一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510452525.3 (22)申请日 2015.07.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105061360 A (43)申请公布日 2015.11.18 (73)专利权人 首都师范大学 地址 100048 北京市海淀区西三环北路105 号 (72)发明人 左霞傅登科王汉东李志盼 (74)专利代理机构 北京思海天达知识产权代理 有限公司 11203 代理人 张慧 (51)Int.Cl. C07D 285/10(2006.01) (56)对比文件 US 2。

2、0020035251 A1,2002.03.21,说明书第 0104段. CN 101229235 A,2008.07.30,说明书第1-2 页. US 4374248 A1,1983.02.15,全文. CN 102285982 A,2011.12.21,全文. 王锦雨等.育亨宾生物总碱的分离与纯化. 北京农业 .2011,第7-10页. 审查员 袁腊梅 (54)发明名称 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法 (57)摘要 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方 法， 属于3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯技术 领域。 在浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产。

3、 物中加入盐酸， 过滤， 向滤液中加入氢氧化钠固 体使溶液呈碱性， 静置一段时间， 过滤， 水洗涤， 得到纯化的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑产品。 操 作简便、 产品纯度高， 基本达到100， 只需调节 pH值改变溶解度即可得到高纯度产物。 权利要求书1页 说明书3页 附图3页 CN 105061360 B 2018.06.19 CN 105061360 B 1.一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 在浅黄色 3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物中加入盐酸， 过滤， 向滤液中加入氢氧化钠固体使溶液呈 碱性， 静置一段时间， 过滤， 水洗涤，。

4、 得到纯化的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑产品。 2.按照权利要求1的一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法， 其特征在于， 所用盐 酸浓度在0.5mol/L2.0mol/L之间， 用尽可能少的盐酸体积溶解3,4-二氨基-1,2,5-噻二 唑粗产物。 3.按照权利要求2的一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法， 其特征在于， 3,4-二 氨基-1,2,5-噻二唑粗产物与上述盐酸的用量关系是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物质 量g： 盐酸的体积ml0.1。 4.按照权利要求1的一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法， 其特征在于， 加入氢 氧化钠固体使溶。

5、液pH保持在8-14之间。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105061360 B 2 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法 技术领域 0001 本发明涉及一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法， 属于3,4-二氨基-1,2,5- 噻二唑的提纯技术领域。 背景技术 0002 蛋白质磷酸化对于细胞功能起决定性作用， 蛋白质磷酸化最重要的作用是信号传 导， 细胞外的信号通过蛋白质磷酸化和去磷酸化被放大和传播。 信号传导对于肿瘤细胞蛋 白质的增殖和转移也起主导作用， 在蛋白质磷酸化过程中起决定的多种蛋白质激酶， 根据 这些酶的结构可以设计药物， 将酶作为药物靶点， 对人体内这。

6、些酶的量进行调节。 0003 人们发现， 具有以下杂多环结构的药物可以对蛋白质激酶起调节作用。 0004 0005 3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑用来制备上述杂多环结构的物质， 可制备含有吡嗪并 噻二唑结构的药物。 除此以外， 3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑也被用来制备含有邻二氨基吡嗪 结构的中间体， 这种中间体可以制备治疗艾滋病毒的药物， 此类药物可以通过对Src家族激 酶的靶向作用， 防止其与Nef蛋白质作用， 从而阻止HIV-1型病毒的增殖。 0006 3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑尤其在制备药物时， 或其他方面的应用时， 其纯度是非 常关键的和重要的。 0007 目前， 3。

7、,4-二氨基-1,2,5-噻二唑提纯是一个问题， 已有的提纯方法有多次重结晶 法、 用乙醇水混合物提取的方法， 一般纯度很难超过90， 很难得到纯度非常高的产物， 且 操作比较复杂。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种提纯3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的简便方法。 0009 本发明实现目的方法包括如下步骤： 0010 在浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物中加入盐酸， 过滤， 向滤液中加入氢氧 化钠固体使溶液呈碱性， 静置一段时间， 过滤， 水洗涤， 得到纯化的3,4-二氨基-1,2,5-噻二 唑产品。 0011 优选所用盐酸浓度在0.5mol/L2.0mol/L之间，。

8、 用尽可能少的盐酸体积溶解3,4- 二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物。 0012 进一步优选3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物与上述盐酸的用量关系是3,4-二氨 基-1,2,5-噻二唑粗产物质量g： 盐酸的体积ml0.1。 0013 加入氢氧化钠固体使溶液pH保持在8-14之间。 0014 其中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物的制备方法如下： 将邻苯二甲酰亚胺钾盐 说明书 1/3 页 3 CN 105061360 B 3 与3,4-二氯-1,2,5-噻二唑加入到超干DMF中， 65下搅拌5小时， 冷却， 加入水， 迅速抽滤， 干燥， 得淡黄色固体3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)。

9、-1,2,5-噻二唑； 将3,4-二(N-邻苯二甲 酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑用丙酮重结晶， 得到白色固体； 将白色固体加入到DMF中， 在冰浴 下通入氨气， 随后在常温下搅拌1小时， 旋转减压将DMF蒸干， 得到浅黄色3,4-二氨基-1,2, 5-噻二唑粗产物。 0015 本发明的优点和有益效果为： 0016 1、 粗产物先后加入酸使产物更多地溶解,过滤， 再加入碱使高纯度产物析出,最后 过滤干燥。 本发明的调节pH改变溶解度的提纯方法与已有的提纯方法相比， 操作简便、 产品 纯度高， 基本达到100， 同时保证产率。 0017 2、 提纯时间短， 只需调节pH值改变溶解度即可得到高纯度。

10、产物。 附图说明 0018 图1是实施例1所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。 0019 图2是实施例2所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。 0020 图3是实施例3所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。 0021 图4是实施例4所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。 具体实施方式 0022 下面结合实施例对本发明做进一步说明， 但本发明并不限于以下实施例。 0023 以下通过碳谱表征其纯度， 尤其在所述的粗产品制备方法中， 其中间产品或杂质 是原材料或中间含碳的副产物或无机钾盐。

11、， 由于是在水溶液中， 无机钾盐极容易溶于水， 很 容易洗掉， 所以最终产品中的杂质是含碳的物质。 0024 实施例1 0025 首先根据文献方法， 制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑， 步骤如下， 将1.0g3, 4-二氯-1,2,5-噻二唑、 3.3g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到45ml超干DMF中， 65常温下搅拌5 小时， 冷却， 加入65ml水， 马上抽滤， 用水洗涤， 烘干， 得到淡黄色固体， 然后用丙酮重结晶， 过滤， 得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑1.6452g。 将3,4-二(N-邻苯 二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到16ml超。

12、干DMF中， 在冰浴下通入氨气10分钟， 然后在常 温搅拌1小时， 用旋转蒸发仪将溶液蒸干， 得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7736g。 0026 向1.7736g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入15ml1.0mol/L的盐酸溶液， 充 分搅拌， 过滤， 在滤液中加入NaOH固体， 直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14， 静置一段时间， 过滤， 得到黄色晶体0.1224g， 产率24.11， mp181.5182.5； 13CNMR(CD3)2SO: 149.463。 0027 图1是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。 根据所用的反。

13、应 物， 整个反应流程可能得到的副产物中有钾盐和含碳有机物， 因为钾盐水溶性好， 在第一步 反应制备3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑时已用水洗涤多次， 钾盐必然会被 洗掉， 而若有含碳有机物， 则在核磁图中必有体现， 通过观察核磁图普， 除39.51840.352 的DMSO溶剂峰外， 只有149.463一个峰， 这是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的特征峰， 除此之外 完全没有其他有机物的特征峰， 由此可知产物纯度极高， 基本100。 说明书 2/3 页 4 CN 105061360 B 4 0028 实施例2 0029 首先根据文献方法， 制得粗产品3,4-二氨基-。

14、1,2,5-噻二唑， 步骤如下， 将1.5g3, 4-二氯-1,2,5-噻二唑、 4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中， 65常温下搅拌5 小时， 冷却， 加入100ml水， 马上抽滤， 用水洗涤， 烘干， 得到淡黄色固体， 然后用丙酮重结晶， 过滤， 得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑2.5871g。 将3,4-二(N-邻苯 二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到25ml超干DMF中， 在冰浴下通入氨气10分钟， 然后在常 温搅拌1小时， 用旋转蒸发仪将溶液蒸干， 得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑2.8072g。 0030 向2.8。

15、072g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入20ml1.5mol/L的盐酸溶液， 充 分搅拌， 过滤， 在滤液中加入NaOH固体， 直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14， 静置一段时间， 过滤， 得到黄色晶体0.1845g， 产率23.12， mp181.5182.5； 13CNMR(CD3)2SO: 149.460。 0031 图2是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图， 由图可知产物纯 度极高， 基本为100， 具体分析同实施例1。 0032 实施例3 0033 首先根据文献方法， 制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑， 步骤如下， 将1.0g3。

16、, 4-二氯-1,2,5-噻二唑、 4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中， 65常温下搅拌5 小时， 冷却， 加入100ml水， 马上抽滤， 用水洗涤， 烘干， 得到淡黄色固体， 然后用丙酮重结晶， 过滤， 得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑1.6750g。 将3,4-二(N-邻苯 二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到25ml超干DMF中， 在冰浴下通入氨气10分钟， 然后在常 温搅拌1小时， 用旋转蒸发仪将溶液蒸干， 得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7801g。 0034 向1.7801g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二。

17、唑中加入13ml0.5mol/L的盐酸溶液， 充 分搅拌， 过滤， 在滤液中加入NaOH固体， 直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14， 静置一段时间， 过滤， 得到黄色晶体0.1088g， 产率21.41， mp181.5182.5； 13CNMR(CD3)2SO: 149.470。 0035 图3是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图， 由图可知产物纯 度极高， 基本为100， 具体分析同实施例1。 0036 实施例4 0037 首先根据文献方法， 制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑， 步骤如下， 将1.0g3, 4-二氯-1,2,5-噻二唑、 4.6g邻。

18、苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中， 65常温下搅拌5 小时， 冷却， 加入100ml水， 马上抽滤， 用水洗涤， 烘干， 得到淡黄色固体， 然后用丙酮重结晶， 过滤， 得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑1.6222g。 将3,4-二(N-邻苯 二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到25ml超干DMF中， 在冰浴下通入氨气10分钟， 然后在常 温搅拌1小时， 用旋转蒸发仪将溶液蒸干， 得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7274g。 0038 向1.7274g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入10ml2.0mol/L的盐酸溶液， 。

19、充 分搅拌， 过滤， 在滤液中加入NaOH固体， 直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14， 静置一段时间， 过滤， 得到黄色晶体0.0896g， 产率17.75， mp181.5182.5； 13CNMR(CD3)2SO: 149.475。 0039 图4是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图， 由图可知产物纯 度极高， 基本为100， 具体分析同实施例1。 说明书 3/3 页 5 CN 105061360 B 5 图1 说明书附图 1/3 页 6 CN 105061360 B 6 图2 说明书附图 2/3 页 7 CN 105061360 B 7 图3 图4 说明书附图 3/3 页 8 CN 105061360 B 8 。