2-氯烟酸的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101117332 B (45)授权公告日 2012.03.28 CN 101117332 B *CN101117332B* (21)申请号 200610052799.4 (22)申请日 2006.08.04 C07D 213/803(2006.01) (73)专利权人 浙江医药股份有限公司新昌制药 厂 地址 312500 浙江省新昌县城关镇环城东路 59 号 (72)发明人 陈建辉 石明孝 (74)专利代理机构 浙江翔隆专利事务所 33206 代理人 戴晓翔 JP 59144759 A,1984.08.18, 全文 . JP 56169672 A,1981.12.2。

2、6, 全文 . (54) 发明名称 2- 氯烟酸的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种2-氯烟酸的制备方法。 现 有的一种方法， 其催化剂用量过大且效果不好， 氧 化收率比较低 ； 氯化反应时， POCl3能在烟酸酰胺 N- 氧化物的多个位置上进行氯代， 导致在 2 位上 的氯代产物收率很低。 本发明将3-氰基吡啶在乙 酰丙酮酸钼存在下， 用水作溶剂， 滴加 20 30 H2O2， 滴毕保温使氧化反应完全 ； 在无水反应环境 和氮气正压保护下， 将所得的烟酸酰胺 N- 氧化物 冷却到-1010之间， 用卤代烃溶剂稀释， 然后 滴加有机碱， 并与氯化试剂在苯磷酰二氯作用下 进行反应 ； 用。

3、强碱水溶液与所得的 2- 氯 -3- 氰基 吡啶进行水解反应。本发明用乙酰丙酮酸钼催化 氧化， 氧化收率高 ； 采用有机碱作缚酸剂， 使氯化 试剂与烟酸酰胺 N- 氧化物进行定位氯代， 氯代收 率达 85以上。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 何小平 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 101117332 B1/1 页 2 1.2- 氯烟酸的制备方法， 其步骤如下 ： 3- 氰基吡啶在氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在 下， 用水作溶剂， 滴加 20 30 H2O2， 滴毕保温使氧化反应完全， 然后回收部分水， 之后冷 却。

4、、 静置过滤， 烘干得烟酸酰胺 N- 氧化物 ； 在无水反应环境和氮气正压保护下， 将烟酸酰胺 N- 氧化物冷却到 -10 10之间， 用 卤代烃溶剂稀释， 然后在 -10 10之间， 滴加作缚酸剂的有机碱， 并与氯化试剂在催化剂 苯磷酰二氯作用下进行反应， 之后回收溶剂及氯化试剂， 水解， 用碱调节溶液呈中性， 过滤， 烘干得 2- 氯 -3- 氰基吡啶 ； 用强碱水溶液与 2- 氯 -3- 氰基吡啶进行水解反应， 过滤， 烘干得 2- 氯烟酸。 2. 根据权利要求 1 所述的 2- 氯烟酸的制备方法， 其特征是进行氯代反应时， 有机碱滴 毕后， 采用分段保温法进行反应， 即先在 30 40。

5、下保温 0.5-1.5 小时， 然后升温至 50 60， 保温 0.5-1.5 小时， 再升温到 70 80， 保温 3.5-4.5 小时。 3.根据权利要求1或2所述的2-氯烟酸的制备方法， 其特征是所述的卤代烃为二氯甲 烷或氯仿。 4. 根据权利要求 3 所述的 2- 氯烟酸的制备方法， 其特征是所述的有机碱为三乙胺、 三 甲胺、 二异丙胺或吡啶。 5. 根据权利要求 4 所述的 2- 氯烟酸的制备方法， 其特征是所述的氯化试剂为三氯氧 磷、 氯化磷酰胺或三氟甲基磺酰氯。 6. 根据权利要求 5 所述的 2- 氯烟酸的制备方法， 其特征是所述的氯化试剂为三氯氧 磷。 7. 根据权利要求 6。

6、 所述的 2- 氯烟酸的制备方法， 其特征是氧化反应时， 用淀粉 KI 试 纸测双氧水的剩余量， 反应完全后， 用饱和Na2CO3或K2CO3弱碱溶液调节反应溶液的PH值为 8。 权 利 要 求 书 CN 101117332 B1/3 页 3 2- 氯烟酸的制备方法 技术领域 0001 本发明属有机化学领域， 具体地说是一种 2- 氯烟酸的制备方法。 背景技术 0002 2- 氯烟酸能生产较多的农药或医药， 是合成除草剂吡氟草胺和烟嘧黄隆等的中间 体， 也是合成高效消炎镇痛药尼氟灭酸、 普拉洛芬等的中间体。现有的一种 2- 氯烟酸的合 成方法如下 (3- 氰基吡啶氮氧化 - 氯化 - 水解法 。

7、) ： 日本专利 JP59-144759 采用 3- 氰基吡 啶 (2) 在水性介质和钨酸钠存在下， 在 80下于 1.5 小时内滴加 30 H2O2， 在 90下维持 反应 3 小时， 以 80收率得到烟酸酰胺 N- 氧化物 (3)， 然后与 POCl3加热回流反应 4 小时， 水解得到 2- 氯 -3- 氰基吡啶 (4)， 收率 65， 接着与 NaOH 水溶液一起加热 5 小时， 酸化得 到 2- 氯烟酸 (1)， 收率 92， 总收率为 47.8。 0003 0004 该方法的缺点如下 ： 钨酸钠的用量过大， 催化效果不好， 氧化收率为 80， 收率比 较低 ； 氯化反应时， POCl。

8、3能在烟酸酰胺 N- 氧化物 (3) 的多个位置上进行氯代， 导致在 2 位 上的氯代产物的氯化收率很低， 仅为 65 ； 由于氯代反应在有水状态下进行， POCl3部分会 与水发生反应， POCl3分解量大， POCl3的用量大， 存在废弃物污染严重问题， 很难符合环保 要求 ； 在氯化反应中存在冲料现象 ( 大量放气 )， 很难在工业上生产。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷， 提供一种采用高效 氧化催化剂和仅在烟酸酰胺 N- 氧化物的 2 位上进行定位氯代的 2- 氯烟酸的制备方法， 以 较大提高氧化收率， 大大提高氯化收率。 0006 为此， 本。

9、发明采用的技术方案如下 ： 3- 氰基吡啶在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼 存在下， 用水作溶剂， 滴加2030H2O2， 滴毕保温使氧化反应完全， 然后回收部分水， 之后 冷却、 静置过滤， 烘干得烟酸酰胺 N- 氧化物 ； 0007 在无水反应环境和氮气正压保护下， 将烟酸酰胺 N- 氧化物冷却到 -10 10之 间， 用卤代烃溶剂稀释， 然后在 -10 10之间， 滴加作缚酸剂的有机碱， 并与氯化试剂在 催化剂苯磷酰二氯作用下进行反应， 之后回收溶剂及氯化试剂， 水解， 用碱调节溶液呈中 性， 过滤， 烘干得 2- 氯 -3- 氰基吡啶 ； 0008 用强碱水溶液与 2- 氯 -3- 氰基吡。

10、啶进行水解反应， 过滤， 烘干得 2- 氯烟酸。 说 明 书 CN 101117332 B2/3 页 4 0009 作为本发明的进一步技术方案， 进行氯代反应时， 有机碱滴毕后， 采用分段保温法 进行反应， 即先在 30 40下保温 0.5-1.5 小时， 然后升温至 50 60， 保温 0.5-1.5 小 时， 再升温到 70 80， 保温 3.5-4.5 小时。采用此种分段保温法， 使反应温和， 避免在氯 代反应时发生冲料现象， 适用于规模化生产。 0010 作为本发明的进一步技术方案， 所述的卤代烃为二氯甲烷或氯仿， 使得反应缓慢 进行， 产生的反应热很快被溶剂带走。 0011 作为本发。

11、明的进一步技术方案， 所述的有机碱为三乙胺、 三甲胺、 二异丙胺或吡 啶， 作为缚酸剂， 使氯化试剂在烟酸酰胺 N- 氧化物的 2 位上进行定位氯代。 0012 作为本发明的进一步技术方案， 所述的氯化试剂为三氯氧磷、 氯化磷酰胺或三氟 甲基磺酰氯， 优选为三氯氧磷。 0013 作为本发明的进一步技术方案， 氧化反应时， 用淀粉 KI 试纸测双氧水的剩余量， 反应完全后， 用饱和 Na2CO3或 K2CO3弱碱溶液调节反应溶液的 PH 值为 8， 使尚存的微量双氧 水被碱液分解殆尽。 0014 本发明用高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼催化氧化， 氧化收率高， 以 95收率制得 烟酸酰胺N-氧化物 ；。

12、 采用有机碱作缚酸剂， 使氯化试剂在烟酸酰胺N-氧化物的2位上进行 定位氯代， 氯代收率达 85以上 ； 在无水反应环境和氮气正压保护下进行氯代， 氯化试剂 不易被分解， 从而大大减少了其用量， 环境污染轻 ； 采用此种分段保温法， 使反应温和， 避免 在氯代反应时发生冲料现象， 适用于规模化生产。 0015 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。 具体实施方式 0016 实施例 1 烟酸酰胺 N- 氧化物 (3) 的制备 0017 在 1000mL 三颈圆底烧瓶中， 装上温度计、 恒压滴液漏斗， 投入 3- 氰基吡啶 200g， 乙酰丙酮酸钼 0.2g， 水 40ml， 搅拌， 水浴升。

13、温到 65， 1 小时内滴加 30过氧化氢 50g， 保温 0.5 小时 ； 2 小时内滴加 30 H2O2110g， 保温 0.5 小时 ； 2 小时内滴加 30 H2O2110g， 继续保 温 4 小时。用淀粉 KI 试纸测双氧水分解完全， HPLC 分析原料反应在 1以下， 滴加 20ml 饱 和Na2CO3， 测PH值为8， 控制温度在65以下， 回收水200ml， 冰盐浴冷却到0， 静置半小时 过滤， 用50ml去离子水洗涤滤饼， 烘干得252g， 以95的收率制备烟酸酰胺N-氧化物(3)。 0018 实施例 2 烟酸酰胺 N- 氧化物 (3) 的制备 0019 在 500mL 三颈。

14、圆底烧瓶中， 装上温度计、 恒压滴液漏斗， 投入 3- 氰基吡啶 104g， 乙酰丙酮酸钼 0.1g， 水 20ml， 搅拌， 水浴升温到 50， 在 6 小时内匀速滴加 20过氧化氢 340g， 保温 4 小时。用淀粉 KI 试纸测双氧水分解完全， HPLC 分析原料反应在 1以下， 滴加 用20ml饱和K2CO3， 测PH值为8.5， 控制温度在60左右， 回收水150ml， 冰盐浴冷却到-5， 静置半小时过滤， 用 30ml 去离子水洗涤滤饼， 烘干得 128.3g， 以 93的收率制备烟酸酰胺 N- 氧化物 (3)。 0020 实施例 32- 氯 -3- 氰基吡啶 (4) 的制备 00。

15、21 氮气正压保护， 干燥无水的 1000mL 四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、 两个恒压滴 液漏斗， 其中一个恒压滴液漏斗和回流冷凝管用 Y 接口同用一口， 冷凝管上端接一氯化钙 干燥管， 逸出酸雾用氢氧化钠水溶液吸收 . 加入 138g 烟酸酰胺 N- 氧化物 (3)， 2.7g 苯磷酰 说 明 书 CN 101117332 B3/3 页 5 二氯， 140mL 氯仿， 冰盐浴冷冻 -5， 将 63g 吡啶， 170g POCl3分别放入恒压漏斗中， 控制温 度在 -5 5， 同时滴加吡啶与 POCl3， 约 2 小时滴加完毕， 升温至 35， 保温 1 小时， 升温 至55， 保温1小时，。

16、 升温至65， 保温回流4小时后常压回收氯仿， 减压回收过量的POCl3， 在用冰水冷却下搅拌缓慢倒入100g碎冰水， 用预先冷至0饱和Na2CO3水溶液中和至pH值 为89， 得呈暗红色固体产物， 抽滤， 用水100mL洗涤滤饼， 烘干的产物2-氯-3-氰基吡啶 (4)124g， 收率为 89.5。 0022 实施例 42- 氯 -3- 氰基吡啶 (4) 的制备 0023 氮气正压保护， 干燥无水的 1000mL 四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、 恒压滴液漏 斗， 回流冷凝管， 冷凝管上端接一氯化钙干燥管， 逸出酸雾用碱水溶液吸收。加入 90g 烟酸 酰胺 N- 氧化物 (3)， 2g 苯磷酰。

17、二氯， 冰盐浴冷冻 -5， 投入 450g POCl3， 将 50g 三乙胺放入 恒压漏斗中， 控制温度在 -5 0， 约 3 小时滴加完毕， 升温至 35， 保温 1 小时， 升温至 55， 保温 1 小时， 升温至 75， 保温 4 小时后， 减压回收过量的 POCl3， 在用冰水冷却下搅 拌缓慢倒入 80g 碎冰水， 用预先冷至 0饱和 K2CO3水溶液中和至 pH 值为 8 9。得呈暗红 色固体产物， 抽滤， 用 80mL 水洗涤滤饼， 烘干的产物 2- 氯 -3- 氰基吡啶 (4)76.7g， 收率为 85。 0024 实施例 52- 氯烟酸的制备 0025 2000mL三颈圆底烧瓶。

18、上分别装上温度计、 回流冷凝管， 水1600ml， 2-氯-3-氰基吡 啶 (4)138.5g， 氢氧化钠 50g， 油浴升温 95， 保温 3 小时， 加入活性碳 5g， 搅拌 0.5 小时， 过 滤， 滤液滴加盐酸， 调PH5， 搅拌0.5小时， 测PH6， 加冰冷却至25以下， 过滤， 滤饼用 水洗涤至中性， 烘干得成品 2- 氯烟酸 150g， 收率为 95.2。 0026 实施例 62- 氯烟酸的制备 0027 1000mL 三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、 回流冷凝管， 水 500ml， 2- 氯 -3- 氰基吡 啶 (4)50g， 氢氧化钾 25g， 油浴升温 95， 保温 3 小时， 加入活性碳 2g， 搅拌 0.5 小时， 过滤， 滤液滴加盐酸， 调PH6， 搅拌0.5小时， 测PH6.5， 加冰冷却至5以下， 过滤， 滤饼用水 洗涤至中性， 烘干得成品 2- 氯烟酸 53.4g， 收率为 94。 0028 本发明的保护范围并不限于上述实施例。 说 明 书 。