制备4-（苯并咪唑基甲基氨基）-苯甲脒的盐的改良方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101346355 B (45)授权公告日 2012.09.05 CN 101346355 B *CN101346355B* (21)申请号 200680048894.5 (22)申请日 2006.12.20 102005061624.0 2005.12.21 DE C07D 235/14(2006.01) (73)专利权人 贝林格尔英格海姆国际有限公 司 地址 德国英格海姆 (72)发明人 乔格泽班 阿恩特豪舍尔 雷纳哈姆 冈特科克 克斯廷施拉布 海因茨 - 彼得施米特 比约恩韦耶尔 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 张平元 WO 20。

2、06000353 A1,2006.01.05, 说明书第 2 页 5-12、 16 行， 第 6 页第 4、 5 行， 第 7 页第 16-19 行， 第 9 页第 5-10 行， 第 10 页 10-15 行， 第 11 页 流程图 . CN 1308614 A,2001.08.15,实施例 20， 权利 要求 2. CN 1248251 A,2000.03.22, 摘要， 说明书第 38-39 页实施例 25C， 第 53-54 页实施例 58， 权利 要求 1、 2. (54) 发明名称 制备 4-（苯并咪唑基甲基氨基） - 苯甲脒的盐 的改良方法 (57) 摘要 本发明涉及制备任选被取。

3、代的 4-( 苯并咪 唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲脒的盐的方法， 其特 征在于 ： (a) 使任选被相应取代的二氨基苯与 2-4-(1， 2， 4- 噁 二 唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯 基 氨 基 - 乙酸缩合 ； (b)i) 将由此获得的产物氢化， ii) 任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中 间产物， 及 iii) 不经预先分离羰基化的中间产物 而分离所要的盐。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.06.23 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2006/070034 2006.12.20 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/07。

4、1743 EN 2007.06.28 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 龙巧云 权利要求书 3 页 说明书 13 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 13 页 1/3 页 2 1. 制备式 (I) 的任选被取代的 4-( 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲脒与有机酸或无 机酸形成的盐的方法， 其中 ： R1表示甲基 ； R2表示 R21NR22基团， 其中 ： R21表示被乙氧羰基取代的乙基， 且 R22表示吡啶 -2- 基 ； 且 R3表示正己氧羰基 ； 其特征在于 ： (a) 使式 (II) 的苯二胺 其中 R1及 。

5、R2具有对式 (I) 所给定的含义， 与 2-4-(1， 2， 4- 二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸反应， 得到式 (III) 的产 物， 其中 R1及 R2具有对式 (I) 所给定的含义， (b)i) 将由此获得的产物氢化， ii) 不经任何预先分离该氢化产物， 任选使所获得的其中 R3表示氢的式 (I) 化合物与 式 (IV) 的化合物反应， R3-X (IV) 其中 R3具有对式 (I) 所给定的含义， 且 X 表示适当的离去基， 及 iii) 不经预先分离羰基化的中间产物， 而分离所要的盐。 权 利 要 求 书 CN 101346355 B 2 2/3 页 3 。

6、2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于由此获得的式 (I) 的化合物随后转化成生理 学上可接受的盐。 3. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐、 盐酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 水杨酸盐、 柠檬酸盐或丙二酸盐。 4. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐。 5. 如权利要求 1-4 中任一项所述的方法， 其特征在于步骤 (a) 的缩合是在惰性稀释剂 及水结合剂存在下进行。 6. 如权利要求 5 的方法， 其特征在于所述惰性稀释剂为非质子性非极性溶剂或非质子 性极性溶剂。 7. 如权利要求 5 的方法， 其特征在于所。

7、述惰性稀释剂选自支链或非支链 C5-C8脂肪族 烷烃、 C4-C10环烷烃、 C1-C6脂肪族卤代烷烃、 C6-C10芳香烷烃、 极性醚、 酰胺或内酰胺。 8. 如权利要求 5 的方法， 其特征在于所述惰性稀释剂选自戊烷、 己烷、 庚烷、 环己烷、 甲基环己烷、 二氯甲烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 二 烷、 叔丁基 - 甲基 醚、 二甲氧基乙基醚、 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮。 9. 如权利要求 5 的方法， 其特征在于所述水结合剂为无机酸或有机酸或其酰氯、 无机 酸酐或有机酸酐或分子筛。 10. 如权利要求 5 的方法， 其特征在于所述水结合剂为 1， 1。

8、 - 羰基二咪唑或烷烃膦酸 酐。 11.如权利要求1-4中任一项所述的方法， 其特征在于步骤(b)i)的氢化是在惰性稀释 剂及氢化催化剂存在下进行。 12. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化反应在 0至 100的温度范围内进 行。 13.如权利要求11的方法， 其特征在于所述氢化反应在0至70的温度范围内进行。 14. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化反应在 25至 60的温度范围内进 行。 15. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化反应在 0.5 巴以上至 100 巴的压力下 进行。 16. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化反应在 1 巴。

9、至 10 巴的压力下进行。 17. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化反应在 1-5 巴的压力下进行。 18. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述惰性稀释剂为质子性溶剂或非质子性极性 溶剂。 19. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述惰性稀释剂为醇、 羧酸、 水、 醚、 酰胺、 内酰 胺。 20. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述惰性稀释剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 四氢呋喃、 二 烷、 二甲氧基乙基醚、 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮。 21. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述惰性稀释剂为任选地可含有任意比。

10、例的水 的 THF 及 / 或乙酸。 22. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化催化剂为过渡金属。 23. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化催化剂为镍、 铂或钯或其盐或氧化物。 权 利 要 求 书 CN 101346355 B 3 3/3 页 4 24. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化催化剂为惰性载体材料上的阮尼镍、 氧化铂及钯。 25. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于所述氢化催化剂为活性炭上的 钯 (Pd/C)。 26. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于在氢化期间步骤 (a) 的产物以与氢化催化剂的 比例成 1 1 至 1000 1 的。

11、重量比使用。 27. 如权利要求 11 的方法， 其特征在于在氢化期间步骤 (a) 的产物以与氢化催化剂的 比例成 5 1 至 100 1 的重量比使用。 28. 如权利要求 1 的方法， 其特征在于 X 为氯、 溴、 对甲苯磺酰基、 甲磺酰基或三氟甲磺 酰基。 29.如权利要求1的方法， 其特征在于步骤(b)ii)的反应在碱存在下， 在0至50的 温度下进行。 30. 如权利要求 1 的方法， 其特征在于步骤 (b)ii) 的反应在碱存在下， 在 10至 20 的温度下进行。 31. 如权利要求 29 或 30 的方法， 其特征在于在步骤 (b)ii) 中所使用的碱为碱金属碳 酸盐、 碱金属。

12、碳酸氢盐或叔胺。 32. 如权利要求 31 的方法， 其特征自在于在步骤 (b)ii) 中所使用的碱为碳酸钾、 碳酸 钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾或三乙胺。 33. 如权利要求 29 或 30 的方法， 其特征在于所述反应在水与丙酮、 水与二 烷， 或水 与 THF 的混合物中进行。 34. 如权利要求 1 的方法， 其特征在于在步骤 (b)ii) 的反应后， 通过将该悬浮液加热 形成澄清的两相混合物， 以使得分离除去含有大部分无机组份的水相， 接着溶剂被替换为 MIBK、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸丙酯或乙酸异丁酯。 35. 如权利要求 1 的方法， 其特征在于适用于分步骤 (。

13、b)iii) 的溶剂包括丙酮、 MIBK、 THF、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 甲醇、 乙醇或异丙醇。 36. 如 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法， 其 特 征 在 于， 为 了 制 备 2-4-(1， 2， 4- 二 唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸， 使 4-(1， 2， 4- 二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯胺在弱碱 存在下与 2- 卤代乙酸酯反应， 且将所获得的 4-(1， 2， 4- 二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨 基 - 乙酸酯皂化。 37. 如权利要求 36 的方法， 其特征在于所述弱碱为叔胺或碱金属碳酸盐。 38. 如权。

14、利要求 36 的方法， 其特征在于所述弱碱为三乙胺或碳酸钠。 39. 如权利要求 36 的方法， 其特征在于所述皂化反应在质子性溶剂中使用碱金属氢氧 化物或碱土金属氢氧化物进行。 40. 如 前 述 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法， 其 特 征 在 于， 为 制 备 4-(1， 2， 4- 二 唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯胺， 使 4- 氨基苯基 - 偕胺肟在碱存在下与碳酸二烷基酯反应。 41. 如权利要求 40 的方法， 其特征在于所述碳酸二烷基酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙 酯。 42. 如权利要求 40 的方法， 其特征在于所述碱为甲醇钠、 乙醇钠或叔丁醇钾。 权 利 要 求 。

15、书 CN 101346355 B 4 1/13 页 5 制备 4-( 苯并咪唑基甲基氨基 )- 苯甲脒的盐的改良方法 0001 发明背景 技术领域 0002 本发明涉及制备任选被取代的 4-( 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲脒的盐的方 法， 其中 0003 (a) 使任选被相应取代的二氨基苯与 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基 氨基 - 乙酸缩合 ； 及 0004 (b)i) 将由此获得的产物氢化， 0005 ii) 任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物。 现有技术 0006 被取代的 (4- 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲脒，。

16、 尤其 1- 甲基 -2-N-4-(N- 正 己氧基羰基脒基 ) 苯基 - 氨基 - 甲基 - 苯并咪唑 -5- 基 - 羧酸 -N-(2- 吡啶基 )-N-(2- 乙 氧羰基乙基 )- 酰胺， 作为具有凝血酶抑制活性及凝血酶时间延长活性的活性物质， 已获知 于国际专利申请 WO 98/37075。 0007 化学式I的化合物的主要适应症类型为手术后预防深静脉栓塞及预防中风(预防 因心房纤维性颤动导致的中风， 简称 SPAF)。 0008 WO 98/37075中提出通过使经相应取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲腈 与氨反应来制备被取代的 (4- 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 。

17、苯甲脒。从生产技术角度而言， 此方法极复杂， 且产生必须经处理的高负荷量的酸。 0009 本发明的目标在于公开了一种制备被取代的 (4- 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯 甲脒的替代方法， 藉此可避免此技术复杂的步骤。 0010 发明概述 0011 现已惊人地发现， 若 ： 0012 (a) 使任选被相应取代的二氨基苯与 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基 氨基 - 乙酸缩合 ； 及 0013 (b)i) 将由此获得的产物氢化， 0014 ii) 任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物， 及 0015 iii) 不经预先分离羰基化的中间产物而分离。

18、所要的盐 ； 则 0016 可以高产率及使用廉价助剂制备被取代的 4-( 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲 脒的盐。 0017 发明详述 0018 制备式 (I) 的任选被取代的 4-( 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲脒与无机酸或 有机酸形成的盐的方法是优选的， 0019 说 明 书 CN 101346355 B 5 2/13 页 6 0020 其中 ： 0021 R1表示 C1-6- 烷基或 C3-7- 环烷基 ； 0022 R2 0023 (i)表示C1-6-烷基、 任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基， 其中该C1-3-烷基又可被 羧基取代或经可在活体内转化成羧基。

19、的基团取代， 或 0024 (ii) 表示 R21NR22基团， 其中 0025 R21表示可被如下基团取代的C1-6烷基 ： 羧基、 C1-6烷氧羰基、 苄氧羰基、 C1-3-烷基磺 酰基氨基羰基、 苯基磺酰基氨基羰基、 三氟甲磺酰基氨基、 三氟甲磺酰基氨基羰基或 1H- 四 唑基， 0026 被如下基团取代的 C2-4- 烷基 ： 羟基、 苯基 -C1-3- 烷氧基、 羧基 -C1-3- 烷基氨 基、 C1-3- 烷氧羰基 -C1-3- 烷基氨基、 N-(C1-3- 烷基 )- 羧基 -C1-3- 烷基氨基或 N-(C1-3- 烷 基 )-C1-3- 烷氧羰基 -C1-3- 烷基氨基， 其。

20、中在上述基团中， 在相邻氮原子的 位置上的碳原 子不能被取代 ； 或 0027 任选被 C1-3- 烷基取代的哌啶基， 且 0028 R22表示氢原子、 C1-6- 烷基、 任选被 C1-3- 烷基取代的 C3-7- 环烷基， 或 C3-6- 烯基或 C3-6- 炔基， 其中不饱和部分不可与该 R21NR22基团中的氮原子直接键连， 任选被氟、 氯或溴 原子、 被 C1-3- 烷基或 C1-3- 烷氧基 取代的苯基， 或任选被 C1-3- 烷基取代的苄基、 噁唑基、 异 噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡咯基、 噻吩基或咪唑 基， 或 0029。

21、 R21及 R22连同介于其间的氮原子表示任选被羧基或 C1-4- 烷氧羰基取代的 5- 元至 7- 元亚环烷基亚氨基 (cycloalkyleneimino)， 其又可与苯环稠合 ； 0030 且 0031 R3表示氢原子、 C1-9- 烷氧羰基、 环己氧羰基、 苯基 -C1-3- 烷氧羰基、 苯甲酰基、 对 -C1-3- 烷基 - 苯甲酰基或吡啶酰基， 其中上述 C1-9- 烷氧羰基的 2 位置上的乙氧基部分又 可被 C1-3- 烷基磺酰基或 2-(C1-3- 烷氧基 )- 乙基取代 ； 0032 其中在步骤 (a) 中， 使式 (II) 的苯二胺 0033 0034 其中 R1及 R2具。

22、有对式 (I) 所给定的含义， 0035 与2-4-(1， 2， 4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基-乙酸反应， 使所得的式(III) 说 明 书 CN 101346355 B 6 3/13 页 7 的产物在步骤 (b)i) 中氢化， 0036 0037 其中 R1及 R2具有对式 (I) 所给定的含义， 0038 随后， 不经任何预先分离氢化产物， 任选使所获其中 R3表示氢的式 (I) 化合物在 步骤 (b)ii) 中与式 (IV) 的化合物反应， 0039 R3-X (IV) 0040 其中 R3具有对式 (I) 所给定的含义， 且 0041 X 表示适当的离去基， 0042 且接着。

23、在步骤 (b)iii) 中将由此所制得的其中 R1、 R2及 R3如上文中所定义的式 (I) 的化合物转化成所要的盐， 尤其转化成可药用盐， 而无需预先分离羰基化产物。 0043 尤其优选为根据本发明的制备式 (I) 的化合物的盐的方法， 其中 ： 0044 R1表示 C1-3- 烷基 ； 0045 R2表示 R21NR22基团， 其中 ： 0046 R21表示可被羧基、 C1-3- 烷氧羰基取代的 C1-3- 烷基 ； 0047 且 0048 R22表示氢原子、 C1-3- 烷基、 任选被 C1-3- 烷基取代的吡啶基 ； 0049 且 0050 R3表示氢原子、 C1-8- 烷氧羰基。 0。

24、051 最优选的为根据本发明的制备式 (I) 的化合物的盐的方法， 其中 ： 0052 R1表示甲基 ； 0053 R2表示 R21NR22基团， 其中 ： 0054 R21表示被乙氧羰基取代的乙基， 0055 且 0056 R22表示吡啶 -2- 基 ； 0057 且 0058 R3表示正己氧基羰基。 0059 优选的盐为式 (I) 的化合物的甲磺酸盐、 氯化物、 马来酸盐、 酒石酸盐、 水杨酸盐、 柠檬酸盐及丙二酸盐。尤其优选的盐为甲磺酸盐。 0060 根据本发明的方法的以下实施方案 (A) 至 (F) 为优选的 ： 0061 (A) 步骤 (a) 的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂 (wat。

25、er-binding agent) 存在下 进行。 0062 式 (II) 的相应的被取代的二氨基苯已知于国际专利申请 WO98/37075( 例如实施 例 25( 步骤 a 及 b)， 或可按类似于其中所述的方法来制备。为使硝基前体化合物氢化以 用于制备式 (II) 的二氨基苯， 所用溶剂可为 ( 例如 ) 甲苯、 异丙醇、 三乙胺、 乙醇、 乙酸丁 说 明 书 CN 101346355 B 7 4/13 页 8 酯、 乙酸乙酯、 甲醇或这些溶剂的混合物。氢化优选在 1 至 20 巴的氢压下进行， 但更高压 力也可以。芳 香氮化合物 ( 离析物 ) 的浓度适宜为 10 至 40 重量 ； 优。

26、选以 20 至 30 重 量的浓度存在。 所用催化剂可为(例如)5-10钯/炭， 其中优选使用以芳香氮化合物计 2-20重量的湿炭-钯催化剂， 此相当于以芳香氮化合物计约0.05-1重量钯。 尤其优选 地， 使用 3- 氨基 -4- 甲基氨基苯甲酸酰胺， 尤其 3- 氨基 -4- 甲基氨基苯甲酸 -N-(2- 吡啶 基 )-N-(2- 乙氧羰基乙基 )- 酰胺。 0063 所用惰性稀释剂可为非质子性非极性溶剂， 例如任选被卤化的脂肪族烃或芳香族 烃 ； 或非质子性极性溶剂， 例如醚及 / 或酰胺或内酰胺及 / 或其混合物。所用非质子性非极 性溶剂优选为支链或非支链 C5-C8脂肪族烷烃、 C4。

27、-C10环烷烃、 C1-C6脂肪族卤代烷烃、 C6-C10 芳香烷烃或其混合物。 尤其优选使用例如戊烷、 己烷或庚烷的烷烃 ； 例如环己烷或甲基环己 烷的环烷烃 ； 例如二氯甲烷的卤代烷烃 ； 例如苯、 甲苯或二甲苯的芳香烷烃， 或其混合物。 适当的非质子性溶剂为例如四氢呋喃 (THF)、 甲基四氢呋喃、 二噁烷、 叔丁基 - 甲基醚或二 甲氧基乙基醚的极性醚 ； 或例如二甲基甲酰胺的酰胺 ； 或例如 N- 甲基吡咯烷酮的内酰胺。 0064 可使用的水结合剂为吸湿性盐、 无机酸或有机酸或其酰氯、 无机酸酐或有机酸酐、 烷烃膦酸酐、 分子筛或脲衍生物。优选 1， 1 - 羰基二咪唑及烷烃膦酸酐，。

28、 其中尤其优选烷烃 膦酸酐。 0065 在优选的实施方案中， 将 1， 1 - 羰基二咪唑悬浮于 THF 中且加热。添加 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸。将经相应取代的二氨基苯添加至 THF 中。 在约 50下将反应混合物搅拌， 且接着在添加乙酸后将其蒸发， 且与水混合， 且将固体物质 滤出， 洗涤且干燥。 0066 在第二尤其优选的实施方案中， 在有机碱 ( 优选例如 DIPEA 的叔胺 ) 存在下将烷 烃膦酸酐添加至 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸及经相应取代的 二氨基苯于 THF 。

29、中的溶液中。优选在介于 -10与 50之间的温度下， 将反应混合物搅拌， 且接着在添加乙酸后将其蒸发。 将其与乙醇/水及(任选地)例如硅藻土(例如 ) 的助滤剂组合且趁热过滤。接着将自冷却溶液沉淀的物质滤出， 洗涤且干燥。 0067 (B) 步骤 (b)i) 的氢化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。 0068 尤其优选为其中氢化在 0至 100， 优选 0至 70， 尤其 25至 60的温度范 围内进行的方法。 0069 亦优选为其中氢化在0.5巴以上至100巴的压力下， 优选在1巴至10巴的压力下， 尤其在约 1-5 巴的压力下进行的方法。 0070 惰性稀释剂可为质子性溶剂， 例如醇、。

30、 羧酸及 / 或水 ； 或非质子性极性溶剂， 例如 醚及 / 或酰胺或内酰胺及 / 或其混合物。所有这些溶剂中任选地可添加水。所用质子性溶 剂优选为支链或非支链 C1-C8烷醇、 C1-C3羧酸或其混合物。使用例如甲醇、 乙醇、 正丙醇及 异丙醇的低级醇， 例如甲酸、 乙酸及丙酸的羧酸或其混合物尤其优选。 尤其优选使用任选地 可含有水的乙醇及 / 或乙酸作为反应介质。适当的非质子性溶剂包括例如四氢呋喃、 二噁 烷或二甲氧基乙基醚的极性醚， 或例如二甲基甲酰胺的酰胺或例如 N- 甲基吡咯烷酮的内 酰胺。尤其优选为任选地可含有任意比例的水的 THF 及 / 或乙酸。优选使用具有低易燃倾 向的溶剂。。

31、在氢化期间， 非质子性溶剂优于质子性溶剂。 0071 适当的氢化催化剂通常为例如镍、 铂或钯的过渡金属， 或其盐或氧化物。 优选为惰 说 明 书 CN 101346355 B 8 5/13 页 9 性载体材料上的阮尼 (Raney) 镍、 氧化铂及钯， 尤其活性炭上的钯 (Pd/C)。 0072 优选为其中在氢化期间以使用步骤 (a) 的产物与氢化催化剂的比例成 1 1 至 1000 1、 优选 5 1 至 100 1 的重量比的方法。 0073 在步骤 (b)i) 的优选的实施方案中， 使步骤 (a) 的产物溶于 THF/ 水 ( 以体积计 7 3) 的混合物， 且在 4 巴氢气下， 在约 。

32、40下用水湿润的 10 Pd/C 使其氢化。滤除催化 剂， 用 THF/ 水 (7 3) 洗涤过滤器且用活性炭使滤液变澄清。滤除炭且用 THF 及水洗涤过 滤器。使由此获得的滤液直接在步骤 b)ii) 中进一步反应。 0074 (C) 为由其中 R3表示氢的式 (I) 的化合物获得其中 R3具有除氢以外的含义的式 (I) 的化合物而无需中间分离氢化产物， 随后任选地在步骤 (b)ii) 中可通过使步骤 (b)i) 中所获得的式 (I) 的化合物 ( 其中 R3表示氢 ) 与羰基化试剂 R3-X( 其中 R3具有以上所给 定的除氢以外的含义且 X 表示离去基 ) 直接反应来进行。优选地， X 可。

33、表示例如氯或溴的 卤素， 或对甲苯磺酰基、 甲磺酰基或三氟甲磺酰基。 对于制备其中R3表示正己基的式(I)的 化合物而言， 最尤其优选为氯甲酸正己酯。该反应优选在碱存在下， 在 0至 50， 尤其在 10至 20的温度下进行。所用碱可适宜为碱金属碳酸盐， 例如碳酸钾或碳酸钠 ； 碱金属 碳酸氢盐， 例如碳酸氢钠或碳酸氢钾 ； 或叔胺， 例如三乙胺。优选使用碳酸钾。该反应例如 可在水与丙酮、 水与二噁烷， 或水与 THF 的混合物中进行 ； 优选水 /THF 混合物。 0075 反应结束后， 可通过将该悬浮液加热至例如约 50来形成澄清的两相混合物， 以 使得可分离除去含有大部分无机组份的水相。。

34、接着可更换溶剂。适当的溶剂包括例如酮或 酯， 例如MIBK、 乙酸丁酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。 优选使用MIBK或 乙酸丁酯 ； 尤其优选乙酸丁酯。 0076 在步骤 (b)ii) 的优选的实施方案中， 在环境温度下， 将步骤 (b)i) 的产物 ( 来 自氢化的滤液 ) 与碳酸钾水溶液混合。接着在 10-20的温度下， 计量加入羰基化试剂， 例 如氯甲酸正己酯。将悬浮液加热至 50， 加热期间形成澄清的两相混合物。视所进行的转 化率检查的结果而定， 任选地在约 50下计量加入另外羰基化试剂直至离析物反应完全。 接着蒸馏除去 THF 且替换为乙酸丁酯。加热至 50-。

35、70下， 反复用水洗涤有机相， 以便去除 极性杂质， 随后通过共沸蒸馏移除余留的任何残余水分。 0077 (D)接着可在步骤(b)iii)中盐沉淀之前更换溶剂。 为此， 蒸馏除去先前使用的有 机溶剂 ( 例如乙酸丁酯 ) 且替换为盐沉淀用的溶剂。适用于分步骤 (b)iii) 的溶剂包括例 如酮， 例如丙酮或 MIBK ； 醚， 例如 THF ； 酯类， 例如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或乙酸丁酯 ； 或醇， 例如甲醇、 乙醇或异丙醇。优选使用丙酮及 / 或乙醇， 尤其优选使用两种溶剂的混合物。接 着， 通过添加相应的酸， 例如甲磺酸以用于制备甲磺酸盐(适宜为其1当量)， 可使所要的盐 沉淀且可直接分。

36、离。 0078 在步骤 (b)iii) 的优选的实施方案中， 在将溶剂更换为丙酮与乙醇的混合物后， 在约 30-36的温度下， 将相应的酸 ( 例如甲磺酸 ) 于丙酮中的溶液在晶种存在下缓慢添 加至步骤 (b)ii) 的产物 ( 羰基化溶液 ) 中。搅拌悬浮液， 将所沉淀的产物通过过滤而分 离， 用丙酮洗涤， 且在适当条件下干燥。 0079 (E) 为制备 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸， 使 4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯胺在弱碱， 优选叔胺 ( 例如三乙胺 ) 或碱金属碳酸盐 ( 例如 碳酸钠 ) 存在。

37、下， 在惰性溶剂中与 2- 卤代乙酸酯， 优选溴代乙酸乙酯反应， 且使所获得的 说 明 书 CN 101346355 B 9 6/13 页 10 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸酯皂化。 0080 所用惰性稀释剂可为质子性溶剂， 例如醇及 / 或水 ； 或非质子性极性溶剂， 例如醚 及 / 或酰胺或内酰胺及 / 或其混合物。任选地可将水添加至所有这些溶剂中。所用质子性 溶剂优选为水或支链或非支链 C1-C8烷醇或其混合物。尤其优选使用水或例如甲醇、 乙醇、 正丙醇及异丙醇的低级醇或其混合物。尤其优选使用乙醇作为反应介质， 且其任选地可含 有水。

38、。异丙醇亦可任选地连同水一起使用。然而最适当的溶剂为水。适当的非质子性溶剂 为例如四氢呋喃或二甲氧基乙基醚的极性醚， 或例如二甲基甲酰胺的酰胺或例如 N- 甲基 吡咯烷酮的内酰胺。 0081 在 尤 其 优 选 的 实 施 方 案 中， 将 溴 代 乙 酸 乙 酯 计 量 加 入 4-(1， 2， 4- 噁 二 唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯胺及碳酸钠于水 / 异丙醇中或优选于水 / 乙醇中的悬浮液中， 且在 35-45下搅拌。将冷却的悬浮液吸滤， 用水及乙醇分数批洗涤且干燥。 0082 皂化反应优选在质子性溶剂中使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物， 尤其用 氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧。

39、化钾进行。 0083 在 尤 其 优 选 的 实 施 方 案 中，在 环 境 温 度 下，使 2-4-(1， 2， 4- 噁 二 唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸酯悬浮于水中或优选悬浮于水 / 乙醇中， 且缓慢地与 NaOH 水溶液混合。悬浮液转变为溶液， 且将其加热至 45至 75。将 HCl 添加至由此获得 的溶液直至达到约 5 的 pH 值或优选 pH 3。将固体分离且用冷水及冷乙醇及 MtBE 洗涤。 0084 (F)为制备4-(1， 2， 4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯胺， 使4-氨基苯基-偕胺肟在碱， 优选碱金属烷氧基化合物， 尤其甲醇钠、 乙醇钠或叔丁醇钾存。

40、在下与碳酸二烷基酯， 优选碳 酸二甲酯或碳酸二乙酯反应。 0085 4- 氨基苯基 - 偕胺肟可例如通过使 4- 氨基苯甲腈与盐酸羟胺反应来制备。 0086 在尤其优选的实施方案中， 在 65 -75， 优选在 70 -75下， 将甲醇钠或优选 乙醇钠添加至 4- 氨基苯基 - 偕胺肟于乙醇中的悬浮液， 且用乙醇冲洗。搅拌 15 分钟后， 逐 滴添加碳酸二乙酯或优选碳酸二甲酯。 2-4小时反应时间后， 将混合物冷却且在120毫巴及 40下蒸馏除去乙醇。将残余物溶于水中， 且在加热后， 使用半浓氢氧化钠溶液调节至 pH 10-12， 接着通过用浓盐酸酸化来调节至 pH 值小于 6， 优选调节至 。

41、pH 值小于 4， 尤其优选调 节至 pH 2-3， 且缓慢冷却。溶液转变为悬浮液， 将其过滤且用冷水及乙醇洗涤数次。 0087 以下反应方案中说明由4-氨基苯甲腈制备需要作为中间产物的2-4-(1， 2， 4-噁 二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸 ： 0088 流程图 I 0089 说 明 书 CN 101346355 B 10 7/13 页 11 0090 ( 由方括号指示的未经分离的中间体阶段任选地可在不同方法变化形式之间变 化。所示为优选的实施方案。) 0091 在以下反应方案中例示 4-( 苯并咪唑 -2- 基甲基氨基 )- 苯甲脒的制备 ： 0092 流程图 。

42、II 0093 说 明 书 CN 101346355 B 11 8/13 页 12 0094 单个反应的后处理可以按常规的方式进行， 例如通过结晶、 蒸馏、 萃取或层析来分 离除去反应助剂、 去除溶剂及自残余物分离纯终产物。 0095 在上述方法的最后步骤中， 将由此获得的式 (I) 的化合物转化成生理学上可接受 的盐。 这些生理学上可接受的盐可为与无机酸或有机酸形成的盐， 或若化合物含有羧基， 则 可为与无机碱或有机碱形成的盐。 用于此目的的酸的实例包括甲磺酸、 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 反丁烯二酸、 丁二酸、 乳酸、 柠檬酸、 酒石酸或马来酸。可使用的碱的实例包括氢氧化 钠、 氢氧。

43、化钾、 环己胺、 乙醇胺、 二乙醇胺及三乙醇胺。式 (6) 的化合物优选转化成其甲磺酸 说 明 书 CN 101346355 B 12 9/13 页 13 盐。 0096 根据本发明的方法现将通过以下实施例来加以说明。 本领域的普通技术人员应了 解这些实施例仅用于说明且不应视作限制性。 0097 实施例 0098 在上下文中使用以下缩写 ： 0099 AcOH 乙酸 0100 AMBPA 3- 氨基 -4- 甲基氨基苯甲酸 -N-(2- 吡啶基 )-N-(2- 乙氧羰基 0101 乙基 )- 酰胺 0102 CDI 1， 1 - 羰基二咪唑 0103 DIPEA 二异丙基乙胺 0104 EE 。

44、乙酸乙酯 0105 EtOH 乙醇 0106 HCl 盐酸 0107 MIBK 甲基异丁基酮 (4- 甲基 -2- 戊酮 ) 0108 MtBE 甲基 - 叔丁基醚 0109 NaOH 氢氧化钠 0110 NMP N- 甲基吡咯烷酮 0111 PPA 丙烷膦酸酐 0112 PTSA 对甲苯磺酸 0113 RT 环境温度 0114 THF 四氢呋喃 0115 decomp. 分解 0116 实施例 1 0117 4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯胺 (1B) 的制备 ： 0118 (1A) 0119 在反应容器中， 将 41.3g(0.35mol)4- 氨基苯甲腈及。

45、 36.5g(0.53mol) 羟胺 - 盐酸 盐置于 175ml 乙醇中， 且将混合物加热至 60。将 170.1g(0.53mol) 乙醇钠溶液 ( 约 21 的乙醇溶液 ) 缓慢地逐滴添加至该悬浮液中。 0120 随后将混合物在 60下搅拌过夜。在冷却至 0-5期间， 物质得以沉淀， 将其滤出 且用总共 70ml 冷乙醇洗涤数次。获得约 86g 湿产物。直接对此产物作进一步处理。 0121 (1B) 0122 将 32g(0.35mol) 碳酸二甲酯添加至 86g(1A) 于 270ml 乙醇中的悬浮液中。在 65-75下， 添加 125g(0.38mol) 乙醇钠溶液 ( 约 21的乙。

46、醇溶液 ) 且用 20ml 乙醇冲洗。 0123 反应 3 小时后， 将混合物冷却至 40， 在 120 毫巴及 40下蒸馏除去乙醇。获得 黑色残余物。在 40-45下将该残余物溶于 280ml 水中， 且在加热至 70后， 首先通过缓慢 添加半浓氢氧化钠溶液调节至 pH 11 ； 接着通过用浓盐酸酸化来调节至 pH 3-4， 或优选调 节至pH 2-3， 且缓慢冷却。 溶液转变成悬浮液， 将其过滤且用总共50ml冷水及20ml乙醇洗 涤数次。 0124 获得约 88g 湿物质， 将其在真空中最高 50下干燥。 说 明 书 CN 101346355 B 13 10/13 页 14 0125 产。

47、量 ： 48g米色物质(理论值的77.5) ； 熔点 ： 自178(分解) ； 纯度 ： 大于98 HPLC 峰面积。 0126 实施例 2 0127 2-4-(1， 2， 4- 噁二唑 -5- 酮 -3- 基 )- 苯基氨基 - 乙酸 (2B) 的制备 ： 0128 (2A) 0129 在 45下， 将 60.2g(0.36mol) 溴代乙酸乙酯计量加入 53.2g(0.3mol)(1B) 与 19.1g(0.18mol) 碳酸钠于 500ml 水 / 乙醇 (90 10 至 95 5) 中的悬浮液中， 且任选地搅 拌过夜。反应混合物为红褐色至橙色。 0130 将冷却至 0的悬浮液吸滤， 用。

48、 100ml 乙醇分数批洗涤， 且真空中最高 50下干 燥。 0131 产量 ： 69.5g 微褐色 - 米色物质 ( 理论值的 87.7 ) ； 熔点 ： 自 186.1 ( 分解 ) ； 纯度 ： 大于 98 HPLC 峰面积。 0132 (2B) 0133 将由此获得的酯 (2A)(86.9g ； 0.33mol) 悬浮于 400ml 水中或优选乙醇 / 水 (1 1) 中， 且在 RT 下， 缓慢地逐滴添加 120g 的 45 NaOH。悬浮液转变成溶液且为微红色 (pH 12.5)。将其加热至约 60且皂化 1 小时。将所获得的溶液分批与 HCl(37或优选与 浓 HCl) 混合， 。

49、直至 pH 值达到 3。将其冷却至 0。将固体吸滤， 且用总共 400ml 冷水以及 40ml 冷乙醇分数批洗涤。获得 81.4g 湿物质。将其在真空中 35下干燥。 0134 产量 ： 76.7g 物质 ( 理论值的 98 )。 0135 熔点 ： 自 193 ( 分解 )。 0136 纯度 ： 大于 99 HPLC 峰面积。 0137 实施例 3 0138 3- 氨基 -4- 甲基氨基苯甲酸 -N-(2- 吡啶基 )-N-(2- 乙氧羰基乙基 )- 酰胺 (AMBPA)(3) 的制备 0139 0140 变化形式 A ： Pd/C 5 0141 将 150g(0.4mol)4- 甲基氨基 -3- 硝基苯甲酸 -N-(2- 吡啶基 )-N-(2- 乙氧羰基乙 基 )- 酰胺、 12g 5钯 / 炭催化剂及 627ml 乙酸乙酯置于氢化高。