1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101429224 B (45)授权公告日 2012.05.02 CN 101429224 B *CN101429224B* (21)申请号 200710047914.3 (22)申请日 2007.11.07 C07J 1/00(2006.01) (73)专利权人 江苏希迪制药有限公司 地址 226200 江苏省启东市经济开发区滨江 精细化工园江风路 3 号 (72)发明人 李金亮 赵楠 (74)专利代理机构 上海天翔知识产权代理有限 公司 31224 代理人 宋羽 EP 0326340 A2,1989.08.02, 说明书第 1-10 页 . (54) 发明名称 1。

2、,4- 双烯 -6- 亚甲基甾体化合物的合成方法 及中间体 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 如 式 (I) 的 1， 4- 双 烯 -6- 亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体， 以 1， 4- 双烯 - 雄甾类化合物为原料， 将 1 位和 3 位或只 3 位经吡咯烷取代， 生成 5， 6- 烯键化 合物， 然后经 Mannich 反应、 消除反应引入 6 位 亚甲基得到式 (I) 化合物。具体反应式如下 ： 本发明方法原料 来源便宜易得， 工艺操作易控制， 收率高， 成本低， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 徐文亮 (19)中华人民共和国国家。

3、知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 6 页 CN 101429224 B1/2 页 2 1. 一种合成 1， 4- 双烯 -6- 亚甲基甾体化合物 (I) 的合成方法， 其特征在于， 包括如下 步骤 ： (a) 在 1， 4- 双烯 - 雄甾类化合物 (II) 的 1 位和 3 位或只 3 位进行吡咯烷取代， 生成 5， 6- 烯键化合物 (III) 或 ( ) 或两者的混合物 ； (b)1 位和 3 位双取代化合物 ( ) 或 3 位单取代的化合物 ( ) 或两者的混合物进行 Mannich 反应生成化合物 (V) ； (c) 化合物 (V) 不经分离， 或者分离后在酸。

4、性条件下消除得到化合物 (I) ； 具体反应式如下 ： 式中 R1， R2 均为 H， R3， R4 以及它们所连接的 C 共同形成羰基 ； R5， R6 和氮共同形成五 员环。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤(b)是将1位和3位双取代化合 物 (III) 或 3 位单取代的化合物 ( ) 或者两者的混合物溶于醇类溶剂中， 加入 N- 甲基苯 胺和甲醛水溶液， 反应得到化合物 (V)。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于， 所说的醇类溶剂为乙醇。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤(c)是将化合物(V)不分离或者 分离后溶于醇类溶剂中，。

5、 加入酸， 进行消除得到化合物 (I)。 5. 根据权利要求 4 所述的方法， 其特征在于， 所说的醇类溶剂为甲醇。 6. 根据权利要求 4 所述的方法， 其特征在于， 所说的酸为有机酸或无机酸。 7. 根据权利要求 4 所述的方法， 其特征在于， 所说的酸为盐酸。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所说的步骤 (c) 用以下方法替代 ： 将步骤 (b) 得到的含有化合物 (V) 的溶液减压蒸干， 用卤代烃或酯类溶剂溶解后， 用 稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉 ； 再蒸干溶剂， 将得到的残留物溶于丙酮或醇类溶剂， 加入 权 利 要 求 书 CN 101429224 B2/2 页。

6、 3 酸， 进行消除得到化合物 (I)。 9. 根据权利要求 8 所述的方法， 其特征在于， 所说的卤代烃为二氯甲烷。 10. 根据权利要求 8 所述的方法， 其特征在于， 酯类溶剂为乙酸乙酯。 11. 根据权利要求 8 所述的方法， 其特征在于， 所说的稀酸溶液为百分比浓度为 0.5 5的硫酸或盐酸。 12. 一种中间体， 具有如下通式 (V) ： 式中 R1， R2 均为 H， R3， R4 以及它们所连接的 C 共同形成羰基。 权 利 要 求 书 CN 101429224 B1/6 页 4 1， 4- 双烯 -6- 亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 技术领域 0001 本发明属于药物化。

7、学技术领域， 具体涉及合成如式 (I) 的 1， 4- 双烯 -6- 亚甲基甾 体化合物的合成方法及中间体。 背景技术 0002 在1， 4-双烯-6-亚甲基甾体类药物中有代表性的有依西美坦(Exemestane)， 依西 美坦化学名为 6- 亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮， 结构式如下 ： 0003 0004 依西美坦(Exemestane)是由意大利Pharmacia & Upjohn公司开发的第二代芳香 酶抑制剂， 能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活， 从而阻止雌激素的生物合成。 临床上用于 治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法， 疗效确切， 耐受性好， 。

8、副作用相对较少。 0005 目前依西美坦的合成路线主要有以下两条路线 ： 0006 1、 溴代消除路线 ( 欧洲专利 EP0326340)， 见反应式 (1) ： 0007 说 明 书 CN 101429224 B2/6 页 5 0008 反应式 (1) 0009 2、 DDQ 脱氢路线 ( 见 US4808616)， 由中间体 6- 亚甲基 - 雄甾 -4- 烯 -3， 17- 二酮 直接脱氢得到依西美坦， 见反应式 (2) ： 0010 0011 反应式 (2) 0012 上述合成路线均以 4- 烯 -3- 酮类化合物作为起始原料， 在引入 6 位亚甲基后， 无 论是采取脱溴化氢还是脱氢的。

9、方法引入 1- 烯， 反应都比较难以进行， 收率较低， 只有 40 说 明 书 CN 101429224 B3/6 页 6 左右， 而且该步副反应引起的杂质难以通过结晶精制除去， 使得生产成本较高。 发明内容 0013 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计更合理的合成依西 美坦的方法及中间体。 0014 本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现 ： 0015 一种如式 (I) 的 1， 4- 双烯 -6- 亚甲基甾体化合物的合成方法， 以 1， 4- 双烯 - 雄 甾类化合物为原料， 将 1 位和 3 位或只 3 位经吡咯烷取代， 生成 5， 6- 烯键化合物， 。

10、然后经 Mannich 反应、 消除反应引入 6 位亚甲基得到式 (I) 化合物。 0016 具体反应式如下 ： 0017 0018 式中 R1， R2 独立的选自氢， 卤素， 或者烷基 ； R3， R4 独立选自氢， 羟基， 卤素， 烷氧 基， 酰基， 羟烷基， 烷氧烷基， 羟基羰基烷基， 烷氧羰基烷基， 乙酰氧烷基， 氰基， 芳氧基， 或者 R3， R4 共同选自氧 ； R5， R6 选自低级烷烃， 羟基低级烷烃， 环己基， 苯基， R5， R6 亦可以和氮 共同形成五员环或六员环。 0019 在本发明方法中， R1， R2 均优选为氢 ； R3， R4 优选共同选自氧 ； R5， R6 。

11、优选和氮共 同形成六员环。 0020 对于上述合成路线， 其具体步骤为 ： 0021 (a) 在 1， 4- 双烯 - 雄甾类化合物 (II) 的 1 位和 3 位或只 3 位进行吡咯烷取代， 生 成 5， 6- 烯键化合物 (III) 或 (IV) 或两者的混合物 ； 0022 (b)1 位和 3 位双取代化合物 (III) 或 3 位单取代的化合物 (IV) 或两者的混合物 进行 Mannich 反应生成化合物 (V) ； 0023 (c) 化合物 (V) 不经分离， 或者分离后在酸性条件下消除得到化合物 (I)。 0024 上述步骤中， 具体描述如下 ： 说 明 书 CN 1014292。

12、24 B4/6 页 7 0025 步骤 a ： 在对 1， 4- 双烯 - 雄甾类化合物进行吡咯烷取代， 双键移位到 5， 6 位时， 选 择反应条件， 可以生成 1 位和 3 位双取代或只 3 位取代， 或者得到两者的混合物， 双取代和 单取代的产物都可以进行下一步反应， 因此不需要分离。化合物 (II) 在醇类和吡咯的混合 溶剂或者单一的吡咯溶剂中进行反应即可得到化合物 (III) 和 (IV)， US3274176 对此步反 应有详细的描述。 0026 步骤 b ： 是将 1 位和 3 位双取代化合物 (III) 或 3 位单取代的化合物 (IV) 或者两 者的混合物溶于醇类溶剂中， 加。

13、入 N- 甲基苯胺和甲醛水溶液， 反应得到化合物 (V)。 0027 所说的醇类溶剂优选乙醇。 0028 步骤 c ： 将化合物 (V) 不分离或者分离后溶于醇类溶剂中， 加入酸， 进行消除得到 得到化合物 (I)。 0029 步骤 c ： 或者用以下方法替代 ： 0030 将步骤(b)得到的含有化合物(V)的溶液减压蒸干， 用卤代烃或酯类溶剂溶解后， 用稀酸溶液洗涤将胺类化合物去掉 ； 再蒸干溶剂， 将得到的残留物溶于丙酮或醇类溶剂， 加 入酸， 进行消除得到化合物 (I)。 0031 所说的醇类溶剂优选甲醇。 0032 所说的酸可以是有机酸， 也可以是无机酸， 优选盐酸。 0033 所说的。

14、卤代烃优选为二氯甲烷， 酯类溶剂优选为乙酸乙酯， 所说的稀酸溶液优选 百分比浓度为 0.5 5硫酸或盐酸。 0034 一种如式 (I) 的 1， 4- 双烯 -6- 亚甲基甾体化合物的合成方法所得到的中间体， 具 有如下通式 (V) ： 0035 0036 式中 R1， R2 独立的选自氢， 卤素， 或者烷基 ； R3， R4 独立选自氢， 羟基， 卤素， 烷氧 基， 酰基， 羟烷基， 烷氧烷基， 羟基羰基烷基， 烷氧羰基烷基， 乙酰氧烷基， 氰基， 芳氧基， 或者 R3， R4 共同选自氧 ； R5， R6 选自低级烷烃， 羟基低级烷烃， 环己基， 苯基， R5， R6 亦可以和氮 共同形成。

15、五员环或六员环。 0037 在本发明方法中， R1， R2 均优选为氢 ； R3， R4 优选共同选自氧 ； R5， R6 优选和氮共 同形成六员环。 0038 本发明的方法原料来源便宜易得， 工艺操作易控制， 收率高， 成本低， 有较大的工 业化生产价值。 说 明 书 CN 101429224 B5/6 页 8 具体实施方式 0039 下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。 0040 实施例 1 0041 1， 3-二吡咯烷雄甾-3， 5-二烯-17-酮和3-吡咯烷-雄甾-1， 3， 5-三烯-17-酮的 制备氩气保护下， 将 1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮 - 雄甾 10.0g。

16、 溶于 100ml 乙醇 / 甲醇 (95 5) 中， 然后依次加入 6ml 四氢呋喃， 0.2ml 冰醋酸， 35.4ml 四氢吡咯， 加热至 40， 搅拌反应 48 小时。待反应完毕， 浓缩至干， 用异丙醚 30ml2 夹带蒸馏 2 次。然后加入 20ml 无水乙醇， 搅拌均匀后放入冰箱析晶， 冷冻24小时。 过滤， 用冷冻的乙醇15ml2充分淋洗， 抽干， 40 真空干燥 6h 得黄色固体 11.7g， 为 1， 3- 二比咯烷雄甾 -3， 5- 二烯 -17- 酮和 3- 吡咯烷 - 雄 甾 -1， 3， 5- 三烯 -17- 酮的混合物， 两者不经分离直接进行下一步反应。 0042 。

17、实施例 2 0043 6- 甲基苯基胺亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮的制备 0044 氩气保护下， 搅拌下将实施例 1 所得的固体 5.0g 悬浮于 50ml 无水乙醇中， 然后再 依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40甲醛水溶液， 20搅拌反应3.5小时。 反应完 后， 40浓缩至干， 残留物用 50ml 二氯甲烷溶解， 1稀硫酸 50ml 洗涤 3 次， 合并水层， 用二 氯甲烷 50ml 反萃取 1 次， 合并有机层， 用饱和碳酸氢钠溶液 50ml2 洗涤至中性， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 40浓缩至干， 得黄色固体 4.4g， 重量收率 8。

18、8。 0045 实施例 3 0046 6- 甲基苯基胺亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮的制备 0047 氩气保护下， 搅拌下将按照 US3274176 所做的 1， 3- 二比咯烷雄甾 -3， 5- 二 烯 -17- 酮 5.0g 悬浮于 50ml 无水乙醇中， 然后再依次加入 1.41ml N- 甲基苯胺和 5.94ml 40甲醛水溶液， 15搅拌反应 4 小时。后处理同上， 得黄色固体 3.5g， 重量收率 70。 0048 实施例 4 0049 6- 甲基苯基胺亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮的制备 0050 氩气保护下， 搅拌下将按照。

19、 US3274176 所做的 3- 吡咯烷 - 雄甾 -1， 3， 5- 三 烯 -17- 酮 5.0g 悬浮于 50ml 无水乙醇中， 然后再依次加入 1.41ml N- 甲基苯胺和 5.94ml 40甲醛水溶液， 20搅拌反应 4.5 小时。反应完后， 40浓缩至干， 残留物用 50ml 乙酸乙 酯溶解， 1稀盐酸 50ml 洗涤 3 次， 合并水层， 用乙酸乙酯 50ml 反萃取 1 次， 合并有机层， 用 饱和碳酸氢钠溶液 25ml2 洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 40浓缩至干， 得黄色固 体 5.0g， 质量收率 100。 0051 实施例 5 0052 6- 亚甲基 - 。

20、雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮的制备 0053 氩气保护下， 搅拌下将 6- 甲基苯基胺亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮 1.0g 溶于20ml无水甲醇中， 然后再加入2ml浓盐酸， 40搅拌反应24小时。 原料基本反应完毕， 冷却至 0， 控温 5以下加入饱和碳酸氢钠溶液调 pH 至中性， 然后再浓缩至干， 加入 20ml 水， 加热至 40后趁热过滤， 抽干， 滤饼 80真空干燥 8 小时得 0.8g 粗品。粗品用乙腈精 制后得到白色固体 0.7g， 质量收率 70。 0054 实施例 5 0055 6- 亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3。

21、， 17- 二酮的制备 说 明 书 CN 101429224 B6/6 页 9 0056 氩气保护下， 搅拌下将实施例 1 所得的固体 5.0g 悬浮于 50ml 无水乙醇中， 然后再 依次加入1.41ml N-甲基苯胺和5.94ml 40甲醛水溶液， 20搅拌反应4小时。 在室温下 滴加浓盐酸15ml， 升温至40再继续搅拌反应24小时。 原料基本反应完毕后， 冷却至0， 控温 5以下加入饱和碳酸氢钠溶液调 pH 至中性， 然后再浓缩至干， 加入 100ml 水， 加热至 40后趁热过滤， 抽干， 滤饼 80真空干燥 8 小时得 4.0g 粗品。粗品用乙腈精制后得到白 色固体 3.0g， 重。

22、量收率 50。 0057 实施例 6 0058 6- 亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮的制备 0059 氩气保护下， 搅拌下将按照 US3274176 所做的 1， 3- 二吡咯烷雄甾 -3， 5- 二 烯 -17- 酮 5.0g 悬浮于 50ml 无水乙醇中， 然后再依次加入 1.41ml N- 甲基苯胺和 5.94ml 40甲醛水溶液， 20搅拌反应4.5小时。 在室温下滴加浓盐酸15ml， 升温至40再继续搅 拌反应24小时。 后处理同上， 得3.5g粗品， 乙腈精制后得到白色固体2.5g， 重量收率50。 0060 实施例 7 0061 6- 亚甲基 - 雄甾 -1， 4- 二烯 -3， 17- 二酮的制备 0062 氩气保护下， 搅拌下将按照 US3274176 所做的 3- 吡咯烷 - 雄甾 -1， 3， 5- 三 烯 -17- 酮 5.0g 悬浮于 50ml 无水乙醇中， 然后再依次加入 1.41ml M- 甲基苯胺和 5.94ml 40甲醛水溶液， 20搅拌反应4.5小时。 在室温下滴加浓盐酸15ml， 升温至40再继续搅 拌反应24小时。 后处理同上， 得4.1g粗品， 乙腈精制后得到白色固体3.2g， 重量收率64。 说 明 书 。