天然产物白藜芦醇二聚体的全合成方法
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及一种天然产物白藜芦醇二聚体的全 合成方法。
背景技术
Pallidol是天然活性化合物白藜芦醇(Resveratrol，3，5，4′-三羟基二 苯乙烯)二聚体化合物，它是一种新的具有雌激素样活性的化合物 (Tian CY.，Hu CQ.et al.Assessment of estrogentic activity of natural compounds using in proved E-screen assay.Acta Pharmacol Sin.2002， 23(6)，572-576)。在1985年，印度人Mushtaq A.K最早报道了天然产 物Pallidol，它是从植物Cissus pallida的根中提取分离得到的(Mushtaq AK.，Shah G N.，Satya P.，Asif Z.Pallidol，a resveratrol dimmer from Cissus pallida.Phytochemistry.1986，25(8)，1945-1948)。在1999年，尼 日利亚人Saburi A.A从植物Cissus quadrangularis L.(Vitaceae)的茎中 也分离到它(Saburi AA.，Rene N.，Martin MT.，Najeh B.et al.Stilbene derivatives from Cissus quadrangularis.J.Nat.Prod.1999，62， 1694-1695)。目前，以天然存在的白藜芦醇为代表的二苯乙烯类化合 物的研究在国内外已成为热点，其结构特点尽管没有类似雌激素的甾 体结构，但它却较相似于己烯雌酚。尤其它具有植物雌激素样活性— 抗骨质疏松症被受关注，但是，Pallidol在天然资源中提取含量极低， 提取得率不足10万分之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然产物白藜芦醇二聚体(Pallidol)的 全合成方法。
本发明用化学方法进行分子式(I)的Pallidol的全合成。
(I)
本发明合成路线的特点是采用分两次环合的方法完成Pallidol结 构中并环双环戊烷中心骨架的构建。即以3，5-二甲氧基苯甲酸(1) 为起始原料，先经金属偶联反应合成到3，3′，5，5′-四甲氧基苯二酮化合 物(2)。然后，以此为关键中间体，利用Witting反应先将二酮化合 物(2)中的一个酮基转变成一个相应的烯键官能团，再经路易斯酸 的催化作用，发生分子内的傅-克环化反应得到一个二氢茚酮化合物 (4)，第一次完成五元环的环合反应。然后，再将二氢茚酮化合物(4) 结构中保留下来的酮基利用Tebbe反应转变成--个环外双键，并进一 步利用硼氢化氧化和Swern氧化两步反应转变成醛基，得到醛基茚 (7)关键中间体，后经格氏反应在醛基中引入对甲氧基苯基和进一 步的分子内傅-克环化反应合成到7，7′-二-(对甲氧基)-苯基 -11，13，11′，13′-四甲氧基-茚并[2，1，-a]茚(9)，第二次完成第二个五 元环的环化反应，并达到两个环戊烷的并环。最后，通过对分子中双 键的立体选择性的催化氢化还原反应得到二氢茚并茚(10)，再经脱 去甲基，从而得到目标分子Pallidol。本发明全合成Pallidol的路线中， 立体选择性集中在形成茚并茚(9)特定的构型和(9)结构中双键的 立体选择性的催化氢化还原反应上，而在合成到化合物(9)之前所 有涉及构型异构反应产物的混合物无须进行分离。
上述Pallidol的全合成路线如下：
具体实施方式
实施例1
1)制备3，3′，5，5′-四甲氧基二苯酮(2)
取100mL的三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将8.81g(68.75mmol) 萘溶解于30mL无水处理的THF中，室温下加入477.13mg Li (68.75mmol)，5分钟后反应液由无色-淡黄-淡绿-深绿，室温过夜反应。
取500mL的三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。加入5.00g(27.50mmol) 3，5-二甲氧基苯甲酸(1)溶解于100mL无水处理的THF中，室温下 慢慢滴加以上制备好的LiN试剂，待反应由液相-固相-液相，且反应 物呈褐色时，TLC显示原料消失后，立即停止反应。加NH4Cl饱和 液，减压抽干，加入无水乙醚有黄色的沉淀，过滤，黄色固体用少量 的乙醚洗，空气干燥，得黄色结晶(2)3.80g，收率为42％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.82(s，12H，OCH3)，6.72-6.74(m，2H， Ar-H)，7.06-7.07(m，4H，Ar-H)，；13C-NMR(CDCl3)δ：55.654，107.340， 107.496，134.604，161.063，194.157；MS m/z(％)：330(M+，19.73)， 165(M+-COC6H5(OCH3)2，100)，137(M+-165-CO，22.95)；IR(KBr，νcm-1)： 3097，3005，2926，2851，1666，1597，1478，1453，1432。
2)制备1，2-二-(3′，5′-二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-2- 丙烯-1-酮(3)
在氩气保护下，取1.00g(3.03mmol)的二苯基二酮(2)和 PhCH2POPh2 0.98g(3.03mmol)于50mL的三颈瓶中，加入30mL无水 处理的甲苯，再加入叔丁醇钾0.56g(4.54mmol)，室温反应2.5小时后， 原料消失，有极少量的二烯产物生成，停止反应。加水，用二氯甲烷 提取，水洗中性，无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂有固体磷酸盐析出， 过滤，用石油醚洗，乙醚洗，母液浓缩，得黄色液体(3)0.97g，收率 73.5％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.72-3.77(m，15H，5OCH3)，6.38-6.39(m， 1H，C＝CH-Ph)，6.56-7.23(m，10H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3)δ：54.949， 55.033，55.155，55.285，55.323，99.615，104.363，106.027，107.179， 113.744，126.826，127.742，130.192，132.230，138.420，140.061，141.160， 160.318，161.043，198.771；MS m/z(％)：434(M+，100)， 165(M+-(CH3O)2-p-PhCO，36.99)；HRMS：Calcd for C26H26O6 434.17054， found 434.16814；IR(KBr，νcm-1)：3090，3004，2901，2939，2839，1666， 1591，1512，1426，1457。
3)制备2-(3′，5′-二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-4，6-二甲 氧基-茚酮-1(4)
取250mL的圆底三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将2.78g(6.40 mmol)(3)溶解于70mL无水处理的CH2Cl2中，室温下慢慢滴加8.11mL 的BF3·(CH3CH2)2O(64.00mmol)，反应液由无色-淡黄-橙红变化，室 温下反应5min，TLC显示原料基本消失，且产物点单一，加少量的 水终止反应。用CH2Cl2萃取，NaHCO3洗，水洗中性，无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，得固体，用乙酸乙酯和正己烷混合液冲洗固体，过 滤，得白色固体(4)2.60g，收率93.9％。所述的路易斯酸还可以选 自AlCl3或TiCl4。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.54(s，6H，2OCH3)，3.66(s，3H，OCH3)， 3.70(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.257-4.282(d，1H，J＝7.5，3-H)， 4.907-4.933(d，1H，J＝7.8，2-H)，5.90-7.26(m，9H，Ar-H)；13C-NMR (CDCl3)δ：47.324，55.091，55.673，55.731，55.819，61.935，96.078， 99.314，106.199，108.351，113.027，129.289，132.437，136.676，138.327， 138.974，157.598，157.995，159.977，161.676，205.365；MS m/z(％)： 434(M+，100)，326(M+-p-CH3O-PhCH，25.54)。
4)制备1-亚甲基-2-(3′，5′二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-4，6- 二甲氧基-二氢茚(5)
取50mL的圆底三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将0.20g(0.46mmol) 茚酮(4)溶解于10mL无水处理甲苯中，室温下加入8.64mL(1.38mmol， M＝0.16mol/L)Cp2TiMe2，加热50℃-60℃之间，避光反应2天，反应 液变为棕黑色，TLC显示原料消失，有新点生成，且有少量的副产物 生成，停止反应。加入石油醚，有固体生成，过滤，并用少量的石油 醚洗，滤渣除去，母液抽干，柱层分离得到白色的稠状液体(5)0.16g， 收率为80.4％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.59(s，3H，OCH3)，3.73(s，6H，2OCH3)， 3.76(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.669-3.679(d，1H，J＝3，2-H)， 4.330-4.320(d，1H，J＝3，3-H)，4.912-4.919(d，1H，J＝2.1，＝CH2)， 5.575-5.582(d，1H，J＝2.1，＝CH2)，6.28-6.97(m，9H，Ar-H)；MS m/z(％)： 432(M+，100)，417(M+-CH3，34.66)；IR(KBr，νcm-1)：3000，2937，2838， 1594，1511，1461，1205，1155。
5)制备1-羟基亚甲基-2-(3′，5′二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基 -4，6-二甲氧基-二氢茚(6)
取100mL的圆底三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将0.90g (2.08mmol)(5)溶解于26mL无水处理THF中，加入7mL(7.00mmol， 1.0M)BF3·THF，室温反应过夜，待TLC显示原料消失后有新点生成。 然后在冰浴中滴加0.24mmol/mLNaOH 10mL溶液，搅拌5分钟，再 加入30％的H2O2 0.98g(8.64mmol)反应15分钟，反应液呈浑浊状，停 止反应。加入饱和的亚硫酸钠中和过量的H2O2，然后将反应液抽干， 用CH2Cl2萃取，0.1N HCl洗，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干 燥，过滤，浓缩。得到单一点的淡黄色粘稠物(6)0.89g，收率为94.4％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.51-3.84(m，18H，5OCH3，1-H，-CH2)， 3.684-3.701(d，1H，J＝5.1，2-H)，4.593-4.608(d，1H，J＝4.5，3-H)， 6.30-7.00(m，9H，Ar-H)；MS m/z(％)：450(M+，75.05)，432(M+-OH， 46.30)，419((M+-CH2OH，，18.27)；IR(KBr，νcm-1)：3002，2938，2838， 1596，1511，1463，1204，1150。
6)制备3-醛基-2-(3′，5′二甲氧基)-苯基-1-(4″-甲氧基)-苯基-5，7-二 甲氧基茚(7)
取25mL带抽气头的单口瓶，烘干，抽真空，通氩气。在-78℃ 下加入CO2Cl2 0.13mL(0.65mmol)和DMSO 0.19ml(1.96mmol)于 5mL无水处理的CH2Cl2中，搅拌30分钟，迅速滴加0.35g(0.77mmol)
(6)和5mL无水处理的CH2Cl2混合液，反应3小时，然后，再加 入Et3N 0.86mL(6.09mmol)，室温反应1小时，原料未完全消失，停 止反应。加少量的水，用CH2Cl2萃取，5％HCl洗至中性，水洗，饱 和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粗品。柱层析分离， 得到黄色的固体(7)0.12g，收率34.8％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.63(s，3H，OCH3)，3.72(s，9H，3OCH3)， 3.90(s，3H，OCH3)，5.03(s，1H，1-H)，6.34-7.48(m，9H，Ar-H)，10.07(s， 1H，CHO)；13C-NMR(CDCl3)δ：51.442，54.395，55.018，55.099，55.309， 55.675，68.053，98.885，99.743，100.560，109.637，112.396，130.293， 131.943，138.788，141.644，157.388，157.793，159.127，161.223，188.229； MS m/z(％)：446(M+，46.37)，418(M-+1-CHO，100)，417(M+-CHO， 81.42)，；HRMS：Calcd for C27H26O6 446.1735，found 446.1730；IR(KBr， νcm-1)：2999，2956，2924，2854，1708，1607，1596，1512，1203，1150。
7)制备1-(4′-甲氧基苯基)羟基次甲基-2-(3″， 5″二甲氧基)-苯基 -3-(4-甲氧基)-苯基-4，6-二甲氧基茚(8)
取50mL三颈瓶，装有滴液漏斗及回流冷凝管，在氩气保护下加 入镁条0.10g(4.17mmol)及10mL无水THF和一粒碘，慢慢滴加对甲 氧基苯基溴0.52mL(4.17mmol)和10mL的无水THF混合溶液，反应 引发后，慢慢加入剩余的混合液。
取25mL带抽气头的单口瓶，在氩气保护下，加入α，β-不饱和醛 (7)0.21g(0.46mmol)于7mL无水处理的THF，在-78℃下慢慢滴加 以上制备好的格氏试剂4.50mL。反应30分钟后TLC显示原料消失， 然后加NH4Cl饱和溶液终止反应。用CH2Cl2萃取，水洗至中性，无 水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粘稠物0.22g。柱层析分离，得到淡 黄色的固体(8)0.10g，收率49.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.57(s，3H，OCH3)，3.61(s，3H，OCH3)， 3.68(s，6H，2OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.36(d，1H， CHOH)，4.76(d，1H，1-H)，5.83-7.20(m，9H，Ar-H)；MS m/z(％)：554 (M+，8.74)，419(M+-p-CH3O-C6H4-CHOH，38.97)。
8)制备7，7′-二-(对甲氧基)-苯基-11，13，11′，13′-四甲氧基-茚并[2， 1，-a]茚(9)
取50mL带抽气头的单口瓶，烘干，抽真空，通氩气。在室温下加入 AlCl3 0.34g(2.55mmol)于10mL无水处理的CH2Cl2中，搅拌30分钟， 冰浴中滴加0.14g(0.26mmol)(8)和7mL无水处理的CH2Cl2混合 液，反应15分钟后原料全部消失，停止反应。加少量的水，用CH2Cl2萃取，饱和的NaHCO3洗至中性，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。柱层分离，得到白色的固体(9)56.00mg，收 率40.9％。所述的路易斯酸还可以选自BF3或TiCl4。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.62(s，3H，OCH3)，3.63(s，3H，OCH3)， 3.71(s，6H，2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.83(s，1H， 7-H)，4.89(s，1H，7’-H)，6.22-6.28(d，4H，Ar-H)，6.74-6.80(t，4H，Ar-H)， 7.09-7.15(d，4H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3)δ：48.071，48.194，55.252， 55.594，55.692，96.265，98.208，113.782，129.074，130.667，131.628， 141.966，156.288，158.216，161.048；MS m/z(％)：536(M+，100)， 268(M+/2，21.00)；HRMS：Calcd for C34H32O6 536.22005，found 536.22021。
9).制备7，7′-二-(对甲氧基)二苯基-11，13，11′，13′-四甲氧基-8，8′-二氢 -茚并[2，1，-a]茚(10)
取0.10g(0.19mmol)(9)于氢化反应器中，加入20mL的无水乙 醇溶剂，并在搅拌下加入50mg 10％Pd-C，除尽反应器中的空气， 通入H2至反应器内，在常压和室温的条件下反应2h，然后，反应液 过滤除去不溶解的Pd-C，并用少量的无水乙醇洗涤反应器和滤除的 Pd-C，减压抽干滤液，将浓缩物柱层分离，得到反应式(10)构型的 异构体，为白色固体，重0.086g，收率86.0％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.62(s，6H，2OCH3)，3.71(s，6H，2OCH3)， 3.78(s，6H，2OCH3)，3.90(s，2H，8，8′-H)，4.91(s，2H，7，7′-H)，6.22(d， J＝1.8，2H，Ar-H)，6.61(d，J＝1.8，2H，Ar-H)，6.7(d，J＝9.5，4H，Ar-H)，7.0(d， J＝9.5，4H，Ar-H)；MS m/z(％)：538(M+，100)。
10).制备Pallidol
取21mg(0.039mmol)(10)溶解于4mL无水处理的CH2Cl2溶液 中，在0℃下加入BBr3 0.8mL(M＝2mol/L，溶剂CH2Cl2)，在室温的 条件下反应2天，然后，加少量的水，旋转薄膜蒸去CH2Cl2溶剂，再用 乙酸乙酯萃取，水洗至中性，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。柱层分离，得到淡黄色的固体(Pallidol)6.00mg，收率33.8％。
1H-NMR(acetone-d6，400MHz)3.78(s，2H，8，8′-H)，4.54(s，2H，7，7′-H)， 6.18(d，J＝1.7，2H，Ar-H)，6.61(d，J＝1.7，2H，Ar-H)，6.70(d，J＝8.5，4H， Ar-H)，6.96(d，J＝8.5，4H，Ar-H)；FAB-MS m/z：454(M+，100)。