醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410199104.X (22)申请日 2014.05.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105085365 A (43)申请公布日 2015.11.25 (73)专利权人 四川科伦药业股份有限公司 地址 610500 四川省成都市新都区卫星城 工业开发区南二路 (72)发明人 阳海姚中伟葛建华王利春 胡思玉赵栋王晶翼程志鹏 (51)Int.Cl. C07D 209/12(2006.01) 审查员 李小宏 (54)发明名称 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方。

2、法 (57)摘要 本发明公开了醋酸巴多昔芬中间体及醋酸 巴多昔芬中间体的制备方法。 本发明还公开了用 醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的方法。 本发明提供了制备醋酸巴多昔芬关键新中间体 如式()所示， 该中间体以C1-6烷酰基为保护基， 采用该中间体制备醋酸巴多昔芬具有以下优点： 1、 避免了传统方法(以苄基为保护基团保护酚 基)脱去保护基时所需的高危险性的高压加氢氢 化反应， 极大降低实验危险性； 2、 节约了反应时 间， 降低了工业能耗； 3、 本发明的反应不需要较 大比例量的钯碳， 反应条件温和， 操作方便， 对环 境友好， 适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书8页 CN 1050。

3、85365 B 2018.06.19 CN 105085365 B 1.一种制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 式-a和式-b在极性非质子 溶剂和有机碱存在的条件下生成式， 反应式如下： 其中， R2优选为乙酰基、 丙酰基或丁酰基； R1、 R3均为乙酰基； 或R1为丁酰基， R3为丙酰基； 或R1为乙酰基， R3为丙酰基。 2.根据权利要求1所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 所述极性非质 子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 1,4-二氧六环、 二甲基亚砜的一种或几 种。 3.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 所。

4、述有机 碱选自三乙胺、 二异丙基乙基胺、 三丙胺或三丁胺的一种或几种。 4.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 式II-a与 式II-b的摩尔投料比为1:1-2.5。 5.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 式II-a与 式II-b的摩尔投料比为1:1.5-2.5。 6.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 式II-a与 式II-b的摩尔投料比为1:2.2。 7.根据权利要求1或2所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 所述反应 在90-130反应8-12h。 8.根据权利要求1或2。

5、所述的制备醋酸巴多昔芬中间体的方法， 其特征在于： 所述反应 在110反应10h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105085365 B 2 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物及其中间体的制备方法， 特别是涉及治疗妇女绝经后骨质疏 松药物醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法。 背景技术 0002 醋酸巴多昔芬(bazedoxifene acetate)化学名为1-4-2-(环己亚胺基-1-)乙氧 基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐,是由欧洲Ligand公司合作伙伴 Wyeth于1997年研发的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。

6、 ,于2010年在西班牙(商品名 Conbriza)和日本(商品名Viviant)上市， 适应症为预防及治疗妇女绝经后骨质疏松。 0003 骨质疏松症可发生于不同性别和年龄， 但多见于绝经后妇女和老年男性。 绝经后 骨质疏松症(Postmenopausal Osteoporosis， POP)是一种与衰老有关的常见病， 主要发生 在绝经后妇女， 由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化， 使骨脆性增多易于骨折， 以及由骨折引起的疼痛、 骨骼变形、 出现合并症， 乃至死亡等问题， 属于原发性骨质疏松症。 2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示， 50岁以上人群以椎体和股骨颈骨密。

7、 度值为基础的骨质疏松症总患病率女性为20.7。 北京等地区基于影像学的流行病学调查 显示， 50岁以上妇女脊椎骨折的患病率为15， 相当于每7名50岁以上妇女中就有一个发生 过脊椎骨折。 女性一身发生骨质疏松性骨折的危险性(40)， 高于乳腺癌、 子宫内膜癌和卵 巢癌的总和。 0004 治疗绝经后骨质疏松药物主要有： 1、 双膦酸盐类(Bisphosphonates)； 2、 雌激素类 (Estrogen)； 3、 甲状旁腺激素(PTH)； 4、 选择性雌激素受体调节剂类(SERMs)； 5、 活性维生素 D及其类似物。 0005 不同的治疗药物有双磷酸盐， 雷奈酸锶和最近的新药denoms。

8、umab， 均有一定的改 善绝经后骨质疏松的效果， 但并非所有的女性都适合。 由于使用这些药物所导致的健康隐 患， 例如食管癌， 下颌骨坏死； 使用双磷酸盐后转子下的骨折； 使用雷尼酸锶可能导致静脉 栓塞； 巴多昔芬的发现可以增加骨质疏松治疗方案的选择， 而且这种新的选择性雌激素受 体调节剂可能具有更强抗骨质疏松潜力。 0006 近年来， 人们一直在不断优化和改进醋酸巴多昔芬的合成工艺， 最近报到的专利 US2012253038A1， WO2009012734A等以2-溴-(4-苄氧基苯基)丙酮和对苄氧基苯胺盐酸盐为 起始原料， 通过反应合成吲哚环， 亲电取代上七元氮杂环， 再经氢化反应 脱苄。

9、基保护基得到巴多昔芬。 目前合成醋酸巴多昔芬的主要路线如下： 说明书 1/8 页 3 CN 105085365 B 3 0007 0008 该方法以苄基为保护基团保护酚基， 氢化反应脱苄基保护基团时， 需要大于3MPa 的高压氢化反应釜， 试验中存在很大的危险性。 该反应周期一般需4-7天， 反应时间较长， 生 产上耗能较大， 且反应中需要较大比例量的钯碳， 价格昂贵使成本升高， 后处理麻烦对环境 污染严重。 发明内容 0009 本发明的第一个目的在于提供新的醋酸巴多昔芬中间体。 0010 本发明的第二个目的在于提供制备上述醋酸巴多昔芬中间体的方法。 该中间体的 制备是以式(-a)和式(-b)。

10、为起始原料， 通过反应合成吲哚环。 0011 本发明的第三个目的在于提供用上述醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的 方法。 0012 作为本发明的第一个方面， 所述醋酸巴多昔芬中间体的结构如式()所示， 0013 0014 其中R1和R3均为C1-6烷酰基， 且R1和R3相同或不同。 0015 作为优选， 所述醋酸巴多昔芬中间体的结构如式()所示， 其中R1为乙酰基或丁 说明书 2/8 页 4 CN 105085365 B 4 酰基， R3为乙酰基或丙酰基。 0016 作为本发明的进一步优选为， 所述醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-丁酰基-2- (4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚， 其中R1为。

11、丁酰基， R3为丙酰基。 0017 作为本发明的进一步优选为， 所述醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-乙酰基-2- (4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚， 其中R1为乙酰基， R3为丙酰基。 0018 作为本发明的进一步优选为， 醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙 酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(-1)， 其中R1和R3均为乙酰基。 0019 0020 作为本发明的第二个方面， 制备上述醋酸巴多昔芬中间体的方法， 包括以下步骤： 0021 0022 其中， R2为C1-6烷酰基， R2优选为乙酰基、 丙酰基或丁酰基。 0023 所述制备方法中， 式(II-a)和式(II-b)在极。

12、性非质子溶剂和有机碱存在下进行反 应。 0024 作为本发明的进一步优选， 所述反应在90-130反应8-12h； 进一步优选为， 所述 反应在110反应10h。 0025 作为本发明的进一步优选， 所述极性非质子溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡 咯烷酮、 1,4-二氧六环或二甲基亚砜的一种或几种。 所述极性非质子溶剂优选为N， N-二甲 基甲酰胺。 0026 作为本发明的进一步优选， 所述有机碱为三乙胺、 二异丙基乙基胺、 三丙胺或三丁 胺的一种或几种； 优选为三乙胺。 0027 作为本发明的进一步优选， 所述式(II-a)与式(II-b)的摩尔投料比为1:1-2.5； 优 选为1。

13、:1.5-2.5； 进一步优选为1:2.2。 0028 作为本发明的进一步优选， 所述极性非质子溶剂与有机碱的体积比为3-8:1， 优选 为4-6:1， 进一步优选为5:1。 0029 所述醋酸巴多昔芬中间体的合成方法以C1-6烷酰基为保护基团保护酚基， 通过 反应合成吲哚环。 0030 作为本发明的进一步优选， 所述式(II-a)为4 -乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a1)， 其中 R1为乙酰基； 所述式(II-b)为N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺(II-b1)， 其中R2、 R3均为乙酰基。 说明书 3/8 页 5 CN 105085365 B 5 0031 0032 作为本发明的进一步优选，。

14、 所述式(II-a)为4 -丁酰基-2-溴苯丙酮， 其中R1为丁 酰基； 所述式(II-b)为N-(对丙酰氧基)苯基丙酰胺， 其中R2、 R3均为丙酰基。 0033 作为本发明的进一步优选， 所述式(II-a)为4 -乙酰基-2-溴苯丙酮， 其中R1为乙 酰基； 所述式(II-b)为N-(对丙酰氧基)苯基丁酰胺， 其中R2为丁酰基、 R3为丙酰基。 0034 作为本发明的第三个方面， 用上述醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的方 法， 包括以下步骤： 0035 0036 (1)式()和式(-c)在NaH和极性非质子溶剂的存在下进行烷基化反应， 反应结 束后， 加入碱溶液进行水解制得式()； 0。

15、037 (2)式()在抗坏血酸和有机溶剂的存在下与醋酸反应形成式( )。 0038 作为本发明的进一步优选， 在所述步骤(1)中式()与式(-c)的摩尔投料比为 1:0.8-1.5， 优选为1:1-1.3， 进一步优选为1:1.2。 0039 作为本发明的进一步优选， 所述步骤(1)中式()与式(-c)在20-30反应10- 15h， 优选为25反应15h。 0040 作为本发明的进一步优选， 所述极性非质子溶剂选自N， N-二甲基甲酰胺、 1,4-二 氧六环、 N-甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜的一种或几种； 使用的极性非质子溶剂优选为N， N-二 甲基甲酰胺。 0041 作为本发明的进一步优选。

16、， 在所述步骤(1)中所述的无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化 钾、 碳酸钾、 碳酸铯的一种或几种； 使用的无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。 0042 作为本发明的进一步优选， 所述步骤(2)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 异丙醇、 乙腈、 甲基叔丁基醚的一种或几种； 使用的有机溶剂优选为异丙醇。 0043 作为本发明的进一步优选， 所述步骤(2)在50-60反应2-5h； 优选为60反应3h。 0044 巴多昔芬的合成是通过C1-6烷酰基保护基的醋酸巴多昔芬中间体亲电取代上七元 氮杂环， 然后再碱性水解脱C1-6烷酰基保护基， 避免了高压氢化反应， 降低了试验的危险性。 0045 本。

17、发明的C1-6烷酰基包括乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 戊酰基和已酰基。 0046 与现有技术相比， 本发明具有如下有益效果： 0047 本发明提供了制备醋酸巴多昔芬新中间体(如式()所示)的方法， 本发明的制备 方法底物以C1-6烷酰基为保护基团保护酚基， 通过反应合成吲哚环， 该反 说明书 4/8 页 6 CN 105085365 B 6 应具有反应条件温和、 产率高等优点。 0048 采用本发明的醋酸巴多昔芬中间体式()制备醋酸巴多昔芬具有以下优点： 1、 避 免了传统方法(以苄基为保护基团保护酚基)脱去保护基时所需的高危险性的高压加氢氢 化反应， 极大降低实验危险性； 2、 节约了反应时。

18、间， 降低了工业能耗； 3、 本发明的反应不需 要较大比例量的钯碳， 反应条件温和， 操作方便， 对环境友好， 适合工业化生产。 具体实施方式 0049 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明， 但是并非将保护范围限定为 所述实施例。 0050 醋酸巴多昔芬的中间体(式)的制备 0051 实施例1： 3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(II-1)的制备 0052 方法A 0053 将270g的4 -乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a1)、 425g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺 (II-b1)、 1350ml的N， N-二甲基甲酰胺和270ml三乙胺投入反应釜中，。

19、 搅拌加热至110反应 10h。 TLC检测反应完全后， 降温至室温， 将反应液倒入540ml冰水中， 搅拌1h， 抽滤， 固体用50 的甲醇打浆洗涤， 所得固体40鼓风干燥24h， 得到271g黄棕色固体， 收率： 84。 0054 MS： m/z324M+1+。 0055 1HNMR(DMSO-d6):2.04-2.16ppm(s,6H),2.30ppm(s,3H),7.0ppm(dd,2H),7.13ppm (dd,2H),7.20ppm(d,1H),7.45ppm(dd,2H),9.58ppm(s,1H)。 0056 方法B 0057 将270g的4 -乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a1。

20、)、 193g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺 (II-b1)、 1080ml的1,4-二氧六环和270ml三乙胺投入反应釜中， 搅拌加热至90反应12h。 TLC检测反应完全后， 降温至室温， 将反应液倒入540ml冰水中， 搅拌1h， 抽滤， 固体用50的 甲醇打浆洗涤， 所得固体40鼓风干燥24h， 得到242g黄棕色固体， 收率： 75。 0058 方法C 0059 将270g的4 -乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a1)、 290g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺 (II-b1)、 1620ml的二甲基亚砜和270ml三乙胺投入反应釜中， 搅拌加热至130反应8h。 TLC 检测反应完全后，。

21、 降温至室温， 将反应液倒入540ml冰水中， 搅拌1h， 抽滤， 固体用50的甲 醇打浆洗涤， 所得固体40鼓风干燥24h， 得到234g黄棕色固体， 收率： 80。 0060 方法D 0061 将270g的4 -乙酰基-2-溴苯丙酮(II-a1)、 482g的N-(对乙酰氧基)苯基乙酰胺 (II-b1)、 2160ml的N-甲基吡咯烷酮和270ml二异丙基乙基胺投入反应釜中， 搅拌加热至120 反应10h。 TLC检测反应完全后， 降温至室温， 将反应液倒入540ml冰水中， 搅拌1h， 抽滤， 固 体用50的甲醇打浆洗涤， 所得固体40鼓风干燥24h， 得到226g黄棕色固体， 收率： 。

22、70。 0062 实施例2： 3-甲基-5-丁酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚的制备 0063 将300g的4 -丁酰基-2-溴苯丙酮、 440g的N-(对丙酰氧基)苯基丙酰胺、 2100ml的 1,4-二氧六环和420ml三乙胺投入反应釜中， 搅拌加热至110反应10h。 TLC检测反应完全 后， 降温至室温， 将反应液倒入600ml冰水中， 搅拌1h， 抽滤， 固体用50的甲醇打浆洗涤， 所 得固体40鼓风干燥24h， 得到275g黄棕色固体， 收率75。 说明书 5/8 页 7 CN 105085365 B 7 0064 MS： m/z366M+1+。 0065 1HNMR(D。

23、MSO-d6):1.03-1.12ppm(t,6H),1.60ppm(s,2H),2.23-2.29ppm(m,4H), 2.32ppm(s,3H) ,7.06ppm(dd,2H) ,7.18ppm(dd,2H) ,7.24ppm(d,1H) ,7.47ppm(dd,2H) , 9.86ppm(s,1H)。 0066 实施例3:3-甲基-5-乙酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚的制备 0067 将270g的4 -乙酰基-2-溴苯丙酮、 423g的N-(对丙酰氧基)苯基丁酰胺、 2100ml的 N， N-二甲基甲酰胺和420ml三乙胺投入反应釜中， 搅拌加热至110反应10h。 TLC检。

24、测反应 完全后， 降温至室温， 将反应液倒入600ml冰水中， 搅拌1h， 抽滤， 固体用50的甲醇打浆洗 涤， 所得固体40鼓风干燥24h， 得到257g黄棕色固体， 收率： 70。 0068 MS： m/z338M+1+。 0069 1HNMR(DMSO-d6):1.13ppm(t,3H),2.09ppm(s,3H),2.25ppm(m,2H),2.33ppm(s, 3H),7.0ppm(dd,2H),7.13ppm(dd,2H),7.20ppm(d,1H),7.45ppm(dd,2H),10.01ppm(s,1H)。 0070 巴多昔芬(式)的制备 0071 实施例4： 1-4-2-(环。

25、六亚甲基氨)乙氧基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟 基-吲哚的制备 0072 方法 0073 将72g的60NaH和1500ml干燥的N， N-二甲基甲酰胺投入反应釜中， 降温至-5， 氮气保护。 将300g的3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(-1)溶于 800ml的N， N-二甲基甲酰胺中， 滴入上述反应液中， 滴加温度控制在0-5， 滴加结束， 继续 搅拌2h。 将405g的1-2-(4-氯甲基)苯氧基乙基氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c)溶于1600ml 的N， N-二甲基甲酰胺中， 滴入上述反应液， 控制滴加温度0-5， 滴毕后升至25,搅拌15。

26、h。 TLC检测原料消失后， 停止反应， 向反应液中加入300ml水48克氢氧化钠， 25搅拌15h， TLC 检测反应完全， 将上述溶液缓慢倾入5000ml的冰水中， 搅拌2h， 过滤， 所得固体以水冲洗至 洗液中性， 烘干得到291克固体， 收率： 89。 0074 方法 0075 将72g的60NaH和1500ml干燥的1,4-二氧六环投入反应釜中， 降温至-5， 氮气 保护。 将300g的3-甲基-5-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-1H-吲哚(式(-1)溶于800ml的 1,4-二氧六环中， 滴入上述反应液中， 滴加温度控制在0-5， 滴加结束， 继续搅拌2h。 将 337g的1-。

27、2-(4-氯甲基)苯氧基乙基氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c)溶于1600ml的1,4-二 氧六环中， 滴入上述反应液， 控制滴加温度0-5， 滴毕后升至30,搅拌10h， TLC检测原料 消失后， 停止反应， 向反应液中加入300ml水67克氢氧化钾， 25搅拌15h， TLC检测反应完 全， 将上述溶液缓慢倾入5000ml的冰水中， 搅拌2h， 过滤， 所得固体以水冲洗至洗液中性， 烘 干得到271.7克固体， 收率： 83。 0076 方法 0077 将72g的60NaH和1500ml干燥的N-甲基吡咯烷酮投入反应釜中， 降温至-5， 氮 气保护。 将300g的3-甲基-5-丁酰基-2-(。

28、4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚溶于800ml的N-甲基吡 咯烷酮中， 滴入上述反应液中， 滴加温度控制在0-5， 滴加结束， 继续搅拌2h。 将447g的1- 2-(4-氯甲基)苯氧基乙基氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c)溶于1600ml的N-甲基吡咯烷酮 中， 滴入上述反应液， 控制滴加温度0-5， 滴毕后升至20,搅拌15h。 TLC检测原料消失后， 说明书 6/8 页 8 CN 105085365 B 8 停止反应， 向反应液中加入300ml水118克碳酸钾， 25搅拌15h， TLC检测反应完全， 将上述 溶液缓慢倾入5000ml的冰水中， 搅拌2h， 过滤， 所得固体以水冲洗至洗液中性。

29、， 烘干得到256 克固体， 收率： 78。 0078 方法 0079 将72g的60NaH和1500ml干燥的二甲基亚砜投入反应釜中， 降温至-5， 氮气保 护。 将300g的3-甲基-5-乙酰基-2-(4-丙酰氧基苯基)-1H-吲哚溶于800ml的二甲基亚砜中， 滴入上述反应液中， 滴加温度控制在0-5， 滴加结束， 继续搅拌2h。 将388g的1-2-(4-氯甲 基)苯氧基乙基氮杂环庚烷盐酸盐(式(II-c)溶于1600ml的二甲基亚砜中， 滴入上述反应 液， 控制滴加温度0-5， 滴毕后升至25,搅拌12h。 TLC检测原料消失后， 停止反应， 向反应 液中加入300ml水160克碳酸。

30、铯， 25搅拌15h， TLC检测反应完全， 将上述溶液缓慢倾入 5000ml的冰水中， 搅拌2h， 过滤， 所得固体以水冲洗至洗液中性， 烘干得到263.4克固体， 收 率： 80。 0080 醋酸巴多昔芬(式 )的制备 0081 实施例5： 1-4-2-(环六亚甲基氨)乙氧基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟 基-吲哚醋酸盐的制备 0082 方法 0083 将150克1-4-2-(环六亚甲基氨)乙氧基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟 基-吲哚(式()、 3000ml异丙醇和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中， 氮气保护， 加热回流溶 解， 滤去不溶物， 滤液中滴入29g冰。

31、醋酸， 滴毕后保持60搅拌3h。 冷却至20， 抽滤， 滤饼用 少量异丙醇洗涤， 45真空干燥12h， 得白色固体， 将固体用少量甲醇打浆洗涤12h， 抽滤， 固 体在45真空干燥12h， 得白色固体153g， 收率： 90。 0084 1HNMR(DMSO-d6):1.50ppm(m,8H),1.50ppm(m,8H),1.91-2.12ppm(s,6H),2.66- 2.81ppm(t,6H),3.94ppm(t,2H),5.09ppm(s,2H),6.61ppm(dd,1H),6.75ppm(m,4H),6.84- 7.16ppm(d,6H),9.69ppm(s,3H)。 0085 方法。

32、 0086 将150克1-4-2-(环六亚甲基氨)乙氧基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟 基-吲哚(式()、 3000ml甲基叔丁基醚和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中， 氮气保护， 加热 回流溶解， 滤去不溶物， 滤液中滴入29g冰醋酸， 滴毕后保持60搅拌3h。 冷却至20， 抽滤， 滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤， 45真空干燥12h， 得白色固体， 将固体用少量甲醇打浆洗 涤12h， 抽滤， 固体在45真空干燥12h， 得白色固体135g， 收率： 80。 0087 方法 0088 将150克1-4-2-(环六亚甲基氨)乙氧基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟 基-吲哚。

33、(式()、 3000ml乙酸乙酯和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中， 氮气保护， 加热回流 溶解， 滤去不溶物， 滤液中滴入29g冰醋酸， 滴毕后保持60搅拌3h。 冷却至20， 抽滤， 滤饼 用少量乙酸乙酯洗涤， 45真空干燥12h， 得白色固体， 将固体用少量甲醇打浆洗涤12h， 抽 滤， 固体在45真空干燥12h， 得白色固体147g， 收率： 87。 0089 方法 0090 将150克1-4-2-(环六亚甲基氨)乙氧基苄基-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟 基-吲哚(式()、 3000ml乙腈和1.5g的抗坏血酸投入反应釜中， 氮气保护， 加热回流溶解， 说明书 7/8 页 9 CN 105085365 B 9 滤去不溶物， 滤液中滴入29g冰醋酸， 滴毕后保持60搅拌3h。 冷却至20， 抽滤， 滤饼用少 量乙腈洗涤， 45真空干燥12h， 得白色固体， 将固体用少量甲醇打浆洗涤12h， 抽滤， 固体在 45真空干燥12h， 得白色固体140g， 收率： 83。 说明书 8/8 页 10 CN 105085365 B 10 。