以直接添加，优选直接添 加。在本发明中，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的用量比没有 特别的限定，按照本领域常规的用量比即可，例如式(II)所示化合物与式 (III)所示化合物的用量的摩尔比可以为1：0.1-5，优选为1：0.8-1.1；更 为优选地，式(II)所示化合物的用量可以稍微过量从而避免产物继续和一 分子或二分子的氰基乙酸衍生物反应生成副产物，例如式(II)所示化合物 与式(III)所示化合物的用量的摩尔比可以为1：0.8-1.0。
在本发明中，所述反应可以在溶剂中进行，也可以不在溶剂中进行，优 选地，本发明的方法还包括：所述反应在溶剂中进行。溶剂的种类没有特别 的限定，采用本领域进行有机合成常规采用的溶剂即可，例如可以采用非极 性溶剂如苯、环己烷等，也可以采用极性溶剂，优选采用极性溶剂。所述极 性溶剂可以为本领域常规使用的极性溶剂，例如可以选自水、醇、腈(例如 乙腈)、酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)和醚(例如环醚，例如二氧六环) 中的一种或多种，优选选自C1-C6的醇的一种或多种，更优选选自甲醇、乙 醇、异丙醇和丁醇的一种或多种。
在本发明中，当反应在溶剂中进行时，反应物和催化剂的浓度没有特别 的限定，按照本领域常规的浓度即可，例如相对于溶剂的用量，式(II)所 示化合物的浓度为0.1-5mol/L，优选为1-2mol/L。
现有的生产咯菌腈中间体的方法通常溶剂回收套用十分困难，从而带来 了严重的溶剂损失并增加了生产成本，本发明的发明人发现这是由于现有技 术通常采用混合溶剂或单次使用后必须回收所导致的。因此，从便于溶剂回 收套用的角度出发，在本发明优选的实施方式中，所述溶剂采用单一成分的 溶剂，例如采用单一成分的极性溶剂，优选选自水、醇、乙腈、N,N-二甲基 甲酰胺和二氧六环中的一种，更优选选自C1-C6的醇的一种，最优选选自甲 醇、乙醇、异丙醇和丁醇的一种。本发明的方法通过采用单一组分的溶剂， 在反应结束后过滤出产品后可以将溶剂(即滤液)回收套用(即将回收的溶 剂作为新的反应的溶剂使用)，一方面大大减少了溶剂损失，另一方面可以 利用回收的溶剂中剩余的原料从而减少了原料的投加量，进而降低了生产成 本。
在本发明中，所述反应的条件没有特别的限定，可以为本领域常规的反 应条件，例如反应条件可以包括：反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5-24 小时；在进一步优选的情况下，为了减少副反应的发生，反应条件包括：反 应温度为-10～10℃，更优选为0-5℃；反应时间为5-12小时，更优选为5-7 小时。控制反应温度的方式没有特别的限定，采用本领域常规的方式即可， 例如可以使用冰柜，也可以采用冰浴的方式。
在本发明中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、溶剂和 催化剂的加入顺序没有特别的限定，可以同时加入也可以依次加入；在一种 具体实施方式中，为了方便操作，可以先将式(II)所示化合物、式(III) 所示化合物溶解于溶剂中，然后将所得混合溶液冷却至反应温度之后，再加 入催化剂使反应开始进行；所述催化剂的加入方式没有特别的限定，例如可 以在搅拌的条件下以滴加的方式缓慢加入，搅拌的速度例如可以为 100-300r/min，滴加的时间例如可以为1-120/min。
在本发明中，所述反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度没有 特别的限定，例如可以为10-1000r/min，优选为100-300r/min。
本发明的方法还包括在反应结束后进行过滤、洗涤和干燥的过程，该过 滤、洗涤和干燥的过程可以按照本领域制备咯菌腈中间体时常规的方法进 行，在此不再赘述。
本发明还提供了根据本发明的方法制备得到的具有式(I)结构的2-氰 基-3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物，其收率可以达到95％以 上，纯度可以达到99重量％以上。
下面的实施例将对本发明做进一步的说明。
实施例1-14和对比例1-3
向带有机械搅拌的四口瓶中加入式(II)所示2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4- 醛和式(III)所示氰基乙酸衍生物，然后加入溶剂，搅拌混合均匀。将混合 物温度降至反应温度并保持恒定，然后在搅拌的条件下滴加催化剂，并继续 搅拌一定的反应时间。反应结束过滤，将所得滤液回收套用，将所得滤饼洗 涤并将洗涤后固体在70℃下干燥12小时，得到最终产品。
实施例1-14以及对比例1、3的反应所用的物料及用量见表1所示，反 应条件见表2所示；对比例2的物料及反应条件按李超等(氟咯菌腈的合成， 现代农药，2009,8(3),19-21,24)的方法进行。
表1
表2
测试实施例1-12和对比例1-4制备所得的产品，测试参数及其方法如下， 其中纯度和收率的结果见表3所示，核磁共振的结果见附图：
(1)纯度W1(重量％)：测试仪器为AgilentHPLC1200，计算方法采 用如下式所示的外标法，
W 1 = r 2 × m 1 × P r 1 × m 2 ]]>
其中：
r1－标样溶液中咯菌腈峰面积的平均值，
r2－试样溶液中咯菌腈峰面积的平均值，
m1－咯菌腈标样的质量，单位为克(mg)，
m2－试样的质量，单位为克(mg)，
P－标样纯度，数值以％表示；
(2)收率(％)，其计算方法为：收率(％)＝实际产量(g)×纯度(重 量％)÷理论产量(g)×100％；
(3)产品分子结构：分别取实施例2和实施例13所制备的产品采用 BRUKERAVANCE500设备进行核磁共振检测，所得核磁共振图谱分别见图 1a和图2a所示，并将图谱中的数据整理为图1b和图2b；从图1a、图1b、 图2a和图2b中可以看出，核磁图上的氢的个数、化学位移与峰裂分情况均 与对应结构吻合，因此本发明的方法所制备的产品为式(I)所示结构的产 品。
表3
实施例 收率(％) 纯度(重量％) 实施例1 76.3 98 实施例2 93.2 98.5 实施例3 83.1 98.6 实施例4 91.7 97.3 实施例5 70.8 95 实施例6 70.2 98.1 实施例7 95.7 99.0 对比例1 67.8 97.1 对比例2 60.5 97.6 实施例8 89.6 97.2 实施例9 93.7 98.4 实施例10 83.9 97.3 实施例11 87.7 96.8 实施例12 78.6 98.1 实施例13 96.2 99.1 实施例14 95.3 99.0 对比例3 65.8 98.0
从表3的结果可以看出，根据本发明的方法制备所得的2-氰基-3-(2,2- 二氟-1,3-苯并二氧-4-基)丙烯酸类化合物的收率可以达到95％以上，纯度可 以达到99重量％以上，远远大于对比例的方法所得产品的收率和纯度。另 外，本发明的方法还可以实现溶剂的回收套用，原料的加入量可以节省5重 量％左右。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实 施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方 案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。此外，本发 明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的 思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。