乙酰谷酰胺的制备方法.pdf

本发明提供了一种乙酰谷酰胺的制备方法，包括酰化中和反应、精制、干燥等步骤。本发明在原工艺的基础上减少了粗品干燥，粗品加热溶解的工艺过程，在中和反应、甩滤、制得粗品后，直接用乙醇溶解结晶、干燥出成品。本发明方法简便，成本低，产品收率高，质量好，各项指标完全符合现有质量标准，适于工业化生产。

1.一种乙酰谷酰胺制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：一、配方二、制备(1)酰化中和反应在酰化锅内投入纯化水；投入L-谷氨酰胺并在此常温下搅拌溶解；慢慢滴加25％NaOH溶液至反应液pH8～9，进行醋酐和NaOH溶液同时双滴加；双滴加时，控制反应液pH8～9，整个滴加时间控制在2-3hr，滴加温度控制在5～15℃；滴毕，复测pH在8～9；在5～15℃加药用炭搅拌15min；反应液经钛棒过滤器抽入中和锅，开冷却控制中和温度为0～10℃，慢慢滴加盐酸，时间2～3hr，控制终点pH为1～3；滴毕10min后复测pH为1～3，停搅拌0～10℃结晶30-60min；将中和锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺粗品；(2)精制乙酰谷酰胺粗品投入结晶锅，抽入1.5～2倍乙酰谷酰胺粗品重量的乙醇进行搅拌溶解20～30min；将结晶锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺精制的潮品；(3)干燥精制的潮品投入回转干燥器，冷抽0.5小时，控制真空≥0.060MPa，开启恒温水泵，控制水温在35～45℃，干燥2小时，将水温升至50～70℃，继续干燥2小时；(4)包装。

技术领域：

本发明涉及药物化学。具体涉及乙酰谷酰胺的制备方法。

背景技术：

乙酰谷酰胺为脑功能改善药，可改善神经细胞代谢。维持神经应激能力及降低血氨 的作用，改善脑功能。临床上主要用于肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、神 经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。

现有乙酰谷酰胺的制备方法为

1.酰化反应

投料配比

  原料名称   投料量(kg)   L-谷氨酰胺   50   纯化水   250   醋酐   42   氢氧化钠(工业)   25   盐酸(工业)   80

制备方法：

在500L酰化反应锅内投入纯化水250kg；开启搅拌，开夹套蒸气，缓慢加热至锅内温度

29～31℃，全量投入50kg L-谷氨酰胺，投毕，在此温度下搅拌30min至固体全溶； 关闭夹套蒸气凡尔，用压缩空气压去夹套内积水，打开反应锅夹套盐水凡尔进行冷却， 直至锅内温度为10℃以下；慢慢滴加14％氢氧化钠溶液，控制反应液pH8.5～9.0；整个滴 加时间为30min；双滴加：慢慢滴入醋酐，同时滴入14％氢氧化钠溶液，控制反应液pH8.5～ 9.0，整个滴加时间控制在3hr，滴加温度控制在5～15℃；滴毕，10min后复测pH为8.5～ 9.0；在5～15℃继续搅拌反应2hr；反应结束，保持锅内温度5～15℃过夜；中和：将酰 化反应液抽入300L中和锅内，开启搅拌，在锅内反应液温度0～5℃，慢慢滴入18％盐酸； 1.2.8控制滴加终点pH为2.5～3.0，整个滴加时间为1hr，控制滴加温度0～5℃，滴毕，搅 拌10min后复测pH为2.5～3.0，在0～5℃搅拌2hr，停搅拌0～5℃结晶过夜；甩滤：开启 搅拌，打开中和锅锅底阀门，将物料慢慢放入离心机内，放毕，锅内用20kg纯化水冲洗 水解锅内壁，洗毕，关闭底阀门，缓慢运转离心机，待离心机运转平衡后，正常运转甩 滤15min，滤饼用10kg×4纯化水均匀洗涤，洗毕，继续甩滤20min后，滤饼再用10kg乙 醇洗涤，继续甩滤30min后出料，得乙酰谷酰胺粗品；粗品干燥：将乙酰谷酰胺一批粗品 放入烘箱内；真空冷抽1hr，控制真空度≥-0.086MPa，然后缓缓加热升温至50～55℃， 干燥8小时，当样品干燥失重≤1.0％合格；合格出料，装桶，；

2溶解精制

投料配比

  原料名称   投料量(kg)   乙酰谷酰胺粗品   60   纯化水   240   767活性炭   1.8   乙醇   (药用)   250

制备：

在500L溶解锅内投入200kg纯化水，搅拌下投入60kg乙酰谷酰胺粗品；缓慢加热至 锅内温度29～31℃使锅内固体全溶，稍冷，加入1.8kg 767活性炭搅拌脱色30min，控 制脱色温度29～31℃；趁热过滤，滤液通过泵输送入压滤机内，加入活性炭，脱色液 压入结晶锅内待结晶；锅内料放完，关闭锅底阀门，向锅内加入20kg纯化水，加热至 30℃，通过泵输送入压滤机内，洗炭，滤液并入结晶锅；洗毕，关闭锅底阀门、压滤机 进口阀门，打开压滤机上进气阀、打开氮气阀门，确保压滤机内压力为0.3MPa，将机 内料液全部压至结晶锅内，待机内压力回复至0.05Mpa以下，压滤结束，开启结晶锅 搅拌，打开夹套盐水冷却至内温0～5℃，将250kg乙醇全量放入结晶锅内，搅拌2hr 后结晶徐徐析出，控制结晶温度0～5℃，停止搅拌于0～5℃结晶过夜；甩滤：打开结晶 锅下口出料阀门，将物料放入离心机内，正常运转甩滤15min，滤饼用20kg乙醇均匀 洗涤，洗毕，继续甩滤30min后出料得乙酰谷酰胺精品(潮品)；干燥：将乙酰谷酰胺 潮品一批倒入回转干燥器内；控制真空度在-0.086Mpa以上；开启回转干燥器，冷抽1 小时；开启恒温水泵，控制水温在35～45℃，干燥2小时；将水温升至45～50℃，干 燥2小时；将水温升至50～55℃，继续干燥2小时；干燥失重测定合格后出料，干燥 失重控制≤1.0％为合格，出料，粉碎，过40目筛，装桶；成品包装。

上述制备方法的分析和产品检测以及工艺较复杂，生产时间长，原料使用量大，成 本较高，收率低，在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物，按现有标准 检测超标不合格。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，改进工艺，研究设计缩短生产 时间，降低成本，提高产品质量和收率，适于工业化生产的乙酰谷酰胺制备方法。

本发明提供了一种乙酰谷酰胺制备方法：该方法包括下列步骤：

一、配方

  原料名称   投料量(kg)   L-谷氨酰胺   50   纯化水   300   醋酐   36   NaOH(工业用)   30   盐酸(工业用)   70   乙醇(药用)   80

二、制备

(1)酰化中和反应

在酰化锅内投入纯化水；投入L-谷氨酰胺并在此常温下搅拌溶解；慢慢滴加25％NaOH溶 液至反应液pH8～9，进行醋酐和NaOH溶液同时双滴加；双滴加时，控制反应液pH8～9， 整个滴加时间控制在2-3hr，滴加温度控制在5～15℃；滴毕，复测pH在8～9；在5～15℃ 加药用炭搅拌15min；反应液经钛棒过滤器抽入中和锅，开冷却控制中和温度为0～10℃， 慢慢滴加盐酸，时间2～3hr，控制终点pH为1～3；滴毕10min后复测pH为1～3，停搅拌0～ 10℃结晶30-60min；将中和锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺粗品；

(2)精制

乙酰谷酰胺粗品投入结晶锅，抽入1.5～2倍乙酰谷酰胺粗品重量的乙醇进行搅拌溶解 20～30min；将结晶锅内的物料放入离心机内甩滤得乙酰谷酰胺精制的潮品；

(3)干燥

精制的潮品投入回转干燥器，冷抽0.5小时，控制真空≥0.060MPa， 开启恒温水泵，控制水温在35～45℃，干燥2小时，将水温升至50～70℃，继续干燥 2小时；

(4)包装。

本发明与现有技术相比较具有下列特点：

在原工艺的基础上减少了粗品干燥，粗品加热溶解活性炭脱色的工艺过程。由于原方法 在灭菌后粗品干燥，粗品加热溶解活性炭脱色后，收率降低，有关物质含量超标，影响 了产品质量，而且生产时间长，增加了企业的人力和物力成本。本发明在中和反应甩滤 成粗品后，直接用乙醇溶解结晶、甩滤、干燥出成品。

本发明在改进工艺后，进行了实际生产，产品经检测，各项指标完全符合现有质量标准 (WS-10001(HD-0784)-2002)，这样，产品的质量能够得到控制，生产能够正常连续 进行，而且产品质量完全得到保证。

具体实施方式：

实例1-9：操作工艺参数设定如下表

  实例   双滴加   时间hr   双滴加   温度℃   中和时   间hr   中和温   度℃   结晶时   间min   干燥水   温1℃   干燥时   间hr   干燥水   温2℃   干燥时   间hr   1   2   5   2   3   30   35   2   50   2   2   2   10   2   6   30   40   2   60   2   3   2   15   2   9   30   45   2   70   2   4   2.5   5   2.5   3   45   35   2   50   2   5   2.5   10   2.5   6   45   40   2   60   2   6   2.5   15   2.5   9   45   45   2   70   2   7   3   5   3   3   60   35   2   50   2   8   3   10   3   6   60   40   2   60   2   9   3   15   3   9   60   45   2   70   2

本发明工艺和原工艺产品合成时间、收率、有关物质结果比较：

从以上10个实例中，本发明采用新工艺后较原工艺合成时间大幅减少，收率明显 提高，有关物质含量明显减少，达到现有国家标准：各杂质峰面积不大于对照溶液主峰 面积的1/2(1.0％)，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。 乙酰谷酰胺质量标准：(WS-10001(HD-0784)-2002)

本品为：N2-乙酰-L-谷氨酰胺。按干燥品计算，含C7H12N2O4不得少于98.0％。

【性状】本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。

本品在水中溶解，在乙醇中微溶。

熔点本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为194～198℃。

比旋度取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含20mg的溶液，依法测定(中 国药典2005年版二部附录VI E)。比旋度为-11.5°至-13.5°。

【鉴别】

(1)取本品0.1g，加稀盐酸5ml，加热煮沸30分钟，并不断补充水分，冷后调节pH5～ 6，取2ml，加茚三酮约2mg，放置或加热，应显蓝紫色。另取本品50mg，加水2ml及茚 三酮约2mg，放置或加热，均不显蓝紫色。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集539图)一致。

【检查】

溶液的透光度取本品0.50g，加水20ml溶解后，照分光光度法(中国药典2005年 版二部附录IV A)，在430nm的波长处测定透光率，不得低于95.0％。

氯化物取本品0.40g，依泽检查(中国药典2005年版二部附录VIIIA)与标准氯化 钠溶液8.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02％)。

硫化物取本品1.25g，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIIIC)应符合规定。

干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重。减失重量不得过1.0％(中国药典2005年版 二部附录VIII L)。

炽灼残渣不得过0.1％(中国药典2005年版二部附录VIIIN)。

重金属取本品1.0g，加水23ml，必要时加热便溶，冷后加醋酸缓冲溶液(pH3.5) 与水适量使成25ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIIIH第一法)检查，含重 金属不得过百万分之十。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。 色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％的磷酸(用三 乙胺调节PH值3.5)为流动相，检测波长为210nm，理论塔板数按乙酰谷酰胺计算，应不 低于3000。

测定方法：取本品适量，加流动相溶解并制成每1ml中含50μg的溶液，作为供试品溶 液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取乙酰谷酰胺对照品适量，用流 动相溶解并制成每1ml中含50μg的溶液，作为对照品溶液。同法测定，按外标法以峰 面积计算，即得。

【有关物质】取本品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供 试品溶液；精密量取供试品溶液置适量，加流动相制成每1ml中含0.01mg的溶液，作 为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检 测灵敏度，使主成份峰高约为满量程的20-25％。再取供试品溶液20μl，注入液相色谱 仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰，各杂质峰面积不大于 对照溶液主峰面积的1/2(1.0％)，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰 面积(2.0％)

【贮藏】遮光，密封保存。