发明领域
本发明是针对抑制P2X7受体的新颖化合物。本发明的不同方面是针对包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗疼痛、炎症、神经障碍或神经精神障碍的用途。
背景技术
嘌呤能2X7(P2X7)受体是一种由细胞外ATP活化的配体门控离子通道并且存在于多种细胞类型上，包括中枢神经系统中的小胶质细胞以及炎症和免疫系统功能中涉及的其他细胞。已经显示，P2X7受体在免疫系统的细胞裂解中发挥一定作用(Surprenant(苏普南特)等人Science(科学)，272，735-41，1996)并且参与淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，致使从这些细胞中释放的促炎细胞因子(例如，TNFα和IL1β)增加(Ferrari(法拉利)等人Neuropharmacol(神经药理学)，36，1295-301，1997)。
研究已经显示，在炎症(例如，类风湿性关节炎以及其他自身免疫性疾病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和炎性肠病)或间质纤维化情况下抑制P2X7受体活化得到一种治疗效果(DiVirgilio(迪维格利奥)等人Drug Dev Res(药物开发研究)，45，207-13，1998)。这些以及其他研究指示，P2X7受体拮抗剂可以应用于疼痛的治疗与预防，包括急性、慢性和神经性疼痛(Chessel(舍塞尔)等人，Pain(疼痛)，114，386-96，2005)。
抑制P2X7活化还可以减弱或减少由激活的P2X7受体的延长所导致的细胞死亡，这表明所述拮抗剂在神经系统损伤或变性中的潜在的治疗性干预(Sperlagh(施佩尔拉夫)等人，Progress in Neurobiology(神经生物学进展)，7，327-346，2006)。Vianna(维安纳)等人(Epilepsia(癫痫)，43，27-229，2002)也揭示了P2X7受体在癫痫的发病机制中的潜在作用。有趣的是，由于P2X7受体在中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞活化与增殖中的作用，神经炎症和神经变性的自传播周期起因于脑区中的P2X7受体活化(Monif(摩尼福)等人，J Neurosci(神经科学杂志)，29，3781-91，2009)。
因此，P2X7受体拮抗剂，特别是具有足够脑渗透特性的小分子作为在以下情况中有用的药剂而言是令人希望的：用于在中枢神经系统的治疗性干预，以治疗疼痛、炎症、神经和神经退行性障碍、神经精神障碍或促炎细胞因子的减少或在其他方面的稳定对其而言是有益的其他障碍。本发明满足了这一需求，并且提供了其他相关的优势。
发明概述
本发明的目的在于提供抑制P2X7受体的化合物。因此，本发明涉及具有化学式I的化合物。
其中R1是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5元杂芳基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6羟基烷基、C1-4氟烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、氰基或-SO2R8取代；
其中R2是任选地被一个或多个R9取代的C3-6环烷基、C3-6环杂烷基、C1-4氟烷基、C1-4氟烷氧基、C1-4烷氧基、C1-6烯基、C1-6炔基、6元杂芳基、苯基或C1-4烷基；
其中R3是氢、氟、C1-4烷基或C1-4氟烷基；或
其中R2和R3与它们附接至其上的碳相结合而形成环己基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、高吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烯基、C3-6-环烷基、C1-6烷氧基、氧、-NR6R7或氟取代；
其中R4是卤素、C1-4氟烷基、氰基、环丙基、C1-4烷基氧基、C1-4氟烷基氧基、-SO2R8、-NR6R7或C1-6烷基；
其中R5是卤素、C1-6烷基、C1-4氟烷基、氰基、-SO2R8、-NR6R7、C1-6烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6-环烷基；
其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-6烷基；
其中R8是C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-4氟烷基；
其中R9是任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、羟基、C1-4氟烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基或氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR10R11、C1-4氟烷基或3至7元杂环基；
其中R10和R11彼此独立地是氢或C1-6烷基；或
其中R10和R11与它们附接至其上的氮相结合而形成哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、高吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧或氟取代；并且
其中n是0-3；或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
具有化学式I的化合物可以包含一个或多个立体异构中心或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，具有化学式I的化合物可以作为立体异构体的混合物或优选地作为纯立体异构体而存在。可以按本领域的技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
本发明进一步提供了用于治疗受试者的疼痛或炎症的方法，这些方法包括向患有疼痛或炎症的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物。
本发明进一步提供了用于治疗受试者的情感障碍的方法，这些方法包括向患有患情感障碍的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
本发明进一步提供了用于治疗受试者的神经障碍或神经退行性障碍的方法，这些方法包括向罹患神经障碍或神经退行性障碍的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
本发明进一步提供了用于治疗抑郁、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病、多发性硬化、癫痫、帕金森病、亨廷顿病以及阿尔茨海默病的方法，这些方法涉及给予具有化学式I的化合物。
本发明还提供了具有化学式I的化合物用于生产治疗情感障碍的药剂的用途。
本发明还提供了用于在治疗受试者的情感障碍中使用的具有化学式I的化合物。
在参考以下详细说明后，本发明的这些以及其他方面将变得显而易见。
发明详述
如前面所指出，本发明是基于以下发现，具有化学式I的化合物是P2X7受体的抑制剂，并且如此，对治疗相关障碍是有用的。另外，下文更加详细地解释了本发明的某些方面，但是本说明无意作为本发明照此实施的所有不同方式或可加入本发明中的所有特征的详细编录。因此，以下说明旨在阐明本发明的一些实施例，并非旨在完全详细阐明其所有排列、组合以及变化。
在一个实施例中，R1是任选取代的苯基。
在一个实施例中，R1是任选取代的吡啶基。
在另一个实施例中，R1是任选取代的吡嗪基。
在一个实施例中，R1是任选取代的嘧啶基。
在一个实施例中，R1是任选取代的5元杂芳基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的哌嗪基。
在又一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的哌啶基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的吗啉基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的吡咯烷基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的吡咯基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的咪唑基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的高吗啉基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的高哌啶基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的高哌嗪基。
在一个实施例中，R2和R3与它们附接至其上的氮相结合而形成任选取代的氮杂环丁基。
在一个实施例中，R4是氯、甲基或三氟甲基。
在一个实施例中，n是0。
在一个实施例中，n是1。
在一个实施例中，n是2。
如在此所使用，术语“C1-C6烷基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的直链或支链饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基以及正己基。类似地，术语“直链或支链C1-C3烷基”是指具有从一个至三个(包含端值)碳原子的饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，甲基、乙基和正丙基。
同样地，术语“C1-C6烷氧基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子并且开放原子价在氧上的直链或支链饱和烷氧基。此类取代基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基以及正己氧基。
如在此所使用，术语“C1-C4氟烷基”是指具有从一个至四个(包含端值)碳原子的被一个或多个氟原子取代的直链或支链饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、单氟甲基、二氟甲基以及1,2-二氟乙基。
同样地，术语“C1-6羟基烷基”是指被一个羟基取代的直链或支链饱和烃基。此类取代基的实例包括但不限于，羟基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基以及1-羟基乙基。
同样地，术语“C1-6烯基”是指包含1-6个碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支链烃。此类取代基的实例包括但不限于，烯丙基、丁烯基以及2-己烯基。
同样地，术语“C1-6炔基”是指包含1-6个碳原子并且具有一个或多个三键的直链或支链烃。此类取代基的实例包括但不限于，乙炔基、炔丙基以及3-己炔基。
同样地，术语“C1-C4氟烷氧基”是指具有从一个至四个(包含端值)碳原子并且开放原子价在氧上并且其中一个或多个碳原子被一个或多个氟原子取代的直链或支链饱和烷氧基。此类取代基的实例包括但不限于，单氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基以及1-单氟-正丁氧基。
同样地，术语“C3-6环烷基”是指饱和的单环烃基。此类系统的实例包括但不限于，环丙基、环丁基或环己基。
同样地，术语“5元杂芳基”是指具有1-4个杂原子的完全不饱和的芳香族单环的环系统。此类系统的实例包括但不限于，噻吩基、呋喃基、咪唑基以及吡咯基。
同样地，术语“6元杂芳基”是指具有1-3个杂原子的完全不饱和的芳香族单环的环系统。此类系统的实例包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基。
同样地，术语“3至7元杂环”是指具有1-3个杂原子的完全饱和的单环的环系统。此类系统的实例包括但不限于，四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、高吗啉基、高哌啶基以及高哌嗪基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。
如在此所使用，当应用于本发明的化合物时，短语“有效量”是指表示足以引起预期的生物效应的量。当应用于本发明的化合物时，短语“治疗有效量”是指足以改善、减轻、稳定、逆转、减慢或延缓障碍或疾病状态的进展、或者该障碍或疾病的症状的进展的该化合物的量。在实施例中，本发明的方法提供了化合物组合的给药。在此类情况下，“有效量”是足以引起预期的生物效应的该组合的量。
如在此所使用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指改善或逆转疾病或障碍的进展或严重性、或者改善或逆转这种疾病或障碍的一种或多种症状或副作用。如在此所使用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”还意指抑制或阻断，如延迟、阻止、限制、阻碍或妨碍疾病或障碍的系统、病症或状态的进展。对于本发明的目的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”另外指的是一种用于获得有益的或希望的临床结果的方法，其中“有益的或希望的临床结果”包括但不限于症状的缓解、障碍或疾病程度的减小、稳定化的(即没有恶化的)疾病或障碍状态、疾病或障碍状态的延缓或减慢、疾病或障碍状态的改善或减轻、以及疾病或障碍的缓解，不论是部分地或全部地、可检出的或不可检出的。
药学上可接受的盐
本发明还包括本发明化合物的盐，典型地是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在S.M.Berge(贝尔热)等人，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1977，66，2中列出的药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。
可以通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用光学活性酸分离其非对映异构盐并且通过用碱处理来离析光学活性胺化合物。可以例如通过分步结晶来实现此类非对映异构体盐的分离。适于此目的的光学活性酸可以包括但不限于d-或l-酒石酸、苯乙醇酸或樟脑磺酸。另一种用于将外消旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学活性基质上的层析。本发明的化合物还可以通过从手性衍生化试剂(例如，手性烷基化或酰基化试剂)形成并层析分离非对映异构体衍生物，随后裂解手性助剂来拆分。以上方法中的任一种都可以应用于拆分本发明的化合物的旋光对映体自身或应用于拆分合成的中间体的旋光对映体，然后可以通过在此描述的方法将其转化为作为本发明的化合物的光学活性拆分的终产物。
可以使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J.Jaques(杰奎斯)，A.Collet(科勒特)和S.Wilen(维伦)在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映异构体，外消旋体与拆分)”，John Wiley and Sons(约翰威利父子)，纽约1981中讨论的那些。光学活性化合物还可以制备自光学活性起始材料。
药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式I的化合物以及药学上可接受的载体。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的披露于实验部分中的具体化合物之一以及药学上可接受的载体。
本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如在以下中披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第19版，Gennaro(热纳罗)编，Mack Publishing Co.(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚，1995。
这些药物组合物可以被专门配制为用于经口途径给予。用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
如在此所使用，术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指减少、减弱、阻断或甚至消除，如例如在“抑制P2X7受体活性”中。如在此所使用，“抑制P2X7受体活性”或“抑制P2X7活性”意指例如减少或甚至消除P2X7受体展现细胞应答的能力，如抑制对刺激剂或激动剂配体的应答，或抑制IL1β的产生或积累。
本发明还提供了一种治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向患有该疾病或障碍(或处于其风险)，或以另外方式对该治疗有需要的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种治疗疼痛或炎症的方法，该方法包括向对其有需要的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，可以使用在此描述的化合物治疗的疼痛(包括急性、慢性或炎性疼痛)由神经性疼痛、手术后疼痛、吗啡耐受、纤维肌痛、神经痛、头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、肠易激综合征或炎性肠病导致。
在其他实施例中，可以使用在此描述的化合物治疗的疾病或障碍是神经障碍或神经退行性障碍，例如癫痫、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。如在此所使用，术语“神经障碍”意指神经系统障碍，并且包括但不限于如上文描述的这些障碍。基于神经系统障碍的熟知含义，神经障碍起因于可以发生在受病患折磨的哺乳动物的脑部或脊髓的结构、生物化学、电或细胞(神经元或小胶质细胞)信号转导异常。如在此所使用，术语“神经退行性障碍”意指由神经元的结构或功能的对称性和渐进性丧失，例如神经元的死亡或神经元的减少生长表征的障碍。神经元的此类丧失可以影响运动、感觉或认知神经系统。如此，使用在此描述的化合物治疗神经或神经退行性障碍可以引起该神经或神经退行性障碍的症状的改善或减轻，此类症状是如瘫痪、肌无力、协调不佳、动作不受控、发作、惶惑、意识水平改变、记忆丧失、情绪不稳定、感觉丧失、疼痛以及类似症状。
在一个实施例中，该疾病或障碍是神经精神障碍，例如情感障碍。如在此所使用，“情感障碍”意指由心境的持续性广泛改变和思想、情绪和行为受影响而表征的精神障碍。情感障碍包括如描述于(American Psychiatric Association(美国精神病学会)，2000，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障碍诊断与统计手册)(第4版，修订后文本)doi:10.1176/appi.books.9780890423349；将其通过引用结合在此)中的心境障碍。如此，使用在此描述的化合物治疗情感障碍可以引起该情感障碍的症状的改善、稳定或以另外方式减弱或减轻，此类症状是如心境不稳定、躁狂发作、罪恶感或无价值感、睡眠障碍、躁动等。情感障碍的实例包括但不限于，抑郁障碍、焦虑障碍、双相障碍、心境恶劣以及分裂情感障碍。焦虑障碍包括但不限于，泛化性焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫症、恐怖症以及创伤后应激障碍(PTSD)。抑郁障碍包括但不限于，重性抑郁障碍(MDD)、紧张性抑郁、忧郁性抑郁、非典型抑郁、精神病性抑郁、产后抑郁、难治性抑郁症、双相抑郁(包括I型双相抑郁和II型双相抑郁)以及轻度，中度或重度抑郁。人格障碍包括但不限于，妄想症、反社会型以及边缘型人格障碍。
在本发明的实施例中，使用在此描述的化合物治疗的情感障碍是抑郁、重性抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、双相障碍、泛化性焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫症或创伤后应激障碍(PTSD)或其组合。
本发明提供了治疗受试者的情感障碍的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
本发明提供了抑制受试者的P2X7活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
本发明还提供了抑制IL1β的产生或积累的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
在实施例中，本发明提供了具有化学式I的化合物用于生产治疗情感障碍的药剂的用途。本发明还提供了具有化学式I的化合物用于生产抑制P2X7活性的药剂的用途。本发明进一步提供了具有化学式I的化合物用于生产抑制IL1β的产生或积累的药剂的用途。
在实施例中，本发明提供了用于在治疗受试者的情感障碍中使用的至少一种具有化学式I的化合物。在实施例中，本发明提供了用于在抑制受试者的P2X7活性中使用的至少一种具有化学式I的化合物。在实施例中，本发明提供了用于在抑制IL1β在受试者中产生或积累中使用的至少一种具有化学式I的化合物。
本发明还提供了用于在受试者的疗法中使用，例如在情感障碍的治疗中使用的具有化学式I的化合物。
实验部分
可以通过以下反应方案1和实例中所概述的方法制备本发明的具有通式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11以及n如上所定义)。在所描述的方法中，使用其本身为本领域熟练的化学家已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外，根据以下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员而言将是容易显而易见的。
这些方案可以涉及在合成本发明的化合物的过程中使用选择性保护基。本领域的普通技术人员将能够选择用于具体反应的适当保护基。在下文描述的合成方法中，对于例如氨基、酰胺基、羧酸以及羟基的取代基而言，掺入保护和脱保护策略可以是必要的，以合成具有化学式I的化合物。此类基团的保护和脱保护的方法在本领域是熟知的，并且可以发现于T.Green(格林)等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，1991，第2版，John Wiley&Sons(约翰·威利父子)，纽约中。
一般方法
使用以下鉴定的方法之一获得分析型LC-MS数据。
方法A：按以下进行：使用电喷射离子化(ESI)，以阳性模式操作,经由沃特斯(Waters)ZQ(沃特斯集团(Waters Corp.))质谱仪(全部来自沃特斯集团，米尔福德，马萨诸塞州，美国)、安捷伦(Agilent)1100LC泵(安捷伦技术公司(Agilent Technologies,Inc.)，圣克拉拉，加州，美国)以及安捷伦1100自动取样器；200μl/min分流至ESI源，具有内联安捷伦1100二极管阵列检测器(DAD)和在254nm下的可变波长检测器(VWD)，并且800uL/min分流至沃特斯蒸发光散射检测器(ELSD)。在Inertsil ODS-3 3μm 50x4.6mm柱上使用流动相A)水1％乙腈和0.2％甲酸铵和B)乙腈进行分离，该流动相B)被以梯度方式经1.70分钟从20％B变至85％B而递送。然后，在1.85分钟时变至100％B并且维持在100％B直到1.99分钟。
方法B：按以下进行：使用电喷射离子化(ESI),以阳性模式操作，经由沃特斯(Waters)ZQ(沃特斯集团(Waters Corp.))质谱仪(全部来自沃特斯集团，米尔福德，马萨诸塞州，美国)、安捷伦(Agilent)1100LC泵(安捷伦技术公司(Agilent Technologies,Inc.)，圣克拉拉，加州，美国)以及安捷伦1100自动取样器；200μl/min分流至ESI源，具有内联安捷伦1100二极管阵列检测器(DAD)和在254nm下的可变波长检测器(VWD)，并且800uL/min分流至沃特斯蒸发光散射检测器(ELSD)。在Inertsil C8-3 3μm 50x4.6mm柱上使用流动相A)水1％乙腈和0.2％甲酸铵和B)乙腈进行分离，该流动相B)被以梯度方式经1.70分钟从30％B变至90％B而递送。然后，在1.85分钟时变至100％B并且维持在100％B直到1.99分钟。
方法C：使用配备有大气压光电离和岛津(Shimadzu)LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器。柱：粒度为2.2μm的3.0x30mm沃特斯对称C18柱；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.965:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在1.5分钟内，A:B＝90:10至20:80并且流速为1.2mL/分钟。
方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在1.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为1.2mL/分钟。
方法E：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1)；方法：线性梯度洗脱，在1.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为1.2mL/分钟。
方法F：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C185μm；2.1x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝99:1至0:100并且流速为0.8mL/分钟。
方法G：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C185μm；2.1x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为0.8mL/分钟。
在具有大气压化学电离的PPE Sciex API 150EX仪器上进行制备型LC-MS纯化。柱：粒度为5μm的50X 20mm YMC ODS-A；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在7分钟内，A:B＝80:20至0:100并且流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
在Thar 80仪器上进行制备型SFC。示例条件可以是但不限于：粒度为20μm的AD 250X 30mm柱；柱温：38℃，流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝45/55。
在Bruker Avance仪器上于300、400、500或600MHz下记录1H NMR光谱。将TMS用作内参考标准品。以ppm表示化学位移值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双重峰、dt＝双三重峰、dq＝双四重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰、br s＝宽单峰并且br＝宽信号。
具有化学式II的苯甲酸是可商购的或可通过描述于文献中的方法获得(参见例如，Shaikh(谢赫)，Tanveer Mahammad Ali(坦维尔穆罕默德阿里)，J.Org.Chem(有机化学杂志)(2006)，71，5043-5046和Mongin(蒙欣)，Florence(弗洛伦斯)；Tetrahedron Lett.(四面体快报)(1996)，37，6551-6554)。
缩写是根据ACS Style Guide(ACS风格指南)：“The ACS Style guide–A manual for authors and editors(ACS风格指南-作者与编辑手册)”Janet(珍妮特)S.Dodd(多德)，编.1997，ISBN:0841234620
中间体的制备
1-溴甲基-1-三氟甲基-环丙烷
步骤1：在0℃下，向干THF(80mL)中的化合物1-三氟甲基-环丙烷甲酸(2g，13mmol)的溶液里分部分地添加LAH(592mg，16mmol)并且将所得混合物在40℃下加热过夜。添加H2O(592mg，16mmol)，以在0℃下将反应淬灭并且随后添加2N NaOH(0.6mL)。过滤后，将滤液蒸馏，以除去大部分溶剂，以给出粗品(1-三氟甲基-环丙基)-甲醇(1.2g粗品)，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。
在-10℃下，向干DMF(10mL)中的(1-三氟甲基-环丙基)-甲醇(1.2g，8.57mmol)和Et3N(1.04g，10.28mmol)的溶液里经20分钟添加甲磺酰氯(981mg，8.57mmol)，同时将内部温度保持在0℃。添加完成后，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，将所得混合物过滤并用DMF(3mL)洗涤。向合并的滤液中添加溴化钠(3.7g，36mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。在液体分离之前，将混合物在冰中冷却，随后添加戊烷(20mL)和水(15mL)，同时将混合物保持在0℃下。将有机相用Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸馏，以除去大部分的戊烷，以给出1-溴甲基-1-三氟甲基-环丙烷(0.9g粗品)，将它无需进一步纯化而使用。
1-溴甲基-1-二氟甲基-环丙烷
步骤1：将DMF(100mL)中的氰基-乙酸乙酯(11.3g，0.1mol)、1,2-二溴-乙烷、NH4(n-Bu)4Br以及K2CO3的悬浮液加热至80℃过夜。将混合物倾倒进水(600mL)中并用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝10:1～5:1)，以给出1-氰基-环丙烷甲酸乙酯(10g，收率：72％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ4.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.61(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：在0℃下，向浓硫酸(102mL)中滴加1-氰基-环丙烷甲酸乙酯(60g，0.43mol)，随后滴加2-甲基戊-2,4-二醇(52g，0.44mmol)。将混合物在0℃下再搅拌1h，然后倾倒在冰-水上。将水相用AcOEt洗涤(3×200mL)并且然后用10M NaOH碱化至pH 12。将所得混合物用EtOAc萃取(3×500mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化，以给出1-(4,4,6-三甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噁嗪-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(65g，收率：63.2％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ4.21-4.06(m,3H),1.73-1.69(m,1H),1.40-1.10(m,17H)。
步骤3：将NaBH4(3.18g,13.3mmol)溶解于H2O(10mL)中并添加一滴10M NaOH。在-40℃下，向THF(33mL)和乙醇(33mL)中的1-(4,4,6-三甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噁嗪-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(10g，0.04mol)的溶液里滴加以上NaBH4碱性溶液，随后滴加12M HCl(约0.1mL，将反应混合物的pH调节至6～8)。将所得混合物在-40℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒进水(100mL)中并用10M NaOH碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品1-(4,4,6-三甲基-[1,3]噁嗪烷-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(9.0g)，它被用在下一步骤中而无需纯化。
步骤4：将草酸(11.2g，0.124mol)溶解于水(40mL)中并添加1-(4,4,6-三甲基-[1,3]噁嗪烷-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(15g，0.062mol)。对此混合物进行蒸汽蒸馏，直到已经收集500mL的馏出物。将馏出物用NaCl饱和并用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以给出1-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯(4.5g，51％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ10.39(s,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：在0℃下，向DCM(40mL)中的1-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯(4.0g，28.1mmol)的溶液里滴加DAST(18.6mL，0.14mol)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3溶液(10mL)，以将反应淬灭并用DCM萃取(100x3mL)。将有机萃取物用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以给出1-二氟甲基-环丙烷甲酸乙酯(3g，65％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ6.42(t,J＝57.2Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),1.28-1.21(m,7H)。
如以上针对1-溴甲基-1-三氟甲基-环丙烷的合成所描述的，起始于1-二氟甲基-环丙烷甲酸乙酯，制备1-溴甲基-1-二氟甲基-环丙烷。
3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮：
在搅拌持续1～1.5h的时间段下，在室温下，将SO2Cl2(68g，0.504mol)滴加至3-乙酰基二氢呋喃-2(3H)-酮(64g，0.499mol)中。然后，将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物用水稀释，搅拌30分钟，将有机层分离并用MgSO4干燥，过滤并在80℃下用油泵蒸馏，以给出作为无色油状物的3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮(54g，66.8％收率))1H NMR(CDCl3400MHz):δ4.45-4.36(m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.54(s,3H),2.53-2.44(m,1H)。
3-乙酰基-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮：
将Et3N-3HF(112.2g，0.66mol)和Et3N(66.7g，0.66mol)添加至在CH3CN(165mL)中的3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮(54g，0.33mol)的溶液里。将混合物在搅拌下加热至80℃，持续3h。随后，馏出大约140mL的CH3CN，并且将残余物倾倒进水中。将混合物用DCM萃取，用水性NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，以给出粗产物，将其通过在70℃用油泵蒸馏而纯化，以给出作为无色油状物的3-乙酰基-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(28.8g，收率：60％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ4.48-4.40(m,2H),2.83-2.57(m,1H),2.55-2.41(m,4H)。
1-(1-氟环丙基)乙酮：
在190℃下，在0.5巴的压力下，将3-乙酰基-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(26g，0.178mol)滴加至在NMP(50ml)中的KI(12g，0.07mol)的溶液里。通过连续馏出，获得8g的粗品并且将粗产物通过在100℃下，在0.5巴的压力下再次蒸馏而纯化，以给出作为浅黄色油状物的1-(1-氟环丙基)乙酮(3.3g，收率：18％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ2.40(s,3H),1.38-1.33(m,4H)。
1-氟环丙烷甲酸：
在低于10℃下，将溴(14.8g，93mmol)缓慢添加至在水(50mL)中的NaOH(12.36g，300mmol)里。然后，在低于0℃下，缓慢添加1-(1-氟环丙基)乙酮(3.3g，30mmol)并且然后将反应混合物在室温下搅拌一小时。添加Na2S2O5，直到形成无色溶液。添加50mL的AcOEt。将水相分离并用水性HCl(2M)酸化至pH 2并用AcOEt萃取(3x50mL)。将此有机相用Na2SO4干燥并浓缩，以给出作为白色固体的1-氟环丙烷甲酸(2.2g，66％收率)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ1.49-1.45(m,4H)。
如以上针对1-溴甲基-1-三氟甲基-环丙烷的合成所描述的，起始于1-氟环丙烷甲酸，制备1-溴甲基-1-氟甲基-环丙烷。
(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈：
步骤1：在0℃下，在氮下，伴随剧烈搅拌，将(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇BH3·THF(1M溶液，在THF中，393mL，393mmol)添加至在干THF(300mL)中的6-三氟甲基-烟酸(25.0g，131mmol)的溶液里。将混合物逐渐加温至室温并搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩并且然后残余物溶解于DCM中并冷却0℃。谨慎地添加甲醇，直到停止放出气体并且将溶液在减压下再次浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(5％甲醇，在DCM中)。收集包含产物的级分并在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，用饱和水性碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供作为黄色油状物的(6-三氟甲基吡啶-3-基)-甲醇(19.7g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.63(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz 1H),4.80(s,2H),3.84(br.s.,1H)。19F NMR(400MHz,CDCl3):168cm-1。MS m/z 178.12
步骤2：5-氯甲基-2-三氟甲基吡啶
在室温下，在氮下，将亚硫酰氯(40.3mL，554mmol)缓慢添加至在DCM(195mL)中的(6-三氟甲基吡啶-3-基)-甲醇(19.6g，111mmol)的溶液里。将反应混合物在回流下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于AcOEt(200mL)中，用饱和水性碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出作为棕色油状物的粗品5-氯甲基-2-三氟甲基吡啶，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化(19.5g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.74(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz1H),4.66(s,2H)。19F NMR(400MHz,CDCl3):168cm-1。MS m/z 196.15；198.09
步骤3：(6-三氟甲基吡啶-3-基)-乙腈
在90℃下，经30分钟将乙醇(160mL)中的5-氯甲基-2-三氟甲基吡啶(19.5g，99.7mmol)添加至水(80mL)中的氰化钾(9.74g，150mmol)溶液里。将混合物在90℃下搅拌3小时。在减压下除去大部分乙醇并且将水层用AcOEt萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(30％AcOEt，在己烷中)，以提供作为棕色油状物的(6-三氟甲基吡啶-3-基)-乙腈(9.79g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.63(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz 1H),3.88(s,2H)。19F NMR(400MHz,CDCl3):168cm-1。MS m/z 187.14
(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲醇
步骤1：将具有浸入式温度计和加料漏斗的三颈2-L圆底烧瓶充入DMF(400mL)并冷却至0℃。将内部温度维持在5℃-10℃，将POCl3(178g，1.16mol)经由加料漏斗谨慎地添加至反应中。2h后，将黄色溶液用溴乙酸(50g，0.36mol)处理并加热至90℃过夜。将混合物冷却并附上一个短程蒸馏头。在120℃下，在高真空下，将DMF从红橙色油状物中馏出。将似柏油的残余物冷却至室温并用冰(约10g)处理。在0℃下，添加水性NaBF4(80g，在160mL H2O中)。随着固体残余物缓慢溶解，出现了剧烈放热。通过过滤收集在0℃下形成的黄橙色沉淀物并重新溶解于热CH3CN(2L)中。热过滤后，除去过量的NaBF4并且将滤液冷却至-30℃。收集晶形沉淀物并在真空中干燥，以给出中间体盐(60g，收率：47％)。
步骤2：在室温下，向500mL的EtOH中分部分地添加钠(12g，0.50mol)并且搅拌所得混合物，直到钠完全溶解。在室温下，向EtOH(2.5L)中的前面制备的盐(60g，0.17mol)和盐酸乙脒(17.4g，0.19mol)的悬浮液里添加以上溶液并且将所得混合物加热至回流，持续5h。过滤后，在减压下除去溶剂，以给出剩余物，将其悬浮于H2O(200mL)中并用DCM萃取(3mL x100)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝5:1至2:1)，以提供2-甲基-嘧啶-5-甲醛(10g，收率：50％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ10.10(s,1H),9.07(s,2H),2.84(s,3H)。
在0℃下，向MeOH(100mL)中的2-甲基-嘧啶-5-甲醛(5g，41mmol)的溶液里分部分地添加NaBH4(2.3g，61.5mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂，以给出剩余物，将其悬浮于H2O(20mL)中并用EtOAc萃取(5x50ml)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以提供标题化合物(2g，收率：39％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.64(s,2H),4.72(s,2H),2.73(s,3H)。
如以上针对(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈的合成所描述的，起始于(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲醇，制备(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙腈(5-氯-吡啶-3-基)-乙腈
步骤1：5-氯-烟酸甲酯
在0℃下，向甲醇(200mL)中的5-氯-烟酸(20.0g，127mmol，购自马契克斯科技(Matrix Scientific)，哥伦比亚，南卡罗来纳州，美国)的溶液里添加亚硫酰氯(18.6mL，255mmol)。将反应混合物回流4小时。冷却至室温后，将混合物用饱和水性碳酸氢钠稀释，用AcOEt萃取(3x300mL)，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供粗品5-氯-烟酸甲酯(17.2g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.10(d,J＝1.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),3.98(s,3H)。MS m/z 171.8
步骤2：(5-氯-吡啶-3-基)-甲醇
在0℃下，向甲醇(230mL)和DCM(230mL)中的5-氯-烟酸甲酯(17.2g，101mmol)的溶液里添加硼氢化钠(16.4g，434mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(300mL)稀释并用AcOEt萃取(3x300mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，将残余物通过硅胶层析纯化，以提供(5-氯-吡啶-3-基)-甲醇(7.8g，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45-8.52(m,2H),7.83(s,1H),5.45(t,J＝5.8Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,2H)。MS m/z 144.1
步骤3和4：(5-氯-吡啶-3-基)-乙腈
使用与针对(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈所描述的相同的程序使用亚硫酰氯将羟基转化为氯化物，随后将氯化物替换为氰化钾。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.73(s,1H),4.58(s,2H)。MS m/z 153.0
以类似方式制备以下中间体
由5-氟-烟酸制备(5-氟-吡啶-3-基)-乙腈；
由(2,6-二甲基吡啶-3-基)-甲醇制备(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-乙腈；
由(2-甲基-嘧啶-5-基)-甲醇制备(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙腈；
3-环丙基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙腈
步骤1：将DMF(300mL)中的5-溴-2-碘-嘧啶(30g，0.11mol)、TMSCF3(30g，0.21mol)、KF(9.2g，0.16mol)以及CuI(30g，0.16mol)的混合物在室温下搅拌过夜。通过NH3.H2O(600mL)将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取(500mL x3)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚)，以给出5-溴-2-三氟甲基-嘧啶(4g，收率：16.7％)。1H NMR(CDCl3400Hz):δ8.90(s,2H)。
步骤2：在Ar气氛下，将5-溴-2-三氟甲基-嘧啶(1.0g，4.41mmol)和氰基-乙酸乙酯(1.0g，4.41mmol)的混合物添加进在1,4-二噁烷(10mL)中的t-BuOK(17.64mL，17.64mmol，1M，在THF中)的悬浮液里。向所得混合物中添加在1,4-二噁烷(1mL)中的Pd(OAc)2(10mg，44.1μmol)和dppf(48.9mg，88.2μmol)的溶液。将所得混合物加热至70℃，持续1h。将反应混合物用1N AcOH调节pH至7～8并用EtOAc萃取(3×20ml)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:10)，以给出氰基-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙酸乙酯(140mg，收率：12.3％)。1H NMR(CDCl3400Hz):δ9.03(s,2H),4.88(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：将干二噁烷(2mL)中的氰基-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙酸乙酯(240mg，0.93mmol)、溴甲基环丙烷(375mg，2.78mmol)和NaI(139mg，0.93mmol)的混合物脱气并在室温下添加在THF中的ButOK(1.11mL，1.11mmol)。将所得混合物加热至100℃-110℃，持续24h。在0℃下，添加饱和NH4Cl溶液，以将反应淬灭并用EtOAc萃取(5mL x3)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/EtOAc＝20:1～5:1)，以给出标题化合物(100mg，收率：44.6％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.94(s,2H),4.09-4.01(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.80(m,1H),0.91-0.79(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.25-0.14(m,2H)。
以类似方式制备以下中间体：
3-(1-氟环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
4-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲腈：
在室温下，将DMF(10mL)中的4-三氟甲基苄基氰(0.92g，5.0mmol)和双(2-溴乙基)醚(2.3mL，18mmol)的溶液经10min的时间段用氢化钠(60％，在矿物油中，0.6g，15mmol)分部分地处理，随后在相同温度下搅拌1h。然后，将混合物在70℃下搅拌16h。然后冷却至室温并且通过缓慢添加甲醇而将反应混合物淬灭。添加水(100mL)并且将混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将浓缩物使用己烷中的5％EtOAc至己烷中的30％EtOAc的梯度通过柱层析纯化，以给出标题化合物(1.11g，收率：87％)。1H NMR(CDCl3300MHz):δppm 7.75(d,2H),7.65(d,2H),4.20-4.09(m,2H),4.00-3.85(m,2H),2.27-2.05(m,4H)。
以类似方式制备以下中间体：
4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-甲腈；
4-(6-甲基吡啶-3-基)-四氢吡喃-4-甲腈；
4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-四氢吡喃-4-甲腈；
4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-3-甲腈；
1-(吡啶-3-基)环戊烷甲腈；
1-(4-甲氧基苯基)环戊烷甲腈；
1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲腈；
4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-甲腈；
2-(4-氯苯基)-4-(二甲基氨基)丁腈；
4-(4-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-戊腈
向THF(120mL)中的NaH(60％分散体，在油中，2.74g，68.5mmol)的冷却(0℃)浆液中添加在THF(60mL)中的(6-甲基吡啶-3-基)-乙腈(8.23g，62.3mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌3h并且然后加温至40℃，持续1h。将所得红棕色浆液冷却至-20℃并滴加在THF(30mL)中的1-溴-2-甲基丙烷(8.53g，62.3mmol)的溶液并且然后在室温下搅拌18h。将反应用水淬灭冰用AcOEt萃取。将有机萃取物合并并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(15％EtOAc，在己烷中)，以给出作为油状物的7.52g(64％收率)的4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-戊腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00(dd,J＝6.64,4.30Hz,6H),1.53-1.70(m,1H),1.71-1.99(m,2H),2.57(s,3H),3.81(dd,J＝9.57,6.45Hz,1H),7.19(d,J＝7.82Hz,1H),7.59(dd,J＝7.82,2.34Hz,1H),8.43(d,J＝2.34Hz,1H)。
以类似方式制备以下中间体：
1-(4-甲氧基苯基)-1-环戊烷甲腈；
4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-4-甲腈；
2-(4-氯-苯基)-4-二甲基氨基-丁腈；
3-环丙基-2-(吡啶-5-基)丙烷腈；
环丙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈；
3-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙腈；
2-(5-氯-吡啶-3-基)-3-环丙基-丙腈；
2-(6-氯吡啶-3-基)-3-环丙基丙烷腈；
3-环丙基-2-(6-氟吡啶-5-基)丙烷腈；
3-环丙基-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-丙腈；
2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙腈；
3-(1-三氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙腈；
3-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙腈；
2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙腈；
2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-二氟甲基-环丙基)-丙腈；
3-环丙基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙腈；
2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烷腈；
3-(1-氟环丙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烷腈；
3-环丙基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙腈；
5-氰基-5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯
向在干冰-EtOH浴中冷却至-70℃的在干THF(150mL)中的(6-氟-吡啶-3-基)-乙腈(15g，0.11mol)和丙烯酸甲酯(19g，0.22mol)的溶液里分部分地添加t-BuOK-THF溶液(1M，330mL，0.33mol)。将反应混合物在-70℃下搅拌4h。完成(LCMS)后，在-70℃下，缓慢添加1N HCl(水性)(反应混合物的温度不上升超过-50℃)，以调节pΗ至5-6。将THF层分离并且将水相用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供粗标题化合物(32g)，将它直接用于下一步骤。
以类似方式制备以下中间体：
5-氰基-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯；
5-氰基-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯；
5-氰基-2-羟基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸甲酯；
甲基5-氰基-2-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸酯；
甲基5-氰基-2-羟基-5-(嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸酯；
1-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈
向DMSO(110mL)中的5-氰基-5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯(32g粗品，0.11mmol)的溶液里添加NaCl(7.78g，0.133mol)和水(6.5mL)。将反应混合物在160℃下加热3h。将它冷却至室温并倾倒进水(300mL)中。将水层用EtOAc萃取(3x200mL)。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱层析纯化(用石油醚中的10％-25％EtOAc之间的梯度洗脱进行洗脱)，以给出标题化合物(12g，50％，经过两个步骤)。1H NMR(CDCl3400MHz):δppm 8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.95-7.82(m,1H),7.00-6.92(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.60-2.2。(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.28-2.20(m,2H)。
以类似方式制备以下中间体：
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈；
1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈；
4-氧代-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己烷甲腈；
4-氧代-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲腈；
4-氧代-1-(嘧啶-5-基)环己烷甲腈；
4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己烷甲腈
在室温下，在氮气氛下，向干DCM(100mL)中的二乙基氨基二氟锍四氟硼酸盐(23.8g，0.104mol)的搅拌悬浮液中添加1-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈(12g，0.052mol)，随后添加三乙胺三氢氟酸盐(25.12g，0.156mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(300mL)淬灭，搅拌10分钟，并且将所得混合物用DCM萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(用石油醚中的2％-10％EtOAc之间的梯度洗脱进行洗脱)，以提供标题化合物(8g，收率：64％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δppm 8.40-8.35(m,1H),7.95-7.84(m,1H),7.05-6.96(m,1H),2.40-2.10(m,8H)。
以类似方式制备以下中间体：
4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己烷甲腈；
4,4-二氟-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己烷甲腈；
4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己烷甲腈；
4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己烷甲腈；
4,4-二氟-1-(嘧啶-5-基)-环己烷甲腈；
4,4-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)环己烷甲腈；
在室温下，伴随剧烈搅拌，向三氟甲苯(53mL)和H2O(21mL)中的化合物4,4-二氟-1-(嘧啶-5-基)-环己烷甲腈(1.5g，6.72mmol)和DFMS(6.0g，0.02mol)的溶液里添加TFA(766mg，6.72mmol)，随后缓慢添加t-BuOOH(5.2g，H2O中的70％溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC指示剩余约50％起始材料，向反应混合物中第二次添加DFMS(6.0g，0.02mol)和t-BuOOH(5.2g，H2O中的70％溶液)。消耗起始材料后，将反应混合物在DCM(20mL)与饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配，将有机层分离并且将水层用DCM萃取(3×20ml)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速层析纯化(石油醚:EtOAc＝3:1)，以给出1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己烷甲腈(800mg，收率：44.4％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.03(s,2H),6.71(t,J＝54.4Hz,1H),2.40-2.27(m,6H)。
1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
步骤1：5-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯
在氮气氛下，向冷却至–65℃的在干THF(150mL)中的2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(4.3g，28mmol，购自马契克斯科技，哥伦比亚，南卡罗来纳州，美国)和丙烯酸甲酯(4.8g，56mmol)的溶液里添加固体叔丁醇钾(7.9g，70mmol)。将反应混合物在–65℃下搅拌45分钟。然后，将反应混合物用3N HCl酸化并用DCM萃取(3x150mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出粗品5-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯，它被用在下一步骤中而无需纯化(6.0g，75％)。
步骤2：1-(6-氯-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈
向DMSO(15mL)中的5-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基-环己-1-烯甲酸甲酯(4.2g，14mmol)的溶液里添加氯化钠(0.90g，16mmol)和水(0.77mL)。将反应混合物在160℃下加热6小时。然后，将反应混合物冷却至室温并倾倒进水(50mL)中。将水层用二乙醚萃取(3x250mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析纯化，以提供1-(6-氯-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈(1.7g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59(s,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),2.89-2.98(m,2H),2.60-2.66(m,2H),2.48-2.54(m,2H),2.25-2.33(m,2H)。
步骤3：1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
在室温下，在氮气氛下，向DCM(150mL)中的(二乙基氨基)二氟硫鎓四氟硼酸盐(16.5g,72.1mmol)的搅拌悬浮液里添加1-(6-氯-吡啶-3-基)-4-氧代-环己烷甲腈(4.2g，18mmol)，随后添加三乙胺三氢氟酸盐(8.68g，53.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后，通过添加碳酸氢钠饱和水溶液将所得混合物淬灭，搅拌10分钟，并且将所得混合物用DCM萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱层析纯化(1:10至1:5AcOEt/己烷)，以提供1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(2.5g，54％)。LC-MS(m/z)257.0(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),2.09-2.41(m,8H)。
步骤4：1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
在室温下，在氮气氛下，向丁腈(100mL)中的1-(6-氯-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(1.3g，5.1mmol)的搅拌溶液添加溴三甲基硅烷(1.55g，10.2mmol)。将反应混合物在120℃下加热24小时。然后，将反应混合物冷却至室温并倾倒进水(25mL)和10％NaOH水溶液(25mL)中。将水层用二乙醚萃取(3x250mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，将粗残余物通过硅胶柱层析纯化，以提供作为白色固体的1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(1.0g，65％)。LC-MS(m/z)301.0(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(d,J＝2.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),2.09-2.41(m,8H)。
1-(6-环丙基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
在室温下，将甲苯(16mL)和水(4mL)的混合物中的环丙基硼酸(0.94g，11mmol)、1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(1.10g，3.67mmol)和磷酸三钾(2.30g，10.8mmol)的悬浮液用氮气净化1小时。然后，添加乙酸钯(31mg，0.14mmol)和三环己基膦(51mg，0.18mmol)并且将混合物在110℃下加热18小时。冷却至室温后，添加氯化铵的饱和水溶液，随后添加水。将有机层分离并且将水层再次用AcOEt萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，将粗产物通过硅胶层析纯化，以提供1-(6-环丙基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(400mg，27％)。LC-MS(m/z)263.0(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),2.00-2.39(m,9H),0.99-1.06(m,4H)。
1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
在室温下，将金属钠(229mg，9.96mmol)添加至乙醇(5mL)中。向此溶液中添加1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(300mg，1.00mmol)并且将反应在70℃下加热6小时。冷却至室温后，在减压下除去挥发物。将残余物用水稀释并用AcOEt萃取(2x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化，以提供1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(130mg，49％)。LC-MS(m/z)241.4(MH+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.8,Hz,1H),4.38(q,J＝7.1,Hz,2H),2.07-2.42(m,8H),1.41(t,J＝7.1,Hz,3H)。
类似于1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈制备1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
1-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-乙醇
步骤1：1-(6-乙酰基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈
向微波瓶中添加1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(276mg，0.918mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(663mg，1.84mmol)、碘化亚铜(26.2mg，0.138mmol)、PdCl2(PPh3)2(32.2mg，0.0459mmol)以及乙腈(7.3mL)。将瓶在氮下净化，加帽，然后在80℃下于油浴中加热16小时。冷却至室温后，将粗反应混合物用乙腈通过硅藻土过滤并且然后在减压下除去挥发物。将获得的残余物溶解于1,4-二噁烷(20mL)中，用1.5N水性HCl(20mL)处理并且在室温下剧烈搅拌1.5小时。然后，通过添加固体碳酸钾使得混合物呈碱性并且用水(50mL)转移至50-mL分液漏斗中。将水层用AcOEt萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物用在甲醇(6mL)中的氟化钾饱和溶液处理，搅拌数分钟，用DCM稀释，吸附到硅胶上并且通过硅胶层析纯化，以提供作为白色固体的1-(6-乙酰基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(178mg，73％)。LC-MS(m/z)265.0(MH+)；tR＝1.21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),2.73(s,3H),2.46-2.14(m,8H)。
步骤2和3：1-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-乙醇
在室温下，向在THF(4.0mL)中的1-(6-乙酰基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(80mg，0.30mmol)的溶液里添加硼氢化钠(23mg，0.60mmol)并且将反应在室温下搅拌2.5小时。将反应用甲醇淬灭并且然后在减压下除去挥发物。将残余物吸收进AcOEt(约10mL)中并用饱和水性碳酸氢钠(约10mL)洗涤。将各层分离并且将水层再次用AcOEt萃取(2x5mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，将残余物溶解于在甲醇(6.7mL)中的7N氨里并用雷尼镍的抹刀尖处理。将烧瓶净化三次，然后在一个氢气压下搅拌15小时。通过经由硅藻土过滤除去催化剂并用甲醇洗涤。然后，在减压下除去溶剂，以提供作为白色固体的1-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-乙醇(64mg，78％)。LC-MS(m/z)271.1(MH+)；tR＝0.55。
2-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇
步骤1：4,4-二氟-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-环己烷甲腈
将THF(1.2mL)中的1-(6-乙酰基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己烷甲腈(17mg，0.064mmol)的溶液在–50℃下冷却并用醚中的甲基溴化镁的3.0M溶液(110μL，0.32mmol)处理。在–50℃下搅拌3小时后，通过添加饱和水性氯化铵(5mL)将反应淬灭并在室温下搅拌数分钟。添加AcOEt(5mL)并且将双相混合物剧烈搅拌数秒钟。将各层分离并且将水层再次用AcOEt(5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，将残余物通过制备型TLC纯化，用己烷中的60％AcOEt洗脱，以提供作为无色油状物的4,4-二氟-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-环己烷甲腈(8.7mg，48％)。LC-MS(m/z)280.0(MH+)；tR＝1.11。
步骤2：2-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇
遵循在1-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-乙醇的制备中使用的相同程序进行氰基的还原。在减压下除去溶剂，以提供作为无色油状物的2-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇(8.8mg，100％)。LC-MS(m/z)285.1(MH+)；tR＝0.61。
3-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-3-基)丙烷腈：
将1,4-二噁烷(20mL)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-3-环丙基丙烷腈(1.0g，4.86mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.4g，9.72mmol)、LiCl(0.612g，14.58mmol)以及Pd(PPh3)4(0.282mg，0.243mmol)的溶液脱气并在N2下加热至120℃过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出3-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-3-基)丙烷腈(2g)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。
2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-3-环丙基丙烷腈：
向THF(10mL)中的3-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-3-基)丙烷腈(2g，粗品)的溶液里添加4N HCl(10mL)并在室温下搅拌2h。将反应混合物通过4M水性NaOH调节pH至6～7并用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:10)，以给出2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-3-环丙基丙烷腈(600mg，收率：60％)。1H NMR(CDCl3瓦里安(varian)400):δ8.58-8.51(m,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),2.61(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.71-1.65(m,1H),0.75-0.67(m,1H),0.49-0.45(m,2H),0.10-0.03(m,2H)。
3-环丙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)丙烷腈：
在0℃下，在N2下，向THF(6mL)中的2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-3-环丙基丙烷腈(520mg，2.43mmol)的溶液里添加MeMgBr(0.89mL，2.67mmol，3M，在Et2O中)并在室温下搅拌2h。将溶液用水淬灭冰用EtOAc萃取(3×20mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:10)，以给出3-环丙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)丙烷腈(200mg，收率：35.6％)。1H NMR(CDCl3瓦里安400):δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,1H),4.62(s,1H),3.90-3.82(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.48(s,6H),0.81-0.73(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.15-0.09(m,2H)。
[4-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺
向在甲醇(54mL)中的4-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲腈(1.11g，4.35mmol)和在甲醇(6mL)中的7N氨的溶液里添加雷尼镍(300mg)。将混合物用氢净化3次，然后在室温下在1个氢气压下搅拌过夜。将粗反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并将滤液在减压下浓缩，以产生作为白色固体的标题化合物(1.07g，收率：95％)。1H NMR(CDCl3300MHz):δppm 7.67(d,2H),7.45(d,2H),3.90-3.79(m,2H),3.61-3.50(m,2H),2.90(s,2H),2.24-2.12(m,2H),2.00-1.88(m,2H),0.87(bs,2H)。
以类似方式制备以下中间体：
[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺；
(1-(吡啶-3-基)环戊基)甲烷胺；
(4-(4-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺；
4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-戊基胺(在50psi下氢化过夜)；
C-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-四氢吡喃-4-基]甲基胺；
3-环丙基-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-丙基胺；
C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺；
3-环丙基-2-(6-氟-吡啶-3-基)-丙基胺；
C-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己基]-甲基胺；
C-[1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己基]-甲基胺；
C-[1-(6-环丙基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己基]-甲基胺；
2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-二氟甲基-环丙基)-丙基胺(在30psi下氢化过夜)；
2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙基胺(在50psi下氢化12h)；
3-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺；
C-[4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-四氢吡喃-4-基]-甲基胺(在45psi下氢化3h)；
C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺(在50psi下氢化过夜)；
3-(1-二氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺(在50psi下氢化过夜)；
3-(1-三氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺(在50psi下氢化过夜)；
C-[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基]-甲基胺(在30psi下氢化2h)；
3-环丙基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-丙基胺(在30psi下氢化30min)；
2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙基胺(在50psi下氢化30min)；
3-环丙基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基胺(在50psi下氢化30min)；
2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙基胺；
2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-二氟甲基-环丙基)-丙基胺；
[4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基]甲烷胺；
3-环丙基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基胺；
[1-(4-甲氧基苯基)-环戊基]-甲基胺
向冷却至0℃的在THF(50mL)中的1-(4-甲氧基苯基)-1-环戊烷甲腈(4.02g，20mmol)的搅拌溶液里添加氢化铝锂(1.52g，40mmol)并且允许反应加温至室温并搅拌16h。向反应混合物中小心地添加水(2.0mL)，然后添加2N NaOH(水性)(2mL)。将混合物过滤并在真空中浓缩，以产生标题化合物，将它无需进一步纯化而使用(1.07g，收率：95％)。1H NMR(CDCl3300MHz):δppm 7.12(d,2H),6.80(d,2H),3.71(s,2H),2.62(s,3H),1.88-1.58(m,8H)。
以类似方式制备以下中间体：
[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-甲基胺；
(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)甲烷胺；
3-(4-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丁烷-1,4-二胺；
2-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺
将在5mL微波瓶中的在THF(2.8mL)中的环丙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(93mg，0.41mmol)的溶液用硼烷-甲基硫化物复合物(0.51mL，5.4mmol)处理。将反应锅加帽并且将混合物在微波反应器中于100℃下加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，以产生粗标题化合物，将它无需进一步纯化而使用(95mg，纯度：73％，收率：73％)。LCMS(MH+):m/z＝231.1,tR(分钟，方法D)＝0.40
以类似方式制备以下中间体：
2-(5-氯-吡啶-3-基)-3-环丙基-丙基胺；
4,4-二氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)环己烷甲酸：
将4-甲基咪唑(1.67g，20.3mmol)溶解于THF(200mL，2000mmol)中。与4,4-二氟环己酮(2.90g，22mmol)一起添加粉状氢氧化钠(4.19g，104.8mmol)。滴加氯仿(7.9mL，99mmol)并且将反应在室温下搅拌过夜。
将反应用2M HCl酸化并过滤。将固体用MeOH处理，以溶解产物并留下NaCl。将反应再次过滤并将残余物浓缩，以给出作为盐酸盐的标题化合物(3.498g，58％)。
乙基4,4-二氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)环己烷甲酸酯：
将4,4-二氟-1-(4-甲基-咪唑-1-基)-环己烷甲酸；盐酸化物(662mg，1.18mmol)溶解于THF(20mL，200mmol)中并在冰中冷却。在5℃-10℃下，经5分钟滴加N,N-二异丙基乙胺(0.850mL，4.88mmol)。将混合物搅拌15分钟。在5℃-7℃下，经5分钟滴加氯甲酸乙酯(0.150mL，1.57mmol)。将混合物在5℃下搅拌50分钟。然后加温至室温。1小时后，将反应浓缩下来并且将残余物通过硅胶快速柱层析纯化(用从庚烷至AcOEt的梯度洗脱进行洗脱)，以给出标题化合物(199mg，59％)。1H NMR(CDCl3500MHz):δppm 7.59(s,1H),6.76(s,1H),4.20(m,2H),2.61(m,2H),2.43(m,2H),2.24(s,3H),2.03(m,4H),1.22(m,3H)。
4,4-二氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)环己烷甲酰胺：
将4,4-二氟-1-(4-甲基-咪唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯(199mg，0.731mmol)溶解于在甲醇(5mL)中的7M氨中并搅拌72小时。将样品浓缩并且将残余物通过硅胶快速柱层析纯化(用从庚烷至AcOEt至5％Et3N/10％MeOH/85％AcOEt的梯度洗脱进行洗脱)，以给出标题化合物(84mg,45％)1H NMR(CDCl3500MHz):δppm 7.64(s,1H),6.82(s,1H),5.17(m,2H),2.68(m,2H),2.41(m,2H),2.30(s,3H),2.23(m,2H),1.85(m,2H)。
(4,4-二氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲烷胺：
在室温下，向圆底烧瓶中添加4,4-二氟-1-(4-甲基-咪唑-1-基)-环己烷甲酸酰胺(99mg，0.39mmol)和THF(10mL，100mmol)，向反应混合物中添加四氢铝酸锂(365mg，9.62mmol)。在用水(0.4ml)、2M NaOH(0.4ml)和水(0.8ml)淬灭之前，将反应回流6小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱层析纯化(用5％Et3N/10％MeOH/85％AcOEt的混合物洗脱)，以给出标题化合物(44mg，47％)。1H NMR(CDCl3500MHz):δppm 7.55(s,1H),6.71(s,1H),2.70(s,2H),2.4-1.7(m,8H),2.21(s,3H)。
3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈：
在室温下，在N2下，向在二噁烷(10ml)中的3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈(310mg，1.29mmol)和MeI(0.27g，1.9mmol)的溶液里滴加t-BuOK(1.39mL，1.39mmol，1M，在THF中)。将混合物搅拌1h，然后通过饱和水性NH4Cl(10mL)淬灭，并用EtOAc萃取(3×10ml)。将有机层在减压下浓缩，以给出粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(EtOAc/石油醚＝1:4)，以给出标题化合物(120mg，收率：36％)。1H NMR(CDCl3瓦里安400):δ9.02(s,2H),1.92(d,J＝6.8Hz,2H),1.87(s,3H),0.80-0.67(m,1H),0.65-0.56(m,1H),0.55-0.45(m,1H),0.30-0.20(m,1H),0.05--0.04(m,1H)。
3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲基丙-1-胺：
将DMF(20mL)中的2-(嘧啶-5-基)乙腈(1.8g，15.1mmol)的溶液脱气并添加(溴甲基)环丙烷(2.04g，15.1mmol)。将反应混合物冷却至-10℃，在N2下分部分地添加NaH(720mg，18.1mmol，60％，在矿物油中)并且在相同温度下搅拌45min。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取(30ml x3)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝3:1)，以给出3-环丙基-2-(嘧啶-5-基)丙烷腈(2.25g，收率：85％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.22(s,1H),δ8.78(s,2H),3.80(t,J＝8Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.83-1.79(m,1H),0.87-0.83(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.21-0.13(m,2H)。
以类似方式制备以下中间体：
2-(嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烷腈；
2-(5-氯吡啶-3-基)-3-环丙基丙烷腈；
3-环丙基-2-(嘧啶-5-基)丙烷腈；
3-(1-氟环丙基)-2-(嘧啶-5-基)丙烷腈；
在室温下，在N2下，向在1,4-二噁烷(20ml)中的3-环丙基-2-(嘧啶-5-基)丙烷腈(1.5g，8.67mmol)和MeI(1.45g，13.0mmol)的溶液里滴加t-BuOK(9.57ml，9.57mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后通过饱和水性NH4Cl(20ml)淬灭并用EtOAc萃取(3x30ml)。将有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以给出3-环丙基-2-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙烷腈(1.5g)，将它直接用于下一步骤。
以类似方式制备以下中间体：
3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲基丙烷腈
在室温下，伴随剧烈搅拌，向DCM(40ml)和H2O(12ml)中的3-环丙基-2-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙烷腈(2.5g，13.4mmol)和DMFS(7.8g，26.7mmol)的溶液里添加TFA(1.5g，13.4mmol)，随后缓慢添加t-BuOOH(8.6g，67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加另外的DMFS(7.8g，26.7mmol)和t-BuOOH(8.6g，67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水性NaHCO3并用EtOAc萃取(3x50ml)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝4:1)，以给出3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲基丙烷腈(1.1g，收率：35％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.97(s,2H),6.82-6.55(m,1H),1.92-1.90(m,2H),1.85(s,3H),0.71-0.65(m,1H),0.60-0.57(m,1H),0.51-0.47(m,1H),0.26-0.20(m,1H),0.03-0.00(m,1H)。
以类似方式制备以下中间体：
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烷腈；
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(氟)环丙基)丙烷腈；
3-环丙基-2-甲基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)丙烷腈；
3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
3-(1-氟环丙基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙烷腈；
在50Psi下，将MeOH(20mL)中的3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲基丙烷腈(1g，4.2mmol)和NH3.H2O(3mL)的混合物用雷尼镍(1.5g)氢化3h。将反应混合物过滤并浓缩，以给出3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-甲基丙-1-胺(1g)，将它直接用于下一步骤。
以类似方式制备以下中间体：
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙-1-胺；
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺；
(4,4-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)环己基)甲烷胺；
3-(1-氟环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺；
3-(1-氟环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺；
3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺；
3-(1-氟环丙基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺；
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺；
3-环丙基-2-甲基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺；
3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺；
3-(1-氟环丙基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺；
2-(4-氯苯基)-2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙腈：
将钠(152mg，6.6mmol)添加进EtOH(10ml)中并在室温下搅拌20分钟。在所有钠溶解后，将2-(4-氯苯基)乙腈(500mg，3.3mmol)添加至溶液中，并且将反应在室温下搅拌0.5h。向所得混合物中添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(330mg，3.3mmol)并在室温下搅拌1.5h。除去溶剂。向残余物中添加水并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗产物，将其通过快速柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝10:1)，以给出化合物2-(4-氯苯基)-2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙腈(300mg)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。
2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺：
在H2(50Psi)下，将MeOH(30mL)中的2-(4-氯苯基)-2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙腈(200mg，0.85mmol)和NH3.H2O(2mL)的混合物用雷尼镍(500mg)氢化过夜。将反应混合物过滤并浓缩，以给出2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺(190mg，93％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.39-7.29(m,2H),7.19-7.09(m,2H),4.03-3.95(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.51-3.45(m,2H),3.40-3.32(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.61-2.49(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.49-1.31(m,1H),1.29-1.10(m,2H)。
以类似方式制备以下中间体：
2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
在Ar下，将2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈：2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(260mg，1.4mmol)溶解于THF(3mL，30mmol)并在-78℃下冷却。滴加甲苯(3.49mL)中的0.6M双(三甲基硅烷基)酰胺钠溶液。在-78℃下搅拌4小时后，允许反应达到-50℃，持续30分钟。然后，在-60℃下，滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(0.189mL，2.10mmol)并且将反应在此温度下保持45分钟。向反应中添加饱和水性NH4Cl(10mL)并将它用AcOEt萃取(3x20mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化，以产生2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(189mg，0.660mmol，47％)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(s,1H),3.78–3.68(m,1H),3.67–3.61(m,1H),3.59–3.52(m,1H),3.44(td,J＝11.7,2.3Hz,1H),1.81–1.72(m,1H),1.73–1.60(m,2H),1.04(dd,J＝13.4,2.3Hz,1H)。
2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈：
将(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(1.15g，4.02mmol)溶解于亚硫酰氯(50mL，600mmol)中。添加一滴DMF并且将混合物在回流下加热1小时并且然后冷却至室温并在真空中浓缩。将所得粗产物通过快速层析纯化，以产生2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(1.04g，3.9mmol，95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(ddd,J＝8.1,2.2,0.5Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),3.93(t,J＝5.5Hz,2H),3.74(t,J＝5.5Hz,2H),2.94–2.86(m,2H),2.52(t,J＝5.5Hz,2H)。
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺：
将2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(1.04g，3.88mmol)溶解于甲醇(50mL)中并添加甲醇(20mL)中的7M NH3。将溶液用Ar冲洗。添加雷尼镍(0.033g，0.39mmol)并且将混合物在室温下于帕尔设备(Parr Apparatus)上氢化4小时。然后，通过硅藻土塞过滤并在真空中浓缩。将粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
LC-MS(m/z)275.2(MH+),tR(分钟，方法E)＝0.33。
2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙腈：
将干燥烧瓶中的在二噁烷(20mL)中的2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(1.0g，7.51mmol)和4-氯吡啶盐酸化物(1.13g，7.51)的溶液脱气并填充氮。添加t-BuOK(18.8mL，1M，在THF中)。将混合物在100℃下搅拌4h并冷却至室温，通过冷却的饱和水性NH4Cl(20mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3×10mL)，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(MEOH:EtOAc＝1:10)，以给出2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙腈(700mg，粗品)。
2-(吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈：
将DME(20ml)中的2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(1.0g，5.38mmol)充入干燥的烧瓶。将混合物脱气并填充N2，然后添加t-BuOK(30ml，30mmol，1M，在THF中)、4-溴吡啶盐酸化物(2.1g，10.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(39.6mg，0.538mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。冷却至室温后，添加饱和水性NH4Cl(15ml)并将溶液用EtOAc萃取(3×30ml)。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝4:1)，以给出2-(吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(360mg，收率：25.7％)。1H NMR(CDCl3400MHZ):δ8.75(d,J＝1.6HZ,1H),8.71(d,J＝6.0HZ,2H),7.90(dd,J＝8.0HZ,2.0HZ,1H),7.77(d,J＝8.4HZ,1H),7.31(d,J＝6.0HZ,2H),5.26(s,1H)。
2-(吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺：
在H2(50Psi)下，将MeOH(30mL)中的2-(吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(360mg，1.36mmol)和NH3.H2O(2mL)的混合物用雷尼镍(700mg)氢化5h。将反应混合物过滤并浓缩，以给出2-(吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺(300mg)，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。
以类似方式制备以下中间体：
2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺；
2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙烷胺；
2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺；
2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)乙烷胺；
2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺；
2-(4,4-二氟环己亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈：
向1,4-二噁烷(40mL)中的2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(1g，7.52mmol)和4,4-二氟环己酮(1.1g，8.27mmol)的溶液里分两部分添加t-BuOK(0.8g，8.27mmol)。添加完成后，将反应加热至60℃并搅拌过夜。将反应溶液冷却至0℃，通过饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAC萃取(50m x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝4:1～2:1)，以提供2-(4,4-二氟环己亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(440mg，收率：23.5％)。1H NMR(CDCl3瓦里安400MHz):δ8.61(s,2H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.27-2.17(m,2H),2.09-1.98(m,2H)。
2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺：
将MeOH(30mL)中的2-(4,4-二氟环己亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(290mg，0.57mmol)、雷尼镍(1.5g)、NH3.H2O(2mL)的混合物脱气并用氮和H2净化，各自3次。在室温下，在H2(50psi)下，将混合物搅拌4h。将所得混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺(280mg，粗品)，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。
以类似方式制备以下中间体：
2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈：
将DME(50mL)中的2-(4-氟苯基)乙腈(2g，14.8mmol)的溶液脱气。分部分地添加KOtBu(6.63g，59.2mmol)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌5min并且形成棕色悬浮液。然后，添加5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(6.69g，29.6mmol)，随后添加Pf(dppf)Cl2(1.35g，1.48mmol)。将所得混合物加热至60℃，持续4h。将反应混合物冷却至室温并通过水性NH4Cl淬灭至pH＝5～6。将混合物用EtOAc萃取(50mL x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过组合式快速层析(flash combi)纯化(石油醚/EtOAc＝15:1)，以给出2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈(18g，～70％纯度+350mg，纯的，收率：51.8％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ8.98(s,1H),7.89(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.20-7.10(m,2H),5.26(s,1H)。
以类似方式制备以下中间体：
2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙腈；
2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙腈；
甲基5-氰基-2-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸酯：
向THF(60mL)中的2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(4g，0.03mol)和丙烯酸甲酯(5.69g，0.066mol)的溶液里添加t-BuOK(93mL，0.093mol，1M，在THF中)并在室温下搅拌4h。将反应混合物通过饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取(3×150mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出甲基5-氰基-2-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸酯(5.5g)，将它直接用于下一步骤。
1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代环己烷甲腈：
将DMSO(50mL)中的甲基5-氰基-2-羟基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)环己-1-烯甲酸酯(6.2g，0.023mol)、NaCl(1.46g，0.025mol)和H2O(1.24mL，0.069mol)的溶液加热至160℃，持续3h。冷却至室温后，向反应中添加水并用EtOAc萃取(6×100mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:3～3:2)，以给出1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代环己烷甲腈(2g，收率：41％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.80(s,2H),3.00-2.90(m,2H),2.77(s,3H),2.70-2.60(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.40-2.25(m,1H)。
4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲腈：
将DCM(40mL)中的1-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代环己烷甲腈(2.0g，9.3mmol)、XtalFlour-E(4.69g，20.47mmol)和Et3N.3HF(4.79g，29.76mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过饱和NaHCO3淬灭并用DCM萃取(3×50mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析纯化，以给出4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲腈(1.2g，收率：54％)，它是不纯的但是将它直接用于下一步骤。
4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酸：
向MeOH/H2O(20mL，1:1)中的4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲腈(1.2g，5.1mmol)的混合物里添加NaOH(612mg，15.3mmol)并加热至100℃过夜。在真空中除去MeOH。将水层用EtOAc萃取(3×30mL)并将有机层丢弃。将水层用3N HCl调节pH至3～4并用EtOAc萃取(3×30mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酸(1.2g，收率：92％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.81(s,2H),2.80-2.60(m,5H),2.20-2.00(m,6H)。
4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酰胺：
将在DMF(20mL)中的4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酸(1.2g，4.68mmol)、N,O-二甲基盐酸羟胺(456mg，4.68mmol)、HOBt(759.33mg，5.62mmol)、EDCI.HCl(1.08g，5.62mmol)以及DIPEA(3.23mL，18.73mmol)的溶液在室温下进行搅拌。向反应混合物中添加水并用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酰胺(380mg)，将它直接用于下一步骤。回收约0.9g的4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酸。
1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙酮：
在0℃下，向THF(20mL)中的4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己烷甲酰胺(700mg，2.34mmol)的溶液里添加MeMgBr(11.7mL，35.12mmol，3M，在Et2O中)并在室温下搅拌4h。将反应混合物在0℃下通过饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取(2×50mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗产物，将其通过快速层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:3～3:2)，以给出1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙酮(350mg，收率：59％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.58(s,2H),2.73(s,3H),2.55-2.45(m,2H),2.20-1.85(m,9H)。
(Z)-1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙酮肟：
将EtOH/H2O(16mL，1:1)中的1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙酮(350mg，1.38mmol)、NH2OH.HCl(143.7mg，2.07mmol)和NaOH(165.6mg，4.14mmol)的混合物加热至80℃过夜。除去EtOH。将残余物用EtOAc萃取(2×20mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出(Z)-1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙酮肟(320mg)，将它直接用于下一步骤。
1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙烷胺：
在H2(50Psi)下，将(Z)-1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙酮肟(320mg，1.19mmol)和水性NH3(2mL)的混合物用雷尼镍(300mg)氢化3h。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)中，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出1-(4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基)乙烷胺(300mg)，将它直接用于下一步骤。
4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈：
向1,4-二噁烷(60mL)中的2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(4g，0.03mol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(7.66g，0.033mol)的溶液里添加t-BuOK(66mL，0.066mol，1M，在THF中)并加热至80℃，持续4h。将反应混合物冷却至室温，通过饱和NH4Cl淬灭。在减压下除去1,4-二噁烷。将残余水层用EtOAc萃取(3×150mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(5.5g，收率：90.5％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.75(s,2H),4.15-4.05(m,2H),3.95-3.85(m,2H),2.75(s,3H),2.15-2.00(m,4H)。
4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸：
向MeOH/H2O(60mL，1:1)中的4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(5.5g，0.027mol)的混合物里添加NaOH(3.25g，0.081mol)并加热至100℃过夜。在真空中除去MeOH。将水层用EtOAc萃取(2×30mL)并将有机层丢弃。将水层用3N HCl调节pH至2～3并用EtOAc萃取(6×50mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以给出4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(4.0g，收率：67％)。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ13.04(br,1H),8.71(s,2H),3.80-3.70(m,2H),3.60-3.40(m,2H),2.61(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.00-1.85(m,2H)。
N-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺：
将在DMF(50mL)中的4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(4.0g，18.02mmol)、N,O-二甲基盐酸羟胺(2.1g，21.6mmol)、HOBt(2.92g，21.6mmol)、EDCI.HCl(4.15g，21.62mmol)以及DIPEA(15.6mL，90.1mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水并用EtOAc萃取(3×200mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗产物，将其通过快速柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:1)，以给出N-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(3.0g，收率：63％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.55(s,2H),3.90-3.75(m,4H),3.14(s,3H),2.95(s,3H),2.72(s,3H),2.55-2.45(m,2H),2.06-1.95(m,2H)。
1-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮：
在0℃下，向THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(1.0g，3.0mmol，80％纯度，以LC-MS)的溶液里添加MeMgBr(7.05mL，21.1mmol，3M，在Et2O中)并在室温下搅拌3h。将反应混合物在0℃下通过饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗产物，将其通过快速柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:1)，以给出1-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(0.3g，收率：69.3％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.58(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.65-3.55(m,2H),2.75(s,3H),2.50-2.40(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.02(s,3H)。
1-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺：
向1-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(300mg，1.35mmol)、EtOH(15mL)中的饱和NH4OAc和水性NH3(5mL)的混合物里添加NaCNBH3(255mg，4.05mmol)并加热至回流过夜。除去EtOH。将残余物用EtOAc萃取(5×10mL)并将有机层丢弃。16小时后，通过过滤从水层中收集固体沉淀，以给出1-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺(100mg，收率：33.3％)。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ8.67(s,2H),3.80-3.65(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.63(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.81-1.70(m,2H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。
4-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丁腈：
将1,4-二噁烷(5mL)中的2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙腈(500mg，2.67mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(419mg，2.81mmol)的溶液脱气并在0℃下添加t-BuOK(2.81mL，2.81mmol，1M，在THF中)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取(3×10mL)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱层析纯化(EtOAc:石油醚＝1:10)，以给出4-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丁腈(100mg，收率：15％，85％纯度，以LCMS，[M+H]＝246)。
4-苄基哒嗪：
将2N H2SO4(27.7ml)中的哒嗪(2.2g，27.5mmol)和2-苯基乙酸(18.7g，137.5mmol)、AgNO3(1.4g，8.25mmol)的溶液在搅拌下加热至60℃-70℃，然后在20分钟内添加在80ml水中的(NH4)2S2O8(18.6g，82.5mmol)的溶液。加热至70℃-90℃持续1.5小时后，将反应溶液冷却至室温并用DCM萃取(2x100ml)，将合并的有机层用2N H2SO4洗涤(3x70ml)，然后将合并的水层用50％NaOH处理为碱性并用DCM萃取(3x80ml)，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝2:1)，以提供4-苄基哒嗪(1.0g，收率：22％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.09(s,1H),9.06(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.28(m,3H),7.25-7.20(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,2H),4.0(s,2H)。
苯基(哒嗪-4-基)甲酮：
将AcOH(28mL)中的4-苄基哒嗪(1.0g，5.9mmol)的溶液滴加至AcOH(28mL)中的SeO2(3.2g，29.5mmol)的搅拌悬浮液中，将所得混合物加热至100℃，持续1h。TLC显示起始材料已经消失，然后将反应溶液过滤，将过滤在减压下浓缩并添加饱和水性Na2CO3，以调节PH＝9-10，然后用DCM萃取(50mL x3)，通过盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到苯基(哒嗪-4-基)甲酮(1.0g，收率：91％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.50-9.45(m,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.78-7.74(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,2H)。
(E)-乙基3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙烯酸酯：
在0℃下，向THF(40mL)中的乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯(1.46g，7.93mmol)的溶液里分部分地添加NaH(476mg，11.9mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，然后分部分地添加苯基(哒嗪-4-基)甲酮，将所得混合物在0℃下搅拌4小时。LC-MS显示检测到希望的产物的MS信号，然后在0℃下向反应溶液中添加饱和水性NH4Cl，然后用AcOEt萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝2:1)，以提供(E)-乙基3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙烯酸酯(1.68g，收率：83.2％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.25(d,J＝5.2Hz,1H),9.06(s,1H),7.47-7.32(m,4H),7.30-7.20(m,2H),6.55(s,1H),4.95(q,J＝7.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
乙基3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酸酯：
向PhMe(40mL)中的(E)-乙基3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙烯酸酯(1.8g，7.09mmol)的溶液里添加TsNHNH2(2.64g，14.2mmol)和Et3N(2.15g，21.3mmol)，将所得混合物加热至100℃过夜。通过TLC检测反应，TLC显示出现希望的产物，然后在减压下除去溶剂，添加H2O并用AcOEt萃取(3x50ml)，将合并的有机层通过盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝3:2)，以提供乙基3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酸酯(1.20g，收率：66％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.12(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.24(m,4H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),4.56(t,J＝8.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.09(d,J＝8.0Hz,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酸：
向MeOH(20mL)中的乙基3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酸酯(1.0g，3.9mmol)的溶液里添加2N NaOH(6mL，11.7mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去MeOH并通过水性HCl(2N)将调节pH至4-5，用AcOEt萃取(6x100ml)，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酸(750mg，收率：84％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.27(d,J＝1.2Hz,1H),9.09(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.18(m,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),3.27-3.15(m,1H),3.10-3.00(m,1H)。
3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酰基叠氮化物：
在0℃下，向DMF(30mL)中的3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酸(570mg，2.5mmol)的溶液里分部分地添加Et3N(505mg，5.0mmol)，随后添加DPPA(722mg，2.6mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应用水稀释，用AcOEt萃取(3x40ml)，将合并的有机层通过盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酰基叠氮化物(粗品650mg)，将它直接用于下一步骤。
叔丁基(2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸酯：
将t-BuOH(3ml)和PhMe(10ml)中的3-苯基-3-(哒嗪-4-基)丙酰基叠氮化物(650mg，2.57mmol)的溶液在80℃下搅拌过夜。通过LC-MS检测反应，LC-MS指示形成了希望的产物，然后在减压下除去溶剂，以得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝3:2～1:2)，以提供叔丁基(2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸酯(200mg，收率：26％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.12-9.07(m,2H),7.42-7.28(m,4H),7.23-7.18(m,2H),4.62(m,1H),4.30-4.20(t,J＝7.6Hz,1H),3.95-3.83(m,1H),3.75-3.65(m,1H),1.40(s,9H)。
2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙烷胺：
将DCM(2ml)和TFA(2ml)中的叔丁基(2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸酯(120mg，0.40mmol)的溶液在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂并且将残余物用饱和水性Na2CO3稀释，以调节pH＝9-10，然后用AcOEt萃取(3x30ml)，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙烷胺(粗品80mg)，将它直接用于下一步骤。
5-(二异丙氧基甲基)-2-甲基嘧啶：
向异丙醇(15ml)中的2-甲基嘧啶-5-甲醛(1.0g，8.2mmol)和三异丙氧基甲烷(2.3g，12mmol)的混合物里添加甲烷磺酸(0.079g，0.053ml，0.819mmol)。将反应在室温下搅拌23小时。添加碳酸钾(1.132g，8.19mmol)并将混合物过滤并将溶液在真空中浓缩。将粗混合物通过快速层析纯化，以产生5-(二异丙氧基甲基)-2-甲基嘧啶(536mg，29％)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),5.60(s,1H),3.93(dt,J＝12.3,6.1Hz,2H),2.74(s,3H),1.21(dd,J＝14.8,6.1Hz,12H)。
2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈：
将DCM(5mL，80mmol)中的5-二异丙氧基甲基-2-甲基-嘧啶(335mg，1.49mmol)的溶液在0℃下进行冷却。添加二碘化锌(47.7mg，0.149mmol)、TMSCN(219uL，1.64mmol)并移除冷却。搅拌24小时后，TLC指示存在起始材料。添加TMSCN(60uL，0.45mmol)和二碘化锌(48mg，0.15mmol)并将反应再搅拌3.5小时。将反应倾倒进水(20mL)中并用DCM萃取(3x20mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化，以产生2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(217mg，76％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,2H),5.29(s,1H),4.21–3.95(m,1H),2.78(s,3H),1.32(dd,J＝21.7,6.1Hz,6H)。
2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺：
将2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(169mg，0.884mmol)溶解于甲醇(10ml)和甲醇(4ml)中的7M NH3中。将氩鼓泡通过溶液，持续5分钟。向反应中添加雷尼镍(100mg，1.704mmol)并且将它配备有填充H2的气囊。在室温下搅拌20小时后，LCMS显示出仅仅大约30％转化并添加雷尼镍(100mg，1.70mmol)。将反应再搅拌72小时，然后通过硅藻土塞过滤并在真空中浓缩。将粗产物用于下一反应而无需进一步纯化。
LC-MS(m/z)196.2(MH+),tR(分钟，方法D)＝0.29。
以类似方式制备以下中间体：
4-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丁-1-胺；
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮：
将THF(7.04g，8.00ml，98mmol)中的4-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.80g，3.9mmol)的溶液在0℃下进行冷却。滴加THF中的异丙基氯化镁氯化锂复合物(5.42ml，4.23mmol，0.78摩尔)的溶液并将反应搅拌11/2小时。滴加THF(2mL)中的N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.733g，4.23mmol)的溶液。15min后移除冷却并且然后将反应搅拌2小时。向混合物中添加2M HCl(20mL)并将它用AcOEt萃取(3x25mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化，以产生(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(220mg，1.13mmol，29.4％收率)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.87(s,1H),4.03(ddd,J＝11.4,4.1,2.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.49(td,J＝11.7,2.3Hz,2H),3.06(tt,J＝11.3,3.8Hz,1H),1.86(dtd,J＝13.8,11.7,4.4Hz,2H),1.72(ddd,J＝13.4,3.7,2.0Hz,2H)。
乙基3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸酯：
在氩下，将氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中)(96mg，2.41mmol，60％)悬浮于THF(2ml)中。经30min的时间段，将三乙基膦酰基乙酸酯(492mg，0.435ml，2.19mmol)滴加至混合物中并且然后将反应搅拌60分钟。滴加THF(2.0mL)中的(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(213mg，1.097mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。在回流下加热22小时并冷却至室温。将反应倾倒进H2O(25mL)中并用AcOEt萃取(3x25mL)，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
乙基3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸酯：
将乙基3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸酯(205mg，0.78mmol)溶解于甲醇(10ml)中并且将氩鼓泡通过溶液，持续5分钟。向溶液中添加10％Pd/C(41mg)并且烧瓶配备有含氢的气囊。将反应在室温下搅拌16小时。通过硅藻土塞过滤除去催化剂。并且将溶液在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一反应中。
叔丁基(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸酯：
将粗品乙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸酯(207mg，0.777mmol)溶解于THF(5ml)中。在室温下，添加THF中的三甲基硅烷醇钠盐溶液(0.855ml，0.855mmol，1摩尔)。将混合物搅拌3天并在真空中浓缩。LCMS显示仅有部分转化。添加THF中的三甲基硅烷醇钠盐溶液(10ml，10.00mmol，1摩尔)并将混合物在室温下搅拌过夜。将THF(20mL)中的2M HCl溶液添加至反应中并将它搅拌30分钟。现在，将混合物通过硅藻土塞过滤并在真空中浓缩。将粗品甲酸盐悬浮于叔丁醇(5ml)中。添加三乙胺(0.189g，0.260ml，1.865mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.280g，0.219ml，1.017mmol)并将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却至室温并倾倒进H2O(15mL)中并用AcOEt萃取(3x15mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化。
LC-MS(m/z)310.2(MH+),tR(分钟，方法D)＝0.62。
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺：
将叔丁基(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸酯(49mg，0.132mmol)溶解于DCM(5ml)中并在0℃下进行冷却。添加TFA(740mg，0.5ml，6.49mmol)并将混合物搅拌30min，然后移除冷却并将混合物再搅拌30分钟。
在真空中浓缩，以产生作为三氟乙酸盐的粗品胺。
5-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基嘧啶：
向甲苯(7.6ml)和THF(1.9ml)中的2-甲基嘧啶-5-甲醛(0.808g，6.62mmol)和丙烷-1,3-二醇(1.01g，0.868ml，13.2mmol)的溶液里添加对甲苯磺酸(11mg，0.066mmol)。将反应在65℃下加热4.5小时。然后，将反应混合物倾倒进H2O(50mL)中用AcOEt萃取(3x50mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，以产生5-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基嘧啶(620mg，3.44mmol，52％)，将它用于下一步骤而无需进一步纯化。
2-(3-羟基丙氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈：
向DCM(5.0ml)中的5-(1,3-二噁烷-2-基)-2-甲基嘧啶(140mg，0.78mmol)的冰冷溶液里添加碘化锌(124mg，0.39mmol)。经10分钟的时间段，滴加氰化三甲基硅烷(116mg，0.155ml，1.17mmol)。移除冷却并且将反应在室温下搅拌40小时。将混合物倾倒进H2O(20mL)中并用DCM萃取(3x20mL)，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(s,2H),5.32(s,1H),4.00(dt,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.82(dt,J＝8.9,6.1Hz,1H),3.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(s,3H),1.95(p,J＝6.0Hz,2H)。
2-(3-溴丙氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈：
将DCM(3ml)中的2-(3-羟基丙氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(54mg，0.26mmol)和CBr4(259mg，0.782mmol)的溶液在0℃下进行冷却。经5分钟的时间段，滴加DCM(1ml)中的三苯基膦(205mg，0.782mmol)。将反应搅拌2小时并且然后允许加温至室温。向混合物中添加Et2O(5mL)并且将混浊溶液通过硅藻土塞过滤。将所得溶液在真空中浓缩并通过快速层析纯化，以产生2-(3-溴丙氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,2H),5.27(s,1H),3.97(m,1H),3.79(m,1H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),2.77(s,3H),2.24–2.12(m,2H)。
2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-2-甲腈：
将THF(3mL)中的2-(3-溴丙氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(24mg，0.089mmol)的溶液在-78℃下进行冷却。缓慢添加THF中的双(三甲基硅烷基)酰胺锂(141μl，0,141mmol，1摩尔)并将混合物在-78℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和水性NH4Cl(10mL)并且允许将混合物加温至室温。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用AcOEt萃取(3x15mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
LC-MS(m/z)190.1(MH+),tR(分钟，方法D)＝0.38。
(2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-2-基)甲烷胺：
将2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-2-甲腈(18mg，0.095mmol)溶解于MeOH(5ml)和MeOH(1ml)中的7M NH3中。将氩鼓泡通过溶液。添加雷尼镍(6mg，0.1mmol)并且烧瓶配备有H2-气囊并在室温下搅拌11/2小时。将反应通过硅藻土塞过滤并在真空中浓缩。用于下一步骤而无需进一步纯化。
LC-MS(m/z)194.0(MH+),tR(分钟，方法D)＝0.17。
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮：
将THF(24ml)中的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(3.80g，16.82mmol)的溶液在-18℃下进行冷却。经30分钟的时间段，滴加THF中的异丙基氯化镁氯化锂复合物(17.97ml，14.02mmol，0.78摩尔)的溶液。然后，将反应在-78℃下冷却，保持11/2小时。在冷却至-10℃之前，允许反应达到-3℃。经5分钟的时间段，滴加THF(8ml)中的N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.372g，14.02mmol)的溶液。允许将反应加温至室温并搅拌过夜。冷却至0℃并缓慢添加2M HCl溶液(150mL)。将粗混合物用AcOEt萃取(3x150mL)，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过柱层析纯化，以产生作为浅黄色固体的(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮1.22g(34％)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.45(ddd,J＝8.0,2.1,0.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),8.06(d,J＝0.7Hz,1H),3.93(s,3H)。
LC-MS(m/z)256.0(MH+),tR(分钟，方法D)＝0.54。
乙基3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸酯：
将三乙基膦酰基乙酸酯(2.1g，1.9ml，9.4mmol)滴加至在THF(10ml)中的氢化钠悬浮液(0.41g，10.3mmol，60％)里。将混合物搅拌11/2小时并且然后滴加在THF(10ml)中的(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.2g，4.7mmol)的溶液。将反应在室温下搅拌2小时并且然后在65℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并倾倒进H2O(25mL)中，用EA萃取(3x25mL)。将洗涤的合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。
向粗产物中添加MeOH(20ml)和10％Pd/C(0.500g)并且将混合物用氩冲洗5min并且然后配备包含H2的气囊。在室温下搅拌过夜后，通过TLC观察到完全转化。将反应通过硅藻土过滤，在真空中浓缩并通过快速层析纯化，以产生1.15g(75％)乙基3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸酯。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.37(d,J＝0.5Hz,1H),4.50(t,J＝8.0Hz,1H),3.97(qd,J＝7.1,0.9Hz,2H),3.75(s,3H),3.11(d,J＝8.0Hz,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
LC-MS(m/z)328.0(MH+),tR(分钟，方法E)＝0.60。
叔丁基(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯：
将乙基3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸酯(1.15g，3.51mmol)与在THF中的三甲基硅烷醇钠盐溶液(30ml，30.0mmol，1摩尔)混合并在室温下搅拌24小时。添加在THF中的三甲基硅烷醇钠盐溶液(30ml，30.0mmol，1摩尔)并将混合物在室温下搅拌过夜，LCMS显示不完全转化并且将反应在回流下加热3小时。将混合物在冰浴上冷却并添加在Et2O中的HCl(48.0g，40ml，80mmol，2摩尔)并且10min后，将混合物在真空中浓缩。然后，将粗反应混合物悬浮于干THF(150mL)中并且将固体滤出。将液相在真空中浓缩并用于下一步骤而无需纯化。
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸(0.531g，1.774mmol)溶解于叔丁醇(10ml)中。添加TEA(0.395g，0.544ml，3.90mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.59g，0.46ml，2.1mmol)。在80℃下加热29小时。将反应倾倒进H2O(50mL)中并用EA萃取(3x50mL)，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过快速层析纯化，以产生49mg(7％)叔丁基(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯。
LC-MS(m/z)371.2(MH+),tR(分钟，方法E)＝0.67。
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺
将叔丁基(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯(49mg，0.132mmol)溶解于DCM(5ml)中并在0℃下进行冷却。添加TFA(740mg，0.5ml，6.49mmol)并将混合物搅拌30min，然后移除冷却并将混合物再搅拌30分钟。
在真空中浓缩，以产生作为三氟乙酸盐的粗品胺。
以类似方式制备以下中间体：
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
C-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基胺
根据参考文献：Diamond(戴蒙德)，J.等人J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1965，1840制备
C-(1-吡啶-3-基-环戊基)-甲基胺
可商购自成都化学品公司(Chengdu Chemicals)
2-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基胺
可商购自西格玛奥德里奇化学品公司(Sigma Aldrich Chemicals)
具有化学式I的化合物可以通过使具有化学式II的甲酸与具有化学式III的胺反应，通过利用标准酰胺键形成偶联程序而制备。
方案1.
典型地在一种溶剂(例如THF或DMF)中，利用由EDC和HOBt示例但不局限于此的肽偶联试剂，在叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在温度范围从约10℃至约30℃的温度下进行此反应。偶联试剂的其他非限制性实例包括羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，如由Coste(科斯特)等人Tetrahedron Lett.(四面体快报)(1990)31(2):205所报道。
具有化学式I的化合物可以通过使具有化学式IV的羧酰氯与具有化学式III的胺反应，通过利用标准酰胺键形成偶联程序而制备。
方案2.
典型地在一种溶剂(例如THF或DCM)中，在叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在温度范围从约10℃至约30℃的温度下进行此反应。
本发明的化合物的制备
实例1a
2-氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
将DCM(1.5mL)中的[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺(67.7mg，0.3mmol)、2,3-二甲基苯甲酰氯(53mg，0.315mmol)和DIPEA(78mg，0.60mmol)的混合物在室温下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物(70.5mg，收率：66％)。1H NMR(CDCl3300MHz):δppm7.40-6.98(m,7H),5.35(bs,1H),3.95-3.87(m,2H),3.70(d,2H),3.70–3.60(m,2H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),2.18–1.92(m,4H)。LCMS(MH+):m/z＝358.0,tR(分钟，方法B)＝1.03
以类似于实例1a的方式合成以下化合物：
实例1b
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
合成自2-甲氧基苯甲酰氯和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝360.0,tR(分钟，方法B)＝1.01
实例1c
2,3-二氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酰氯和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝399.9,tR(分钟，方法B)＝1.03
实例1d
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酰氯和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝344.0,tR(分钟，方法A)＝1.26
实例2a
2-氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-5-甲基-苯甲酰胺
将DCM(1.5mL)中的[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺(67.7mg，0.3mmol)、2-氯-5-甲基苯甲酸(54mg，0.315mmol)、PyBOP(187mg，0.36mmol)以及DIPEA(78mg，0.60mmol)的混合物在室温下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物(35.5mg，收率：31％)。LCMS(MH+):m/z＝378.0,tR(分钟，方法A)＝1.38
以类似于实例2a的方式合成以下化合物：
实例2b
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2-氰基-苯甲酰胺
合成自2-氰基苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝372.0,tR(分钟，方法B)＝0.96
实例2c
2,3-二氯-N-(1-吡啶-3-基-环戊基甲基)-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-(1-吡啶-3-基-环戊基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝348.9,tR(分钟，方法A)＝1.16
实例2d
2,3-二甲基-N-(1-吡啶-3-基-环戊基甲基)-苯甲酰胺
合成自2,3-二甲基苯甲酸和C-(1-吡啶-3-基-环戊基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝309.1,tR(分钟，方法A)＝1.11
实例2e
2-氯-5-甲基-N-(1-吡啶-3-基-环戊基甲基)-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和C-(1-吡啶-3-基-环戊基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝329.0,tR(分钟，方法A)＝1.14
实例2f
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
合成自2-三氟甲基苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝397.9,tR(分钟，方法B)＝1.04
实例2g
2-甲基-N-(1-吡啶-3-基-环戊基甲基)-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和C-(1-吡啶-3-基-环戊基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝357.0,tR(分钟，方法B)＝1.16
实例2h
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺
合成自2-氟-3-三氟甲基苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝415.9,tR(分钟，方法B)＝1.19
实例2i
3-氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2-氟-苯甲酰胺
合成自3-氯-2-氟苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝381.9,tR(分钟，方法B)＝1.10
实例2j
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
合成自2,5-二氟苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝366.0,tR(分钟，方法B)＝1.05
实例2k
2-氯-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-5-甲基-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和[1-(4-甲氧基苯基)-环戊基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝358.0,tR(分钟，方法B)＝1.13
实例2l
2,3-二氯-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和[1-(4-甲氧基苯基)-环戊基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝377.9,tR(分钟，方法B)＝1.22
实例2m
N-[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和[1-(4-甲氧基苯基)-环戊基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝324.0,tR(分钟，方法B)＝1.18
实例2n
N-[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊基甲基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
合成自2,3-二甲基苯甲酸和[1-(4-甲氧基苯基)-环戊基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝338.0,tR(分钟，方法B)＝1.23
实例2o
2,3-二氯-N-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝376.9,tR(分钟，方法A)＝0.69
实例2p
2,3-二甲基-N-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
合成自2,3-二甲基苯甲酸和C-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝337.0,tR(分钟，方法A)＝0.65
实例2q
2-氯-5-甲基-N-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和C-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝367.0,tR(分钟，方法A)＝0.68
实例2r
2-甲基-N-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和C-(1-甲基-4-苯基-哌啶-4-基)-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝323.1,tR(分钟，方法A)＝0.56
实例2s
N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-2,3,5-三氟-苯甲酰胺
合成自2,3,5-三氟苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝384.0,tR(分钟，方法B)＝1.25
实例2t
N-[2-(4-氯-苯基)-4-二甲基氨基-丁基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和3-(4-氯-苯基)-N1,N1-二甲基-丁烷-1,4-二胺。LCMS(MH+):m/z＝345.1,tR(分钟，方法A)＝0.8
实例2u
2-氯-N-[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基甲基]-5-甲基-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝391.0,tR(分钟，方法B)＝0.71
实例2v
N-[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝357.1,tR(分钟，方法B)＝0.61
实例2w
2,3-二氯-N-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-戊基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-戊胺。LCMS(MH+):m/z＝364.9,tR(分钟，方法A)＝1.43
实例2x
2,3-二甲基-N-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-戊基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二甲基苯甲酸和4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-戊胺。LCMS(MH+):m/z＝325.0,tR(分钟，方法A)＝1.38
实例2y
2-甲基-N-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-戊基]-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-戊胺。LCMS(MH+):m/z＝311.0,tR(分钟，方法A)＝1.31
实例2z
2-氯-5-甲基-N-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和C-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-四氢吡喃-4-基]甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝359.0,tR(分钟，方法B)＝0.74
实例2a1
2-甲基-N-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和C-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-四氢吡喃-4-基]甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝325.0,tR(分钟，方法B)＝0.60
实例2b1
5-溴-2-氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自5-溴-2-氯苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝443.7,tR(分钟，方法A)＝1.52
实例2c1
2-氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝363.9,tR(分钟，方法A)＝1.34
实例3a
2,3-二氯-N-[[4,4-二氟-1-(6-氟-3-吡啶基)环己基]甲基]苯甲酰胺
将DMF(2mL)中的C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺(38mg，0.157mmol)、2,3-二氯苯甲酸(30mg，0.157mmol)、HOBt(25mg，0.185mmol)、EDCI.HCl(36mg，0.185mmol)以及DIPEA(48mg，0.345mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。将水添加至溶液中，随后用EtOAc萃取(3x10ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出标题化合物(25mg，收率：38％)。1H NMR(CDCl3300MHz):δppm 8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.50(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.28-7.18(m,1H),6.98(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,1H),5.85(t,J＝6.8Hz,1H),3.64(d,J＝6.8Hz,2H),2.36-2.00(m,6H),1.87-1.65(m,2H)。LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法C)＝1.11
以类似于实例3a的方式合成以下化合物，通过制备型HPLC或组合式快速层析(Combiflash)纯化这些化合物：
实例3b
2-氯-N-[[4,4-二氟-1-(6-氟-3-吡啶基)环己基]甲基]-6-氟-苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法C)＝1.07
实例3c
2-氯-N-[[4,4-二氟-1-(6-氟-3-吡啶基)环己基]甲基]-5-甲基-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝397.2,tR(分钟，方法C)＝1.11
实例3d
2-氯-N-[[4,4-二氟-1-(6-氟-3-吡啶基)环己基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-5-三氟甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法C)＝1.15
实例3e
N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-氟-苯甲酰胺
合成自2-氟苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝367.1,tR(分钟，方法D)＝0.69
实例3f
4-氰基-N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-氟-苯甲酰胺
合成自2-氟-4-氰基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝392.1,tR(分钟，方法D)＝0.68
实例3g
N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺
合成自2-氟-3-甲氧基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝397.2,tR(分钟，方法D)＝0.69
实例3h
2-氯-N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-5-甲烷磺酰基-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲烷磺酰基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法D)＝0.64
实例3i
2-氯-N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法D)＝0.69
实例3j
N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
合成自2-氟-5-甲氧基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝397.1,tR(分钟，方法D)＝0.71
实例3k
N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-氟-3-甲基-苯甲酰胺
合成自2-氟-3-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝381.1,tR(分钟，方法D)＝0.74
实例3l
N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
合成自2,5-二氟苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝385.2,tR(分钟，方法D)＝0.71
实例3m
2,5-二氯-N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,5-二氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法D)＝0.76
实例3n
2-氯-N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-5-甲氧基-苯甲酰胺
合成自2-氯-5-甲氧基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法D)＝0.72
实例3o
N-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2,3-二氟-苯甲酰胺
合成自2,3-二氟苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝385.0,tR(分钟，方法D)＝0.71
实例3p
2,3-二氯-N-[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3q
2,3-二氯-N-[4-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和[4-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝432.0,tR(分钟，方法E)＝0.83
实例3r
2,3-二氯-N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝467.0,tR(分钟，方法E)＝0.83
实例3s
2,3-二氯-N-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-四氢-吡喃-4-基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝433.3,tR(分钟，方法E)＝0.72
实例3t
2,3-二氯-N-[1-(6-环丙基-吡啶-3-基)-4,4-二氟-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-环丙基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝439.0,tR(分钟，方法E)＝0.55
实例3u
2,3-二氯-N-[4,4-二氟-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝429.1,tR(分钟，方法D)＝0.67
实例3v
2-氰基-N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2-氰基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝424.2,tR(分钟，方法D)＝0.66
实例3w
2-氯-N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-4-甲烷磺酰基-苯甲酰胺
合成自2-氯-4-甲烷磺酰基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝511.1,tR(分钟，方法D)＝0.68
实例3x
N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法D)＝0.74
实例3y
2,3-二氯-N-[2-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺。LCMS(MH+):m/z＝403.1,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3z
N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-甲烷磺酰基-苯甲酰胺
合成自2-甲烷磺酰基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法D)＝0.74
实例3a1
2,3-二氯-N-[4,4-二氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-环己基甲基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝417.2,tR(分钟，方法D)＝0.68
实例3b1
2,3-二氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝416.9,tR(分钟，方法C)＝1.29
实例3c1
2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝382.9,tR(分钟，方法C)＝1.24
实例3d1
N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺
合成自3-氟-2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝431.2,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3e1
N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺
合成自3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝443.2,tR(分钟，方法D)＝0.78
实例3f1
N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-5-氟-2-甲基-苯甲酰胺
合成自5-氟-2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝431.2,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3g1
N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
合成自5-三氟甲基-2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝481.1,tR(分钟，方法D)＝0.86
实例3h1
3-溴-N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自3-溴-2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝491.1,tR(分钟，方法D)＝0.84
实例3i1
2-氯-N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-3-甲基-苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝447.1,tR(分钟，方法D)＝0.80
实例3j1
3-氰基-N-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基甲基]-2-甲基-苯甲酰胺
合成自3-氰基-2-甲基苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝438.2,tR(分钟，方法D)＝0.75
实例3k1
2,3-二氯-N-[2-(5-氯-吡啶-3-基)-3-环丙基-丙基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(5-氯-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝383.0,tR(分钟，方法D)＝0.74
实例3l1
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基胺。LCMS(MH+):m/z＝404.0,tR(分钟，方法D)＝0.91
实例3m1
2,3-二氯-N-[3-环丙基-2-(2,6-二甲基-3-吡啶基)丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝377.1,tR(分钟，方法G)＝1.68
实例3n1
2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝377.1,tR(分钟，方法F)＝1.68
实例3o1
2,3-二氯-N-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-三氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法G)＝2.74
实例3p1
2,3-二氯-N-[2-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝457.1,tR(分钟，方法G)＝1.96
实例3q1
2,3-二氯-N-[2-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-(二氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-二氟甲基-环丙基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝439.1,tR(分钟，方法G)＝2.09
实例3r1
2,3-二氯-N-[3-[1-(二氟甲基)环丙基]-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-(1-二氟甲基-环丙基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝467.1,tR(分钟，方法G)＝2.62
实例3s1
2-氯-N-[2-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法G)＝2.04
实例3t1
N-[2-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]-2-氟-苯甲酰胺
合成自2-氟苯甲酸和2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝407.1,tR(分钟，方法G)＝2.01
实例3u1
2-氯-N-[3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-环丙基-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝330.1,tR(分钟，方法F)＝2.32
实例3v1
2,3-二氯-N-[3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-环丙基-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝2.52
实例3w1
2-氯-N-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-(1-三氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法G)＝2.58
实例3x1
2-氟-N-[3-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
合成自2-氟苯甲酸和3-(1-三氟甲基-环丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝435.1,tR(分钟，方法G)＝2.58
实例3y1
2-氯-N-[[4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基]甲基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝380.1,tR(分钟，方法F)＝2.37
实例3z1
2,3-二氯-N-[[4,4-二氟-1-(2-甲基嘧啶-5-基)环己基]甲基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和C-[4,4-二氟-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-环己基]-甲基胺。LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.57
实例3a2
2,3-二氯-N-[3-环丙基-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-3-环丙基-丙胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法G)＝2.55
实例3b2
2,3-二氯-N-[[4,4-二氟-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]环己基]甲基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇。LCMS(MH+):m/z＝457.1,tR(分钟，方法F)＝1.97
实例3c2
2-氯-N-[[4,4-二氟-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]环己基]甲基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-[5-(1-氨基甲基-4,4-二氟-环己基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇。LCMS(MH+):m/z＝423.2,tR(分钟，方法F)＝1.78
实例3d2
2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法G)＝2.84
实例3e2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法G)＝2.88
实例3f2
N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
合成自2-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝379.1,tR(分钟，方法G)＝2.91
实例3g2
N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二氟苯甲酰胺
合成自2,6-二氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝385.1,tR(分钟，方法G)＝2.82
实例3h2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
合成自2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法G)＝2.88
实例3i2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法G)＝2.51
实例3j2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-氟吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝333.1,tR(分钟，方法F)＝2.43
实例3k2
2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝2.52
实例3l2
2-氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法F)＝2.64
实例3m2
2-氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝416.1,tR(分钟，方法G)＝2.49
实例3n2
2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法G)＝2.48
实例3o2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.55
实例3p2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法F)＝2.61
实例3q2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法F)＝2.59
实例3h2
2,3-二氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝412.1,tR(分钟，方法G)＝2.49
实例3i2
2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝378.1,tR(分钟，方法G)＝2.34
实例3i2
2-氯-6-氟-N-(2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝396.1,tR(分钟，方法G)＝2.36
实例3i2
2-氯-3-氟-N-(2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝396.1,tR(分钟，方法G)＝2.36
实例3j2
2,3-二氯-N-((4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝380.1,tR(分钟，方法F)＝1.80
实例3k2
2-氯-N-((4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝346.1,tR(分钟，方法F)＝1.55
实例3l2
2-氯-6-氟-N-((4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝1.57
实例3m2
2-氯-3-氟-N-((4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和(4-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝1.95
实例3n2
2,3-二氯-N-((4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝434.1,tR(分钟，方法F)＝2.34
实例3o2
2-氯-N-((4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝2.15
实例3p2
2-氯-6-氟-N-((4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.17
实例3q2
2-氯-3-氟-N-((4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.24
实例3q2
2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(5-(1-氨基-3-环丙基丙-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇。LCMS(MH+):m/z＝407.1,tR(分钟，方法F)＝1.98
实例3r2
2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝414.0,tR(分钟，方法F)＝2.53
实例3s2
2-甲基-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
合成自2-甲基-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝394.0,tR(分钟，方法F)＝2.59
实例3t2
2,3-二氯-N-(3-(1-氟环丙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-氟环丙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝435.1,tR(分钟，方法G)＝2.46
实例3u2
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法G)＝2.62
实例3v2
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法F)＝2.50
实例3x2
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法G)＝2.43
实例3y2
2,3-二氯-N-(3-(1-氟环丙基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-氟环丙基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝436.1,tR(分钟，方法G)＝2.61
实例3z2
2,3-二氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝468.1,tR(分钟，方法G)＝2.48
实例3a3
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝387.1,tR(分钟，方法F)＝1.56
实例3b3
2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝353.1,tR(分钟，方法F)＝1.62
实例3c3
2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝371.1,tR(分钟，方法F)＝1.65
实例3d3
2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝371.1,tR(分钟，方法F)＝1.73
实例3e3
2-氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法F)＝2.62
实例3f3
2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝416.1,tR(分钟，方法G)＝2.48
实例3g3
2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法G)＝2.58
实例3h3
2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝360.1,tR(分钟，方法F)＝1.97
实例3i3
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝394.1,tR(分钟，方法F)＝1.88
实例3j3
2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝378.1,tR(分钟，方法F)＝2.00
实例3k3
2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝378.1,tR(分钟，方法F)＝2.06
实例3l3
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝428.1,tR(分钟，方法G)＝2.04
实例3m3
2-氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝394.1,tR(分钟，方法F)＝2.1
实例3n3
2-氯-6-氟N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝412.1,tR(分钟，方法F)＝2.14
实例3o3
2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝412.1,tR(分钟，方法F)＝2.18
实例3p3
2-氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝452.0,tR(分钟，方法F)＝3.03
实例3q3
2,3-二氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝486.1,tR(分钟，方法F)＝2.77
实例3r3
2-氯-3-氟-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝470.0,tR(分钟，方法F)＝3.07
实例3s3
2-氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法G)＝2.50
实例3t3
2,3-二氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法G)＝2.63
实例3u3
2-氯-3-氟-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝469.1,tR(分钟，方法G)＝2.54
实例3v3
2,3-二氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝448.0,tR(分钟，方法F)＝2.72
实例3x3
2-氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.54
实例3y3
2-氯-3-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法F)＝2.48
实例3z3
2-氯-6-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法F)＝2.6
实例3a4
2,3-二氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝457.0,tR(分钟，方法G)＝3.02
实例3b4
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法G)＝2.58
实例3c4
2-氯-3-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝441.1,tR(分钟，方法G)＝2.63
实例3d4
2-氯-6-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝441.0,tR(分钟，方法G)＝2.86
实例3e4
2-氯-N-(2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝407.1,tR(分钟，方法F)＝2.25
实例3f4
2,3-二氯-N-(2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝441.1,tR(分钟，方法F)＝2.43
实例3g4
2-氯-N-(2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝406.1,tR(分钟，方法F)＝2.27
实例3h4
2,3-二氯-N-(2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝440.0,tR(分钟，方法F)＝2.43
实例3i4
2,3-二氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝458.0,tR(分钟，方法G)＝2.91
实例3j4
2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝424.1,tR(分钟，方法F)＝3.19
实例3k4
2-氯-3-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝442.1,tR(分钟，方法F)＝3.24
实例3l4
2-氯-6-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝442.0,tR(分钟，方法F)＝2.99
实例3m4
2-氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.95
实例3n4
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝482.1,tR(分钟，方法G)＝2.76
实例3o4
2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.97
实例3p4
2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.67
实例3q4
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.95
实例3r4
2,3-二氯-N-(4-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丁基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和4-甲氧基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丁-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝422.0,tR(分钟，方法F)＝2.73
实例3s4
2,3-二氯-N-(2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝372.1,tR(分钟，方法G)＝2.05
实例3t4
2,4-二氯-N-(2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,4-二氯苯甲酸和2-苯基-2-(哒嗪-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝372.1,tR(分钟，方法G)＝2.09
实例3u4
2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝365.1,tR(分钟，方法F)＝2.97
实例3v4
2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法G)＝2.57
实例3w4
2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法F)＝3.02
实例3x4
2-氯-3-甲氧基-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法F)＝2.96
实例3y4
2,4-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,4-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法G)＝2.61
实例3z4
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法F)＝3.06
实例3a5
2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝366.1,tR(分钟，方法F)＝2.84
实例3b5
2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝3.00
实例3c5
2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.90
实例3d5
2-氯-3-甲氧基-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝396.1,tR(分钟，方法F)＝2.84
实例3e5
2,4-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,4-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝3.04
实例3f5
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝2.93
实例3g5
2,3-二氯-N-((4,4-二氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(4,4-二氟-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝402.0,tR(分钟，方法E)＝0.45
实例3h5
N-(1-(1-(6-溴吡啶-3-基)-4,4-二氟环己基)乙基)-2,3-二氯苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和1-(1-(6-溴吡啶-3-基)-4,4-二氟环己基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝493.1,tR(分钟，方法D)＝0.83
实例3i5
2,3-二氯-N-((4,4-二氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法D)＝0.51
实例3j5
2-氯-3-氟-N-((4,4-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝401.2,tR(分钟，方法D)＝0.72
实例3k5
3-氯-N-((4,4-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)环己基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
合成自3-氯-2-氟苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝401.2,tR(分钟，方法D)＝0.75
实例3l5
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝433.2,tR(分钟，方法D)＝0.78
实例3m5
2-氯-3-甲氧基-N-((4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝463.2,tR(分钟，方法D)＝0.77
实例3n5
2-氯-3-氟-N-((4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝451.2,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3o5
3-氯-N-((4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
合成自3-氯-2-氟苯甲酸和(4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝433.2,tR(分钟，方法D)＝0.83
实例3p5
3-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺
合成自3-氯-2-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝401.2,tR(分钟，方法D)＝0.84
实例3q5
2-氯-4-氟-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-4-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝401.0,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3r5
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝417.2,tR(分钟，方法D)＝0.89
实例3s5
2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3t5
2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法D)＝0.76
实例3u5
2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法D)＝0.78
实例3v5
2-氯-6-氟-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺。LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法D)＝0.77
实例3w5
2,4-二氯-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,4-二氯苯甲酸和2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝439.0,tR(分钟，方法E)＝0.81
实例3x5
2,3-二氯-N-((3-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(3-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-3-基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝366.0,tR(分钟，方法E)＝0.45
实例3y5
2-氯-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝405.2,tR(分钟，方法D)＝0.79
实例3z5
2-氯-6-氟-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法D)＝0.80
实例3a6
2-氯-3-氟-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法D)＝0.81
实例3b6
2,3-二氯-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝439.2,tR(分钟，方法D)＝0.84
实例3c6
2-氯-N-(3-环丙基-2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙胺。LCMS(MH+):m/z＝330.0,tR(分钟，方法E)＝0.61
实例3d6
2-氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝413.0,tR(分钟，方法E)＝0.64
实例3e6
2-氯-3-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝431.2,tR(分钟，方法D)＝0.69
实例3f6
2,3-二氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝447.0,tR(分钟，方法E)＝0.70
实例3g6
2-氯-6-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝431.0,tR(分钟，方法E)＝0.64
实例3h6
2-氯-N-(2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝334.0,tR(分钟，方法E)＝0.52
实例3i6
2,3-二氯-N-(2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-异丙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝368.1,tR(分钟，方法D)＝0.64
实例3j6
2,3-二氯-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝382.0,tR(分钟，方法E)＝0.52
实例3k6
2,3-二氯-N-((2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(2-(2-甲基嘧啶-5-基)四氢呋喃-2-基)甲烷胺。
LCMS(MH+):m/z＝366.0,tR(分钟，方法E)＝0.52
实例3l6
2,3-二氯-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝443.2,tR(分钟，方法D)＝0.67
实例3m6
2,3-二氯-N-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝444.1,tR(分钟，方法F)＝2.73
实例3n6
2,3-二氯-N-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝444.1,tR(分钟，方法F)＝2.87
实例3o6
2,3-二氯-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。LCMS(MH+):m/z＝443.8,tR(分钟，方法F)＝1.97
实例3p6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和[4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基]甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝3.02
实例3q6
2-氯-N-[[4,4-二氟-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]环己基]甲基]苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和[4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基]甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝434.1,tR(分钟，方法F)＝3.04
实例3r6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)-3-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸和[4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基]甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝452.1,tR(分钟，方法F)＝3.08
实例3s6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-三氟甲基苯甲酸和[4,4-二氟-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环己基]甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝502.1,tR(分钟，方法F)＝3.25
实例3t6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和(1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝446.1,tR(分钟，方法F)＝2.82
实例3u6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯苯甲酸和(1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝416.1,tR(分钟，方法F)＝2.83
实例3v6
2,3-二氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,3-二氯苯甲酸和(1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝450.1,tR(分钟，方法F)＝2.98
实例3w6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)-3-氟苯甲酰胺
合成自2-氯-3-氟苯甲酸(1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝434.1,tR(分钟，方法F)＝2.88
实例3x6
2-氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
合成自2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝484.0,tR(分钟，方法F)＝3.07
实例3y6
2,6-二氯-N-((4,4-二氟-1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)环己基)甲基)苯甲酰胺
合成自2,6-二氯苯甲酸和(1-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-4,4-二氟环己基)甲烷胺。LCMS(MH+):m/z＝450.1,tR(分钟，方法F)＝2.93
实例4a
(+)-2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将如针对实例3c1所描述制备的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法G)＝2.5。[α]20,D＝+13.66(c＝3.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4b
(-)-2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法G)＝2.5。[α]20,D＝-13.0(c＝3.0mg/mL,CHCl3)
实例4c
(+)-2,3-二氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将如针对实例3a所描述制备的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法G)＝2.64。[α]20,D＝+15.0(c＝3.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4d
(-)-2,3-二氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法G)＝2.64。[α]20,D＝-12.0(c＝3.0mg/mL,CHCl3)
实例4e
(+)-2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-三氟甲基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法G)＝3.11。[α]20,D＝+26.0(c＝2.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4f
(-)-2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法G)＝3.11。[α]20,D＝-25.0(c＝2.0mg/mL,CHCl3)
实例4g
(-)-2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将如针对实例3a所描述制备的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝432.0,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝-34.0(c＝4.5mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4h
(+)-2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝432.0,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝35.7(c＝4.7mg/mL,CHCl3)
实例4i
(-)-2-氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-3-(1-三氟甲基-环丙基)-丙胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法F)＝2.55。[α]20,D＝-25.5(c＝5.1mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4j
(+)-2-氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙基]苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法F)＝2.55。[α]20,D＝27.1(c＝5.5mg/mL,CHCl3)
实例4k
(+)-2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法G)＝2.84。[α]20,D＝+20.9(c＝0.86mg/mL,CHCl3)
实例4l
(-)-2-氯-N-[3-环丙基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法G)＝2.84。[α]20,D＝-22.09(c＝0.86mg/mL,CHCl3)
实例4m
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-6-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法G)＝2.88。[α]20,D＝-25.9(c＝0.81mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4n
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法G)＝2.88。[α]20,D＝25.9(c＝0.81mg/mL,CHCl3)
实例4o
(-)-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝379.1,tR(分钟，方法G)＝3.01。[α]20,D＝-6.67(c＝3.9mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4p
(+)-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝379.1,tR(分钟，方法G)＝3.01。[α]20,D＝6.89(c＝4.5mg/mL,CHCl3)
实例4q
(-)-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二氟苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝385.1,tR(分钟，方法G)＝2.92。[α]20,D＝-35.71(c＝0.84mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4r
(+)-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二氟苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝385.1,tR(分钟，方法G)＝2.92。[α]20,D＝36.9(c＝0.84mg/mL,CHCl3)
实例4s
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法F)＝2.98。[α]20,D＝+28.75(c＝0.8mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4t
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法F)＝2.98。[α]20,D＝-27.0(c＝1.0mg/mL,CHCl3)
实例4u
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法G)＝2.61。[α]20,D＝+28.13(c＝1.6mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4v
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝401.1,tR(分钟，方法G)＝2.61。[α]20,D＝-26.25(c＝1.6mg/mL,CHCl3)
实例4w
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-氟吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝333.1,tR(分钟，方法F)＝2.53。[α]20,D＝+29.0(c＝2.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4x
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-氟吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝333.1,tR(分钟，方法F)＝2.53。[α]20,D＝-24.5(c＝2.0mg/mL,CHCl3)
实例4y
(+)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝2.64。[α]20,D＝+41.3(c＝1.5mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4z
(-)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝2.64。[α]20,D＝-40.7(c＝1.5mg/mL,CHCl3)
实例4a1
(+)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法G)＝2.59。[α]20,D＝+21.41(c＝3.27mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4b1
(-)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法G)＝2.59。[α]20,D＝-22.00(c＝3.0mg/mL,CHCl3)
实例4c1
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.66。[α]20,D＝+23.68(c＝5.49mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4d1
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.66。[α]20,D＝-21.63(c＝5.27mg/mL,CHCl3)
实例4e1
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法F)＝2.71。[α]20,D＝+24.77(c＝4.44mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4f1
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-氟苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法F)＝2.71。[α]20,D＝-21.77(c＝4.50mg/mL,CHCl3)
实例4g1
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-6-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法F)＝2.69。[α]20,D＝+35.56(c＝2.25mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4h1
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝402.1,tR(分钟，方法F)＝2.69。[α]20,D＝-34.27(c＝2.48mg/mL,CHCl3)
实例4i1
(+)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(5-(1-氨基-3-环丙基丙-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝407.1,tR(分钟，方法F)＝1.98。[α]20,D＝+23.89(c＝3.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4j1
(-)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝407.1,tR(分钟，方法F)＝1.98。[α]20,D＝-28.17(c＝3.1mg/mL,CHCl3)
实例4k1
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝414.0,tR(分钟，方法F)＝2.53。[α]20,D＝+26.3(c＝4.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4l1
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝414.0,tR(分钟，方法F)＝2.53。[α]20,D＝-29.5(c＝3.7mg/mL,CHCl3)
实例4m1
(+)-2-甲基-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-甲基-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝394.0,tR(分钟，方法F)＝2.59。[α]20,D＝+26.8(c＝3.90mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4n1
(-)-2-甲基-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝394.0,tR(分钟，方法F)＝2.59。[α]20,D＝-26.9(c＝3.40mg/mL,CHCl3)
实例4o1
(+)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.62。[α]20,D＝+21.87(c＝3.2mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4p1
(-)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.62。[α]20,D＝-21.43(c＝2.8mg/mL,CHCl3)
实例4q1
(+)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法G)＝2.50。[α]20,D＝+20.64(c＝4.7mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4r1
(-)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝417.1,tR(分钟，方法G)＝2.50。[α]20,D＝-20.3(c＝3.5mg/mL,CHCl3)
实例4s1
(+)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝2.43。[α]20,D＝+15.42(c＝2.4mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4t1
(-)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝364.1,tR(分钟，方法F)＝2.43。[α]20,D＝-11.51(c＝1.87mg/mL,CHCl3)
实例4u1
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法F)＝2.62。[α]20,D＝+13.77(c＝5.30mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4v1
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法F)＝2.62。[α]20,D＝-14.16(c＝5.86mg/mL,CHCl3)
实例4x1
(+)-2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝416.1,tR(分钟，方法G)＝2.48。[α]20,D＝+13.80(c＝5.87mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4y1
(-)-2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝416.1,tR(分钟，方法G)＝2.48。[α]20,D＝-13.85(c＝5.63mg/mL,CHCl3)
实例4z1
(+)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法G)＝2.58。[α]20,D＝+17.42(c＝6.6mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4a2
(-)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-甲基-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法G)＝2.58。[α]20,D＝-17.32(c＝6.6mg/mL,CHCl3)
实例4b2
(+)-2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝360.1,tR(分钟，方法F)＝1.97/1.65。[α]20,D＝+43.43(c＝1.75mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4c2
(-)-2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝360.1,tR(分钟，方法F)＝1.97。[α]20,D＝-38.00(c＝1.5mg/mL,CHCl3)
实例4d2
(+)-2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝394.1,tR(分钟，方法F)＝1.88。[α]20,D＝+57.50(c＝2.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4e2
(-)-2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝394.1,tR(分钟，方法F)＝1.88。[α]20,D＝-57.89(c＝1.9mg/mL,CHCl3)
实例4f2
(+)-2-氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝452.0,tR(分钟，方法F)＝3.03。[α]20,D＝+27.50(c＝4.80mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4g2
(-)-2-氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝452.0,tR(分钟，方法F)＝3.03。[α]20,D＝-27.32(c＝3.88mg/mL,CHCl3)
实例4h2
(+)-2,3-二氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝486.1,tR(分钟，方法F)＝2.77。[α]20,D＝+31.03(c＝5.80mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4i2
(-)-2,3-二氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝486.1,tR(分钟，方法F)＝2.77。[α]20,D＝-31.87(c＝5.02mg/mL,CHCl3)
实例4j2
(+)-2-氯-3-氟-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝470.0,tR(分钟，方法F)＝3.07。[α]20,D＝+28.85(c＝3.05mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4k2
(-)-2-氯-3-氟-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝470.0,tR(分钟，方法F)＝3.07。[α]20,D＝-28.97(c＝3.21mg/mL,CHCl3)
实例4l2
(+)-2-氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法G)＝2.50。[α]20,D＝+33.55(c＝3.07mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4m2
(-)-2-氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法G)＝2.50。[α]20,D＝-32.98(c＝3.20mg/mL,CHCl3)
实例4n2
(+)-2,3-二氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法G)＝2.63。[α]20,D＝+27.63(c＝1.52mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4o2
(-)-2,3-二氯-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法G)＝2.63。[α]20,D＝-26.67(c＝1.50mg/mL,CHCl3)
实例4p2
(+)-2-氯-3-氟-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝469.1,tR(分钟，方法G)＝2.54。[α]20,D＝+27.60(c＝3.20mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4q2
(-)-2-氯-3-氟-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝469.1,tR(分钟，方法G)＝2.54。[α]20,D＝-27.55(c＝3.40mg/mL,CHCl3)
实例4r2
(+)-2,3-二氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝448.0,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝+42.52(c＝3.8mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4s2
(-)-2,3-二氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝448.0,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝-42.62(c＝3.66mg/mL,CHCl3)
实例4t2
(+)-2-氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.54。[α]20,D＝+38.57(c＝2.80mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4u2
(-)-2-氯-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.54。[α]20,D＝-38.13(c＝3.20mg/mL,CHCl3)
实例4v2
(+)-2-氯-3-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法F)＝2.48。[α]20,D＝+32.38(c＝3.27mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4x2
(-)-2-氯-3-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法F)＝2.48。[α]20,D＝-35.64(c＝3.18mg/mL,CHCl3)
实例4y2
(+)-2-氯-6-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法F)＝2.6。[α]20,D＝+37.86(c＝4.20mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4z2
(-)-2-氯-6-氟-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝432.1,tR(分钟，方法F)＝2.6。[α]20,D＝-37.86(c＝3.83mg/mL,CHCl3)
实例4a3
(+)-2,6-二氯-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氯苯甲酸和2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝439.1,tR(分钟，方法G)＝2.76。[α]20,D＝+3.18(c＝6.38mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4b3
(-)-2,6-二氯-N-(2-苯基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝439.1,tR(分钟，方法G)＝2.76。[α]20,D＝-4.19(c＝7.8mg/mL,CHCl3)
实例4c3
(+)-2,3-二氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝457.0,tR(分钟，方法G)＝3.02。[α]20,D＝+4.17(c＝3.04mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4d3
(-)-2,3-二氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝457.0,tR(分钟，方法G)＝3.02。[α]20,D＝-4.31(c＝3.64mg/mL,CHCl3)
实例4e3
(+)-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法G)＝2.58。[α]20,D＝+18.1(c＝5.22mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4f3
(-)-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法G)＝2.58。[α]20,D＝-16.1(c＝5.26mg/mL,CHCl3)
实例4g3
(+)-2-氯-3-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝441.1,tR(分钟，方法G)＝2.63。[α]20,D＝+10.60(c＝5.6mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4h3
(-)-2-氯-3-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝441.1,tR(分钟，方法G)＝2.63。[α]20,D＝-10.96(c＝5.2mg/mL,CHCl3)
实例4i3
(+)-2-氯-6-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝441.0,tR(分钟，方法G)＝2.86。[α]20,D＝+17.1(c＝4.44mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4j3
(-)-2-氯-6-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝441.0,tR(分钟，方法G)＝2.86。[α]20,D＝-15.7(c＝4.58mg/mL,CHCl3)
实例4k3
(+)-2,3-二氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝458.0,tR(分钟，方法G)＝2.91。[α]20,D＝+14.2(c＝8.50mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4l3
(-)-2,3-二氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝458.0,tR(分钟，方法G)＝2.91。[α]20,D＝-14.3(c＝7.90mg/mL,CHCl3)
实例4m3
(+)-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝424.1,tR(分钟，方法F)＝3.19。[α]20,D＝+16.4(c＝6.80mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4n3
(-)-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝424.1,tR(分钟，方法F)＝3.19。[α]20,D＝-14.3(c＝6.40mg/mL,CHCl3)
实例4o3
(+)-2-氯-3-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝442.1,tR(分钟，方法F)＝3.24。[α]20,D＝+12.8(c＝6.8mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4p3
(-)-2-氯-3-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝442.1,tR(分钟，方法F)＝3.24。[α]20,D＝-12.3(c＝7.0mg/mL,CHCl3)
实例4q3
(+)-2-氯-6-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝442.0,tR(分钟，方法F)＝2.99。[α]20,D＝+18.1(c＝4.0mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4r3
(-)-2-氯-6-氟-N-(2-(4-氟苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝442.0,tR(分钟，方法F)＝2.99。[α]20,D＝-16.1(c＝4.0mg/mL,CHCl3)
实例4s3
(+)-2-氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝+28.00(c＝1.5mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4t3
(-)-2-氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝-28.83(c＝1.63mg/mL,CHCl3)
实例4u3
(+)-2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝482.1,tR(分钟，方法G)＝2.76。[α]20,D＝+24.29(c＝0.70mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4v3
(-)-2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝482.1,tR(分钟，方法G)＝2.76。[α]20,D＝-23.46(c＝0.81mg/mL,CHCl3)
实例4x3
(+)-2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.97。[α]20,D＝+36.00(c＝1.50mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4y3
(-)-2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.97。[α]20,D＝-34.89(c＝1.50mg/mL,CHCl3)
实例4z3
(+)-2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.67。[α]20,D＝+28.57(c＝0.56mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4a4
(-)-2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.67。[α]20,D＝-28.83(c＝0.61mg/mL,CHCl3)
实例4b4
(+)-2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝+49.6(c＝4.8mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4c4
(-)-2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝-47.0(c＝5.20mg/mL,CHCl3)
实例4d4
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝365.1,tR(分钟，方法F)＝2.97。[α]20,D＝+21.00(c＝3.00mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4e4
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝365.1,tR(分钟，方法F)＝2.97。[α]20,D＝-20.00(c＝2.90mg/mL,CHCl3)
实例4f4
(+)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法G)＝2.57。[α]20,D＝+20.45(c＝2.20mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4g4
(-)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法G)＝2.57。[α]20,D＝-19.43(c＝2.11mg/mL,CHCl3)
实例4h4
(+)-2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法F)＝3.02。[α]20,D＝+21.03(c＝2.90mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4i4
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)丙基)-6-氟苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法F)＝3.02。[α]20,D＝-20.40(c＝2.50mg/mL,CHCl3)
实例4j4
(+)-2-氯-3-甲氧基-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法F)＝2.96。[α]20,D＝+28.21(c＝2.80mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4k4
(-)-2-氯-3-甲氧基-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法F)＝2.96。[α]20,D＝-28.21(c＝2.80mg/mL,CHCl3)
实例4l4
(+)-2,4-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,4-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法G)＝2.61。[α]20,D＝+29.58(c＝2.40mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4m4
(-)-2,4-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法G)＝2.61。[α]20,D＝-30.22(c＝2.78mg/mL,CHCl3)
实例4n4
(+)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法F)＝3.06。[α]20,D＝+31.97(c＝1.22mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4o4
(-)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法F)＝3.06。[α]20,D＝-30.25(c＝1.62mg/mL,CHCl3)
实例4p4
(+)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝366.1,tR(分钟，方法F)＝2.84。[α]20,D＝+26.75(c＝2.43mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4q4
(-)-2-氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝366.1,tR(分钟，方法F)＝2.84[α]20,D＝-24.52(c＝2.08mg/mL,CHCl3)
实例4r4
(+)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝3.00。[α]20,D＝+24.20(c＝2.81mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4s4
(-)-2,3-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝3.00。[α]20,D＝-27.31(c＝2.38mg/mL,CHCl3)
实例4t4
(+)-2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-氟苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.90。[α]20,D＝+20.59(c＝4.08mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4u4
(-)-2-氯-3-氟-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.90。[α]20,D＝-20.87(c＝4.12mg/mL,CHCl3)
实例4v4
(+)-2-氯-3-甲氧基-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝396.1,tR(分钟，方法F)＝2.84。[α]20,D＝+24.50(c＝4.98mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4x4
(-)-2-氯-3-甲氧基-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝396.1,tR(分钟，方法F)＝2.84。[α]20,D＝-25.19(c＝5.16mg/mL,CHCl3)
实例4y4
(+)-2,4-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,4-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝3.04。[α]20,D＝+28.45(c＝4.64mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4z4
(-)-2,4-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝3.04。[α]20,D＝-28.60(c＝4.79mg/mL,CHCl3)
实例4a5
(+)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,6-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝2.93。[α]20,D＝+18.43(c＝3.58mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4b5
(-)-2,6-二氯-N-(3-环丙基-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)丙基)苯甲酰胺
LCMS(MH+):m/z＝400.1,tR(分钟，方法F)＝2.93。[α]20,D＝-18.51(c＝4.16mg/mL,CHCl3)
实例4c5
(+)-2-氯-N-[(3-环丙基-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)-2-甲基-丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝380.1,tR(分钟，方法F)＝2.82。[α]20,D＝+11.73(c＝5.20mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4d5
(-)-2-氯-N-[(3-环丙基-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-丙基]苯甲酰胺。
LCMS(MH+):m/z＝380.1,tR(分钟，方法F)＝2.82。[α]20,D＝-13.47(c＝5.27mg/mL,CHCl3)
实例4e5
(+)-2,4-二氯-N-[(3-环丙基-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,4-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)-2-甲基-丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.99。[α]20,D＝+17.16(c＝5.07mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4f5
(-)-2,4-二氯-N-[(3-环丙基-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-丙基]苯甲酰胺。
LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.99。[α]20,D＝-17.55(c＝5.30mg/mL,CHCl3)
实例4g5
(+)-2,3-二氯-N-[(3-环丙基-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-丙基]苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)嘧啶-3-基)-2-甲基-丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.96。[α]20,D＝+18.40(c＝6.63mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4h5
(-)-2,3-二氯-N-[(3-环丙基-2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-甲基-丙基]苯甲酰胺。
LCMS(MH+):m/z＝414.1,tR(分钟，方法F)＝2.96。[α]20,D＝-20.13(c＝5.91mg/mL,CHCl3)
实例4i5
(+)-2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝+21.30(c＝2.39mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4j5
(-)-2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙基)苯甲酰胺。LCMS(MH+):m/z＝384.1,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝-20.80(c＝2.02mg/mL,CHCl3)
实例4k5
(+)-2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,4-二氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.93。[α]20,D＝+25.40(c＝3.42mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4l5
(-)-2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙基)苯甲酰胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.93。[α]20,D＝-29.5(c＝2.71mg/mL,CHCl3)
实例4m5
(+)-2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.89。[α]20,D＝+21.70(c＝3.00mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4n5
(-)-2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-氟环丙基)丙基)苯甲酰胺。LCMS(MH+):m/z＝418.1,tR(分钟，方法F)＝2.89。[α]20,D＝-23.7(c＝3.20mg/mL,CHCl3)
实例4o5
(+)-2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2-氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝434.0,tR(分钟，方法F)＝2.42。[α]20,D＝+25.30(c＝3.75mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4p5
(-)-2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)苯甲酰胺。LCMS(MH+):m/z＝434.0,tR(分钟，方法F)＝2.72。[α]20,D＝-28.50(c＝3.86mg/mL,CHCl3)
实例4q5
(+)-2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,4-二氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝468.0,tR(分钟，方法F)＝3.14。[α]20,D＝+32.40(c＝3.15mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4r5
(-)-2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)苯甲酰胺。LCMS(MH+):m/z＝468.0,tR(分钟，方法F)＝3.14。[α]20,D＝-45.3(c＝2.76mg/mL,CHCl3)
实例4s5
(+)-2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)苯甲酰胺
通过制备型SFC将以类似于实例3a的方式制备自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺的外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物。LCMS(MH+):m/z＝468.0,tR(分钟，方法F)＝2.84。[α]20,D＝+27.80(c＝3.41mg/mL,CHCl3)
和相应的对映异构体
实例4t5
(-)-2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)苯甲酰胺。LCMS(MH+):m/z＝468.0,tR(分钟，方法F)＝2.57。[α]20,D＝-35.8(c＝2.37mg/mL,CHCl3)
实例5 P2X7结合测定
此实例阐明了用于在评估测试化合物的拮抗剂活性中使用的代表性测定。针对其作为P2X7受体的拮抗剂的能力，在体外对本发明的化合物进行测试。
用于确定P2X7受体拮抗作用的筛选测定是本领域技术人员熟知的。功能测定(例如在体外进行的第二信使测定和细胞因子测量测定)在本领域也是熟知的并且可以被用于评估P2X7受体化合物的特异性结合和细胞活性。
体外测定实例
细胞培养：通过标准方法培养293HEK细胞，这些细胞被能够表达人类P2X7受体的质粒稳定转染。将细胞在具有1.5％低血清培养基(DMEM、1.5％BCS、1％L-glut(2mM)、1％P/S)的384孔测定板(50μl/孔)中铺至大约15,000个细胞/孔的细胞密度。
通过标准方法培养293HEK细胞，这些细胞被能够表达大鼠或小鼠P2X7受体的质粒稳定转染。将细胞在具有1.5％低血清培养基(DMEM、1.5％FBS、1％L-glut(2mM)、10mM HEPES、1％P/S)的384孔测定板(50μl/孔)中铺至大约15,000个细胞/孔的细胞密度。在测定之前，将细胞铺24小时。按以下方式测定表达人类、大鼠或小鼠P2X7受体的细胞。
荧光成像读板仪(FLIPR)测定：简言之，在384孔板中，在蔗糖缓冲液(pH 7.4)[KCl(5mM)、NaH2PO4.2H2O(9.6mM)、HEPES(25mM)、蔗糖(280mM)、葡萄糖(5mM)、CaCl2(0.5mM)以及丙磺舒(对于500mL溶液而言添加0.1425g(在3mL 1N NaOH中))]中孵育293-人类或小鼠P2X7稳定细胞。
在384孔板中，在HHPB(pH 7.4)[由Hank’s BSS(1X)；HEPES(pH 7.4)(20mM)(西格玛(Sigma))；丙磺舒(0.710g/5mL 1N NaOH)(西格玛)；以及在已经调节pH后添加的BSA(0.05％)(罗氏(Roche))]中孵育293-大鼠P2X7稳定细胞。在缓冲液中制备Fluo-4NW染料混合液(分子探针公司(Molecular Probes,Inc.)，尤金，俄勒冈州，美国)(参见制造商说明书)。将细胞板从37℃培养箱中移出，将培养基丢弃并且然后向每个孔中添加30μL的染料。将板在37℃、无-CO2培养箱中放置30分钟并且然后在室温下放置30分钟。
制备两组药物板：A)如下制备化合物加激动剂的混合物，以便确定剂量反应：BzATP：11点1/2log(11point 1/2log)，稀释于缓冲液中，起始于1mM。测试化合物：11点1/2log，稀释于2％DMSO缓冲液中，起始于10μM。B)在缓冲液中以单一浓度用BzATP制备仅有激动剂的混合物(由剂量反应确定浓度)。
向包含细胞的测定板中添加化合物混合物(A)并在室温下放置30分钟，然后添加BzATP(B)。使用Tetra(分子设备公司(Molecular Devices,Inc.)，森尼韦尔，加州，美国)读取荧光并且通过标准方法计算IC50值，以确定拮抗剂活性。
用于刺激IL1β从THP-1细胞中释放的测定：通过在具有10％FBS和1％P/S的RPMI1640培养基(ATCC，Cat#30-2001)中，与10ng/mL IFN-γ(西格玛，Cat#：I3265)以0.5E6个细胞/mL的细胞密度在T150板中孵育48小时而分化THP-1细胞(全球生物资源中心(The Global Bioresource Center)；ATCC#：TIB-202TM)。然后，在无L-谷氨酰胺和抗生素的无血清CTL测试培养基(西格玛Cat#：CTLT-005)中用100ng/mL LPS(西格玛，Cat#:L4516)刺激细胞3小时。添加测试化合物(拮抗剂)并孵育30分钟。添加BzATP(终浓度为1mM)并孵育30分钟。
将细胞板在3000rpm下离心5分钟并且立即收集上清液用于免疫测定(珀金埃尔默公司(PerkinElmer Inc.)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国：目录号AL220C)或等分并存储在<-20℃下。根据制造商的说明书进行免疫测定。
表1：本发明的化合物的示例IC50值：