技术领域
本发明涉及坎地沙坦酯重要中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术
坎地沙坦，英文名为Candesartan，坎地沙坦酯的化学名为2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，其结构式如下所示：
坎地沙坦酯是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂，临床上用于高血压病的治疗，该药于1997年在瑞典首先上市。
2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是合成坎地沙坦酯重要中间体，该中间体具体指2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法在专利CN101068807A中已公开，该工艺方法是以3-硝基邻苯二甲酸为起如原料，经单酯化得3-硝基-2羧基苯甲酸甲酯，经酰化、叠氮化、酰胺化得到中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代，脱叔丁氧羰基得2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。见下工艺路线：
该方法酰化反应用到毒性较强的溶剂苯，且回流反应，对环境污染大，且每步都是直接得到产品后用于下一步反应，使操作变得复杂，增加了成本；叠氮液浓缩，叠氮化物干燥、保存都极易危险。
2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备在专利CN1204125C中已公开，在碱性条件下，DMF为溶剂3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯与4-溴甲基-2’-氰基联苯发生亲核取代，然后脱叔丁氧羰基得2-[[2-氰基联苯基)-4-基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。
该工艺也存在操作步骤繁琐，溶剂用量较多，收率不高，废水污染大。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，该方法用到溶剂种类少，且降低了劳动强度，收率高，成本低、对环境污染少，适于工业化生产。
本发明坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，其结构式为：
其中，Y为溴或2-氰基苯基。
为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：
一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法包括以下步骤：
(1)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；
2)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)；
(3)脱2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)；
具体地，所述的步骤2中的相转移催化剂为季胺盐或冠醚，所述的季铵盐包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵。冠醚包括15-冠(醚)-5、18-冠(醚)-6、二环己烷并-18-冠(醚)-6。
所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾；
所述的步骤3中的脱保护反应是在醇、酯或它们混合物中用氢卤酸脱去叔丁氧羰基保护基；所述的醇为甲醇，乙醇，所述的酯为乙酸乙酯，乙酸异丙酯；所述的氢卤酸盐酸或氢溴酸。
所述的2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯为2-(4-溴苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-[[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
其中，Y为溴或2-氰基苯基
进一步，该Curtius反应一锅法制备3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液包括以下步骤：
(1)二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的反应液直接用于下一步；
(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；
(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；
具体地，所述的该Curtius反应中步骤(2)的叠氮化反应，所述的相转移催化剂为季胺盐或冠醚，所述的季铵盐包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵；冠醚包括15-冠(醚)-5、18-冠(醚)-6、二环己烷并-18-冠(醚)-6。
进一步，一锅法制备坎地沙坦酯中间体2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)的方法，包括以下步骤：
(1)二甲基甲酰胺的存在下，3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯和氯化亚砜反应，得到的反应液直接用于下一步；
(2)往步骤1中得到的反应液中加入氯仿，在相转移催化剂的存在下和叠氮钠水溶液进行叠氮化反应得到3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液；
(3)步骤2中得到的3-硝基-2-叠氮羰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液与叔丁醇进行重排反应得到3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；
(4)以3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯为起始主原料，经Curtius反应一锅法制得3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液；
(5)在相转移催化剂和碱的存在下，该3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯(式II)氯仿溶液与4-溴甲基取代苯(式III)进行烃化反应得到2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)；
(6)脱去2-(叔丁氧羰基(取代苯基)甲基)氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式Ⅳ)的叔丁氧羰基保护基得到2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(式I)；
其中，Y是为溴或2-氰基苯基。
本发明采用一锅法，由3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯到目标产物2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的反应过程是连续进行的，不需要提取纯化，劳动强度降低，操作环境改善，，减少了环境污染，减少了原料和产物的损失，极大的降低了工业化生产成本，提高了收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
例1.制备2-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯
向1000ml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g，二甲基甲酰胺(DMF)150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清。t＜0℃，先滴加400g10％的NaN3的水溶液，再滴加20％的NaOH溶液至中性，t＜20℃时分层，50ml氯仿萃取水层。有机层中加100ml叔丁醇，缓慢升温，65-70℃回流2h，冷至t＜30℃，加入400ml水洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。往有机层中加入4-溴甲基-2′-氰基联苯76.2g，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清，t＜10℃滴加30％的NaOH 60g，25-30℃搅拌反应，反应结束后，加水400ml洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入甲醇500ml搅拌溶清，缓慢加入31％HCl 100ml，50～55℃搅拌2h，t＜30℃，滴加氨水/水(50/100ml)，0～5℃搅拌2h，过滤，200ml 50％的冰甲醇洗涤滤饼。60℃常压干燥。得黄色粉状结晶，92.9g，收率62％，mp126～130.5℃。
例2.制备2-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]氨基-3-硝基苯甲酸甲酯
向1000ml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g，二甲基甲酰胺(DMF)150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，4g 15-冠(醚)-5，搅拌溶清。t＜0℃，先滴加400g10％的NaN3的水溶液，再滴加20％的NaOH溶液至中性，t＜20℃时分层，50ml氯仿萃取水层。有机层中加100ml叔丁醇，缓慢升温，65-70℃回流2h，冷至t＜30℃，加入400ml水洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。往有机层中加入4-溴甲基-2′-氰基联苯76.2g，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清，t＜10℃滴加30％的NaOH 60g，25-30℃搅拌反应，反应结束后，加水400ml洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入乙酸乙酯500ml搅拌溶清，缓慢加入31％盐酸100ml，50～55℃搅拌2h，t＜30℃，滴加氨水/水(50/100ml)，0～5℃搅拌2h，过滤，200ml 50％的冰甲醇洗涤滤饼。60℃常压干燥。得黄色粉状结晶，95.9g，收率64％，mp126～130.5℃。
例3.制备2-(4’-溴苯基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯
向1000ml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g，DMF 150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清。t＜0℃，先滴加400g10％的NaN3的水溶液，再滴加20％的NaOH溶液至中性，滴t＜20℃分层，50ml氯仿萃取水层。有机层再用400ml水洗涤一次(t＜20℃)。有机层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，加入100ml叔丁醇，缓慢升温，65-70℃回流2h。冷至t＜30℃，加入400ml水洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。加入对溴溴苄70g，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清，t＜10℃滴加30％的NaOH60g，25-30℃搅拌反应，加入水400ml洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入甲醇500ml搅拌溶清，缓慢加入31％HCl100ml，50～55℃搅拌2h，t＜30℃，滴加氨水/水(50/100ml)。0～5℃搅拌2h，过滤，200ml50％冰甲醇洗涤滤饼。60℃常压干燥。得黄色粉状结晶，87.6g，收率60％。mp108～112℃。
例4.制备2-(4’-溴苯基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯
向1000ml三口瓶中加入3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯90g，DMF 150ml，水浴，滴加氯化亚砜70g，滴毕室温搅拌3h，加入氯仿250ml，苄基三乙基氯化铵4g，搅拌溶清。t＜0℃，先滴加400g10％的NaN3的水溶液，再滴加20％的NaOH溶液至中性，滴t＜20℃分层，50ml氯仿萃取水层。有机层再用400ml水洗涤一次(t＜20℃)。有机层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，加入100ml叔丁醇，缓慢升温，65-70℃回流2h。冷至t＜30℃，加入400ml水洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。加入对溴溴苄70g，四丁基溴化铵4g，搅拌溶清，t＜10℃滴加30％的NaOH60g，25-30℃搅拌反应，加入水400ml洗涤，静置分层，100ml氯仿萃取水层，合并有机层。减压蒸干氯仿，加入乙酸异丙酯500ml搅拌溶清，缓慢加入氢溴酸100ml，50～55℃搅拌2h，t＜30℃，滴加氨水/水(50/100ml)。0～5℃搅拌2h，过滤，200ml50％冰甲醇洗涤滤饼。60℃常压干燥。得黄色粉状结晶，87.6g，收率60％。mp108～112℃。