技术领域
本发明涉及α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，系一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲( Sanofi)公司于1986年研究开发成功，商品名Plavix(波立维)。目前的资料显示，作为全 新型的ADP受体拮抗剂，氯吡格雷是一种安全、有效的血小板聚集抑制剂。它为动脉粥样硬 化血栓性疾病的预防提供了全方位的对策，与环氧化酶抑制剂如阿司匹林联用能降低急性冠 脉综合征的危险性，提供短期及长期的心脏保护作用。该产品于1998年3月率先在美国上市 ，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。
α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯是合成硫酸氢氯吡格雷的重要中间体，WO2007126258公开了一 种α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法。具体是采用3g扁桃酸溶于40ml甲醇，滴加H2SO4，升 温至80℃反应3h。加入乙酸乙酯和水，氢氧化钠调pH为中性，分出有机层，减压蒸掉溶剂， 得到邻氯扁桃酸甲酯。在得到的产品中加入2.1ml磺酰氯，65℃搅拌12h，然后用乙酸乙酯、 水萃取，得到α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
发明人按照上述文献方法得到的产品不纯，杂质非常多，不易除去，且产率很低。为了 提高原料的转化率，得到高纯度的α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，提出本发明专利申请。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种纯度高的α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法。
本发明的技术方案：以吡啶为溶剂，邻氯扁桃酸甲酯中滴加二氯亚砜，反应0.5-5h。过 滤，滤液用水萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂， 即得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
由于氯化亚砜是发烟液体，有强刺激性气味，遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢。而该 反应是放热反应，因此，氯化亚砜最好在低温条件下滴加，比如采用冰浴(0℃条件下)滴 加。反应式如下：
进一步地，为了提高α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的产率，上述反应过滤后的滤渣用乙酸乙 酯洗涤，洗涤液中含有一定量的α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，合并滤液与洗涤液，用水萃取除 杂，干燥后减压蒸掉溶剂(加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣)，滤液减压蒸掉溶 剂，即得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。
优选的方案是：
a、将邻氯扁桃酸甲酯、吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解；
b、冰浴冷至0℃，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至25 ～80℃，继续搅拌0.5-5h，；
c、过滤，乙酸乙酯洗滤渣；
d、合并滤液和乙酸乙酯洗涤液，加水萃取杂质，再用无水硫酸钠干燥除去水分，过滤 ，滤液减压蒸掉溶剂，即得。
其中，邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜的摩尔比0.5-10；优选0.5-5，更优选1：1，最佳反 应温度为40℃。
本发明与现有技术比较有如下优点：
采用本发明的方法制备邻氯扁桃酸甲酯收率高达99％，产物纯度高达99.9％，且没有副产 物。
附图说明
图1 实施例2的HPLC图
图2 对比实施例1的HPLC图
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进一步描述，但不应理解为是对本发明的限定。本领域 普通技术人员根据上述技术方案，还可以做出多种形式的修改、替换、变更。凡基于上述技 术思想所作的修改、替换、变更均属于本发明的范围。
下面通过实施例对本发明作进一步描述。
实施例1 邻氯扁桃酸甲酯的制备
量取10L甲醇加入到30L反应釜中，加入1000g邻氯扁桃酸，搅拌至完全溶解，缓慢滴加 500ml浓硫酸，滴加完毕，升温至80℃反应3h，冷却至室温；用氢氧化钠溶液调节pH为中性 。加入5L水，并加入8L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩，得到 邻氯扁桃酸甲酯920g。
实施例2 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至40℃。控温在40℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为100％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得α-氯(2-氯 )苯乙酸甲酯87g，HPLC纯度为99.9％，核磁共振数据：1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝ 3.78(s，3H)，5.89(S，1H)，7.3-7.6(m，4H)。HPLC图谱见图1。
实施例3 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 25g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至40℃。控温在40℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为48％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得80g粗产物 ，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为40％。
实施例4 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 100g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至40℃。控温在40℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为100％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得α-氯(2-氯 )苯乙酸甲酯83g，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为99.7％。
实施例5 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 200g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至40℃。控温在40℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为100％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得75g粗产物 ，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为92％。
实施例6 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 500g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至40℃。控温在40℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为100％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得62g粗产物 ，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为86％。
实施例7 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至25℃。控温在25℃继续搅拌5h ，HPLC检测反应完毕，转化率为90％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得67g粗产物 ，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为91％。
实施例8 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至60℃。控温在60℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为100％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得84g粗产物 ，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为97％。
实施例9 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
将80g邻氯扁桃酸甲酯和38.4g吡啶加入反应瓶中，搅拌，溶解，冷却至0℃。缓慢滴加 50g二氯亚砜。滴加完毕，移去冰浴，反应液温度缓慢上升至80℃。控温在80℃继续搅拌1h ，HPLC检测反应完毕，转化率为100％。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣。合并滤液与洗涤液，用水 萃取除杂，加无水硫酸钠除水，过滤除去固体硫酸钠渣，滤液减压蒸掉溶剂，得82g粗产物 ，α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯HPLC纯度为94％。
对比实施例1 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的制备
3g扁桃酸溶于40ml甲醇，滴加88ml浓硫酸，升温至80℃反应3h。加入乙酸乙酯和水，氢 氧化钠调pH为中性，分出有机层，减压蒸掉溶剂，得到邻氯扁桃酸甲酯。在得到的产品中加 入2.1ml磺酰氯，65℃搅拌12h，然后用乙酸乙酯、水萃取，得到2g粗产物，α-氯(2-氯)苯 乙酸甲酯HPLC纯度为40％。HPLC图谱见图2。