书签分享收藏举报版权申诉 / 12

立即下载加入VIP,免费下载

当前位置：首页 > > 美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用.pdf

美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用.pdf

上传人：n****g

文档编号：9028073

上传时间：2021-01-31

格式：PDF

页数：12

大小：873.50KB

《美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用.pdf（12页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611156843.6 (22)申请日 2016.12.15 (71)申请人江苏先声药业有限公司地址 210042 江苏省南京市玄武区玄武大道699号-18 (72)发明人李瑞王浩 (51)Int.Cl. C07C 227/18(2006.01) C07C 229/42(2006.01) G01N 33/15(2006.01) (54)发明名称美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用 (57)摘要本发明涉及美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用，具体涉及4-2-4-双。

2、(2-氯乙基)氨基-L苯丙氨酸乙酯基(2-氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)的制备方法与应用。该化合物可作为盐酸美法仑有关物质检测用对照品，用于盐酸美法仑原料或制剂的纯度控制。权利要求书2页说明书7页附图2页 CN 108218731 A 2018.06.29 CN 108218731 A 1.一种式4所示的美法仑二聚体盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤： (1)以式1所示的盐酸美法仑为起始物料，在反应溶剂中与酰化试剂在催化剂的作用下反应制成式2所示的盐酸美法仑的酰氯： (2)以式2所示的盐酸美法仑酰氯为起始物料，在反应溶剂中与式3所示的。

3、单羟基美法仑盐酸盐在缚酸剂作用下反应，反应后通过柱层析方法分离纯化，浓缩、冷冻干燥得到美法仑二聚体盐酸盐： 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的催化剂为N,N 二甲基甲酰胺， N,N 二甲基苯胺或吡啶。 5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应的温度为0-40，反应时间为1-3h。 6。

4、.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂为HNEt2、 NEt3、 EtN(i Pr)2、 HN(i-Pr)2、 N(n-Pr)3、 N(n-Bu)3、 HNPhMe、 NPhMe2、吡啶或N 甲基吗啉。 8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应的温度为1040，反权利要求书 1/2 页 2 CN 108218731 A 2 应时间为13h。 9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述柱层析方法使用。

5、十八烷基硅烷键合硅胶进行分离纯化，流动相选自乙腈与盐酸的混合液。 10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸的pH值为15，优选23。 11.权利要求1所述的盐酸美法仑二聚体作为对照品，在盐酸美法仑的原料或制剂的质量控制中的应用。权利要求书 2/2 页 3 CN 108218731 A 3 美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用技术领域 0001 本发明涉及4-2-4-双(2-氯乙基)氨基-L苯丙氨酸乙酯基(2-氯乙基)氨基- L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)的制备方法与应用，美法仑二聚体盐酸盐是盐酸美法仑原料或制剂工艺中的重要杂质。背景技术 000。

6、2 美法仑(Melphalan)，又叫4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸)及其盐酸盐是已知的抗肿瘤药。 1964年1月17日， 2mg美法仑片剂在美国上市，其活性成分为美法仑； 1992年 11月18日，盐酸美法仑注射剂ALKERAN在美国上市，活性成分为美法仑盐酸盐。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐的应用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。 0003 盐酸美法仑的化学结构式如式1所示： 0004 0。

7、005 美法仑及其类似物结构中的氯原子属于易离去基团，周期过长易使氯乙基降解成羟乙基，生成单羟基美法仑盐酸盐(式2所示)，继而又和美法仑发生反应生成美法仑二聚体盐酸盐；使得最终产品质量难以保证。 0006 对美法仑、盐酸美法仑原料和制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。关说明书 1/7 页 4 CN 108218731 A 4 于美法仑二聚体盐酸盐(式3所示化合物)，目前暂未检索到该化合物的具体制备。因此有必要开发一种稳定、便捷、纯度高的制备美法仑二聚体盐酸盐的方法。 0007 本发明的4-2-4-双(2-氯乙基)氨基-L苯丙氨酸乙酯基(2-氯乙基)氨基-L。

8、- 苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)为盐酸美法仑杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸美法仑原料或制剂的纯度。发明内容 0008 本发明一方面提供了式3化合物的制备方法，其化学结构式如式3所示，化学名为 4-2-4-双(2-氯乙基)氨基-L苯丙氨酸乙酯基(2-氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐 (即美法仑二聚体盐酸盐)。 0009 专利US3032584涉及美法仑化合物专利，其制备方法，公开了以4-硝基苯丙氨酸或 L-4-硝基苯丙氨酸为原料合成美法仑。在该合成方法中，首先要对原料的氨基酸部分进行保护(乙酯化保护羧基；苯酐保护氨基)得到一个较稳定的全保护物，将对位的硝基部分。

9、修饰后，再通过加氢气还原，羟乙基化，氯化三步反应得到美法仑的有效基团氮芥，最后采用盐酸回流的方法对氨基酸部分进行脱保护，得到美法仑产品。 0010 0011 本发明开发的盐酸美法仑杂质美法仑二聚体盐酸盐的合成新方法，通过一步成酰氯、成酯和纯化得到美法仑二聚体盐酸盐，解决了该杂质获得的便捷性和稳定性；尤其重要的是，本发明对美法仑二聚体纯化方法进行了详细研究，筛选出了更加稳定的柱层析分离条件，美法仑二聚体HPLC纯度可达90以上。并且本发明的制备条件温和可控，可方便地制备得到4-2-4-双(2-氯乙基)氨基-L苯丙氨酸乙酯基(2-氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸。

10、盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)。 0012 具体而言，本发明涉及的式4所示的美法仑二聚体盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：说明书 2/7 页 5 CN 108218731 A 5 0013 (1)以式1所示的盐酸美法仑为起始物料，在反应溶剂中与酰化试剂在催化剂的作用下反应制成式2所示的盐酸美法仑的酰氯： 0014 0015 (2)以式2所示的盐酸美法仑酰氯为起始物料，在反应溶剂中与式3所示的单羟基美法仑盐酸盐在缚酸剂作用下反应，反应后通过柱层析方法分离纯化，浓缩、冷冻干燥得到美法仑二聚体盐酸盐： 0016 0017 进一步地，步骤(1)中所述的反应溶剂为二氯甲。

11、烷、三氯甲烷或甲苯。 0018 进一步地，步骤(1)中的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。 0019 进一步地，步骤(1)中的酰化试剂加入量为26当量。 0020 进一步地，步骤(1)中的酰化试剂加入方式为慢速滴加。 0021 进一步地，步骤(1)中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺， N,N-二甲基苯胺或吡啶。 0022 进一步地，步骤(1)中反应的温度为0-40，反应时间为1-3h。 0023 进一步地，步骤(2)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。 0024 进一步地，步骤(2)中所述的缚酸剂为HNEt2、 NEt3、 EtN(i 。

12、Pr)2、 HN(i-Pr)2、 N(n- Pr)3、 N(n-Bu)3、 HNPhMe、 NPhMe2、吡啶或N-甲基吗啉。 0025 进一步地，步骤(2)中反应的温度为1040，反应时间为13h。 0026 进一步地，步骤(2)中所述柱层析方法使用十八烷基硅烷键合硅胶进行分离纯化，流动相选自乙腈与盐酸的混合液。 0027 进一步地，所述盐酸的pH值为15，优选23。说明书 3/7 页 6 CN 108218731 A 6 0028 本发明制备的化合物4-2-4-双(2-氯乙基)氨基-L苯丙氨酸乙酯基(2-氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)可作为盐酸美。

13、法仑的有关物质检测用对照品，用于盐酸美法仑及其相关制剂的质量控制。 0029 本发明中所述的稀盐酸为浓盐酸和水混合后所得到的氯化氢水溶液，其摩尔浓度不大于12mol/L。本发明中稀盐酸浓度控制在10-110-5mol/L之间，其pH值为15。 0030 本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，大大提高反应的稳定性，反应产物收率高、纯度高。附图说明 0031 图1式4化合物质谱 0032 图2式4化合物核磁共振氢谱 0033 图3式4化合物碳谱具体实施方式 0034 本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不。

14、应当视为对本发明的限制。 0035 盐酸美法仑酰氯的制备： 0036 0037 实施例1： 0038 向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入10ml二氯甲烷， 0.2mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，降温至5，滴加氯化亚砜，反应1小时后，浓缩除去溶剂，得0.82g化合物2。 0039 实施例2： 0040 向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入12ml二氯甲烷， 0.2mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，升温至40，滴加草酰氯，反应2小时后，浓缩除去溶剂，得0.68g化合物2。 0041 实施例3： 0042 向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入10ml甲苯，。

15、0.05mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，降温至15，滴加三氯氧磷，反应1小时后，浓缩除去溶剂，得0.78g化合物2。 0043 实施例4： 0044 向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入10ml二氯甲烷， 0.2ml吡啶，搅拌，降温至 15，滴加氯化亚砜，反应1小时后，浓缩除去溶剂，得0.89g化合物2。 0045 美法仑二聚体盐酸盐的制备：说明书 4/7 页 7 CN 108218731 A 7 0046 0047 实施例5： 0048 向反应瓶中加入式3化合物(1g)， 12ml二氯甲烷混合搅拌，再加入三乙胺，加热至 25，滴加含有式2化合物(1.2。

16、g)的二氯甲烷溶液，反应2小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.30g化合物4，收率为15.0， HPLC纯度94.2。 0049 式4化合物结构经质谱(图1)，核磁共振氢谱(图2)和碳谱(图3)确证，具体数据为： 0050 0051 表1氢谱测定结果 0052 说明书 5/7 页 8 CN 108218731 A 8 0053 表2碳谱测定结果 0054 0055 。

17、0056 实施例6： 0057 向反应瓶中加入式3化合物(1g)， 10ml三氯甲烷混合搅拌，再加入N,N-二异丙基乙胺，加热至25，滴加含有式2化合物(1.2g)的三氯甲烷溶液，反应3小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.23g化合物4，收率为11.5， HPLC纯度92.4。 0058 实施例7： 0059 向反应瓶中加入式3化合物(1g)， 10ml二氯甲烷混。

18、合搅拌，再加入吡啶，加热至40 ，滴加含有式2化合物(1.2g)的二氯甲烷溶液，反应2小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸 (pH为5)：乙腈3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.25g化合物4，收率为12.5， HPLC纯度93.2。 0060 实施例8： 0061 向反应瓶中加入式3化合物(1g)， 12ml二氯甲烷混合搅拌，再加入N-甲基吗啉，降温至10，滴加含有式2化合物(1.2g)的二氯甲烷溶液，反应3小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10以下减说明书 6/7 页 9 CN 108218731 A 9 压浓缩后冷冻干燥，得0.18g化合物4，收率为9.0， HPLC纯度91.5。说明书 7/7 页 10 CN 108218731 A 10 图1 说明书附图 1/2 页 11 CN 108218731 A 11 图2 图3 说明书附图 2/2 页 12 CN 108218731 A 12 。

摘要
申请专利号：	CN201611156843.6	申请日：	20161215
公开号：	CN108218731A	公开日：	20180629
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C227/18,C07C229/42,G01N33/15	主分类号：	C07C227/18,C07C229/42,G01N33/15
申请人：	江苏先声药业有限公司
发明人：	李瑞,王浩
地址：	210042 江苏省南京市玄武区玄武大道699号-18
优先权：	CN201611156843A
专利代理机构：		代理人：
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明涉及美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用，具体涉及4‑[2‑[[4‑双(2‑氯乙基)氨基]‑L苯丙氨酸乙酯基](2‑氯乙基)氨基]‑L‑苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)的制备方法与应用。该化合物可作为盐酸美法仑有关物质检测用对照品，用于盐酸美法仑原料或制剂的纯度控制。

权利要求书

1.一种式4所示的美法仑二聚体盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)以式1所示的盐酸美法仑为起始物料，在反应溶剂中与酰化试剂在催化剂的作用下反应制成式2所示的盐酸美法仑的酰氯：(2)以式2所示的盐酸美法仑酰氯为起始物料，在反应溶剂中与式3所示的单羟基美法仑盐酸盐在缚酸剂作用下反应，反应后通过柱层析方法分离纯化，浓缩、冷冻干燥得到美法仑二聚体盐酸盐： 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的催化剂为N,N‐二甲基甲酰胺，N,N‐二甲基苯胺或吡啶。 5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应的温度为0-40℃，反应时间为1-3h。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂为HNEt、NEt、EtN(i‐Pr)、HN(i-Pr)、N(n-Pr)、N(n-Bu)、HNPhMe、NPhMe、吡啶或N‐甲基吗啉。 8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应的温度为10～40℃，反应时间为1～3h。 9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述柱层析方法使用十八烷基硅烷键合硅胶进行分离纯化，流动相选自乙腈与盐酸的混合液。 10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸的pH值为1～5，优选2～3。 11.权利要求1所述的盐酸美法仑二聚体作为对照品，在盐酸美法仑的原料或制剂的质量控制中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及4-[2-[[4-双(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)的制备方法与应用，美法仑二聚体盐酸盐是盐酸美法仑原料或制剂工艺中的重要杂质。

背景技术

美法仑(Melphalan)，又叫4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸)及其盐酸盐是已知的抗肿瘤药。1964年1月17日，2mg美法仑片剂在美国上市，其活性成分为美法仑；1992年11月18日，盐酸美法仑注射剂ALKERAN在美国上市，活性成分为美法仑盐酸盐。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐的应用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

盐酸美法仑的化学结构式如式1所示：

美法仑及其类似物结构中的氯原子属于易离去基团，周期过长易使氯乙基降解成羟乙基，生成单羟基美法仑盐酸盐(式2所示)，继而又和美法仑发生反应生成美法仑二聚体盐酸盐；使得最终产品质量难以保证。

对美法仑、盐酸美法仑原料和制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。关于美法仑二聚体盐酸盐(式3所示化合物)，目前暂未检索到该化合物的具体制备。因此有必要开发一种稳定、便捷、纯度高的制备美法仑二聚体盐酸盐的方法。

本发明的4-[2-[[4-双(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)为盐酸美法仑杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸美法仑原料或制剂的纯度。

发明内容

本发明一方面提供了式3化合物的制备方法，其化学结构式如式3所示，化学名为4-[2-[[4-双(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)。

专利US3032584涉及美法仑化合物专利，其制备方法，公开了以4-硝基苯丙氨酸或L-4-硝基苯丙氨酸为原料合成美法仑。在该合成方法中，首先要对原料的氨基酸部分进行保护(乙酯化保护羧基；苯酐保护氨基)得到一个较稳定的全保护物，将对位的硝基部分修饰后，再通过加氢气还原，羟乙基化，氯化三步反应得到美法仑的有效基团氮芥，最后采用盐酸回流的方法对氨基酸部分进行脱保护，得到美法仑产品。

本发明开发的盐酸美法仑杂质—美法仑二聚体盐酸盐的合成新方法，通过一步成酰氯、成酯和纯化得到美法仑二聚体盐酸盐，解决了该杂质获得的便捷性和稳定性；尤其重要的是，本发明对美法仑二聚体纯化方法进行了详细研究，筛选出了更加稳定的柱层析分离条件，美法仑二聚体HPLC纯度可达90％以上。并且本发明的制备条件温和可控，可方便地制备得到4-[2-[[4-双(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)。

具体而言，本发明涉及的式4所示的美法仑二聚体盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)以式1所示的盐酸美法仑为起始物料，在反应溶剂中与酰化试剂在催化剂的作用下反应制成式2所示的盐酸美法仑的酰氯：

(2)以式2所示的盐酸美法仑酰氯为起始物料，在反应溶剂中与式3所示的单羟基美法仑盐酸盐在缚酸剂作用下反应，反应后通过柱层析方法分离纯化，浓缩、冷冻干燥得到美法仑二聚体盐酸盐：

进一步地，步骤(1)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。

进一步地，步骤(1)中的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。

进一步地，步骤(1)中的酰化试剂加入量为2～6当量。

进一步地，步骤(1)中的酰化试剂加入方式为慢速滴加。

进一步地，步骤(1)中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基苯胺或吡啶。

进一步地，步骤(1)中反应的温度为0-40℃，反应时间为1-3h。

进一步地，步骤(2)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。

进一步地，步骤(2)中所述的缚酸剂为HNEt2、NEt3、EtN(i‐Pr)2、HN(i-Pr)2、N(n-Pr)3、N(n-Bu)3、HNPhMe、NPhMe2、吡啶或N-甲基吗啉。

进一步地，步骤(2)中反应的温度为10～40℃，反应时间为1～3h。

进一步地，步骤(2)中所述柱层析方法使用十八烷基硅烷键合硅胶进行分离纯化，流动相选自乙腈与盐酸的混合液。

进一步地，所述盐酸的pH值为1～5，优选2～3。

本发明制备的化合物4-[2-[[4-双(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(即美法仑二聚体盐酸盐)可作为盐酸美法仑的有关物质检测用对照品，用于盐酸美法仑及其相关制剂的质量控制。

本发明中所述的稀盐酸为浓盐酸和水混合后所得到的氯化氢水溶液，其摩尔浓度不大于12mol/L。本发明中稀盐酸浓度控制在10-1～10-5mol/L之间，其pH值为1～5。

本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，大大提高反应的稳定性，反应产物收率高、纯度高。

附图说明

图1式4化合物质谱

图2式4化合物核磁共振氢谱

图3式4化合物碳谱

具体实施方式

本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。

盐酸美法仑酰氯的制备：

实施例1：

向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入10ml二氯甲烷，0.2mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，降温至5℃，滴加氯化亚砜，反应1小时后，浓缩除去溶剂，得0.82g化合物2。

实施例2：

向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入12ml二氯甲烷，0.2mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，升温至40℃，滴加草酰氯，反应2小时后，浓缩除去溶剂，得0.68g化合物2。

实施例3：

向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入10ml甲苯，0.05mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌，降温至15℃，滴加三氯氧磷，反应1小时后，浓缩除去溶剂，得0.78g化合物2。

实施例4：

向反应瓶中加入式1化合物(1g)，再加入10ml二氯甲烷，0.2ml吡啶，搅拌，降温至15℃，滴加氯化亚砜，反应1小时后，浓缩除去溶剂，得0.89g化合物2。

美法仑二聚体盐酸盐的制备：

实施例5：

向反应瓶中加入式3化合物(1g)，12ml二氯甲烷混合搅拌，再加入三乙胺，加热至25℃，滴加含有式2化合物(1.2g)的二氯甲烷溶液，反应2小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈＝3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10℃以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.30g化合物4，收率为15.0％，HPLC纯度94.2％。

式4化合物结构经质谱(图1)，核磁共振氢谱(图2)和碳谱(图3)确证，具体数据为：

表1氢谱测定结果

表2碳谱测定结果

实施例6：

向反应瓶中加入式3化合物(1g)，10ml三氯甲烷混合搅拌，再加入N,N-二异丙基乙胺，加热至25℃，滴加含有式2化合物(1.2g)的三氯甲烷溶液，反应3小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈＝3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10℃以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.23g化合物4，收率为11.5％，HPLC纯度92.4％。

实施例7：

向反应瓶中加入式3化合物(1g)，10ml二氯甲烷混合搅拌，再加入吡啶，加热至40℃，滴加含有式2化合物(1.2g)的二氯甲烷溶液，反应2小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈＝3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10℃以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.25g化合物4，收率为12.5％，HPLC纯度93.2％。

实施例8：

向反应瓶中加入式3化合物(1g)，12ml二氯甲烷混合搅拌，再加入N-甲基吗啉，降温至10℃，滴加含有式2化合物(1.2g)的二氯甲烷溶液，反应3小时，过滤，母液浓缩至少量时，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为盐酸(pH为5)：乙腈＝3:1(体积比)，流速为2ml/分钟，收集相应的组分，在10℃以下减压浓缩后冷冻干燥，得0.18g化合物4，收率为9.0％，HPLC纯度91.5％。