技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列3-芳基-4-芳香胺-香豆素衍生物、其 制备方法及医药用途，特别是用于抗肿瘤方面的应用。
背景技术
肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，恶性肿瘤仍是目前人类健康的 一大威胁。2015年2月4日，CA期刊《CA-CancerJClin》在线发布了《2012年全球癌症统计》 的全文。基于GLOBOCAN估计，在2012年，全球约有1.41千万新发癌症病例，820万患者死于癌 症。其中57％的癌症患者以及65％的癌症死亡患者来自于发展中国家。多年来，癌症负担逐 渐向欠发达国家(lessdevelopedcountries)转移，这些地区的癌症新发例数约占全球 57％，癌症死亡例数占全球的65％。报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年 的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。癌症已经成为严重 危害人类健康和生命的重大疾病，迄今仍没有非常满意的治疗方法，因此开发低毒高效的 抗肿瘤药物迫在眉睫。
香豆素类化合物是自然界重要的一类天然有机化合物，存在于不同种属的植物 中，具有广泛的用途，实验研究发现香豆素具有抗HIV、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种药理活 性。由于香豆素类化合物具有分子量小、合成简单、生物利用度高、药理作用广泛、毒性小等 特点，近年来已经成为许多药物研发工作的研究重点。
研究发现，许多香豆素类化合物对哺乳动物的癌细胞系具有细胞毒性作用。例如， 香豆素和7-羟基香豆素在体内和体外都具有抗肿瘤作用，可通过抑制微管蛋白聚合从而诱 导细胞周期停滞于G1期，抑制乳腺癌系细胞生长，和其它抗新生瘤的药物合用能够增强对 乳腺癌的治疗作用。
正是基于香豆素类化合物在癌症治疗领域的重要价值，本发明的发明人近年来开 展了一系列以香豆素为母核的具有抗肿瘤作用的小分子化合物的设计与合成研究工作，合 成了一系列新的3-芳基-4-芳香胺-香豆素衍生物。药理学实验表明，该类化合物具有良好 的抗人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖活性。
发明内容
本发明公开了具有通式一结构的香豆素类化合物或其药学上可接受的盐。经药理 实验证明该类化合物具有良好的抗人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖活性。
通式一：
其中R1表示H，OH或OMe；
R2表示取代芳香环，其中芳香环上的取代基团包括吸电子基团或者供电子基团；
R3表示OMe或H。
本发明的部分化合物结构如下：
I系列：
II系列：
III系列：
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明的化合物与盐形成的药学上可接受的盐同样包括在本发明内，通式一化合 物可与以下盐形成药用盐：如盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果：
MTT法测试MCF-7乳腺癌细胞增殖试验
测试方法：MCF-7乳腺癌细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生 长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，接种于96孔板，培养12小时后，加入100μ l/孔的含药培养基，样品最终浓度为2×10-4mol/L、1×10-4mol/L、1×10-5mol/L、1×10-6mol/L和1×10-7mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组， 继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，弃上清液，加入DMSO150μ l/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑 制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
本发明化合物的MCF-7乳腺癌细胞增殖实验结果：
以Tamoxifen和Raloxifene为阳性对照，对合成的3-芳基-4-芳香胺-香豆素衍生 物进行了MCF-7细胞实验，研究结果表明，大部分化合物对MCF-7细胞表现出较好的抑制活 性，其中化合物I-3的活性较好，其IC50为12.08μM。
本发明所涉及的3-芳基-4-芳香胺-香豆素衍生物一般由如下反应制备：
本发明通式一的化合物可以由以下方法制备：
I-1～I-10：
反应物和反应条件：a)POCl3，Pyridine，rt，1h；b)KOH，Pyridine，rt，2h；c)TsCl， Et3N，dryDCM，rt，0.5h；d)R2-NH2，Cs2CO3，EtOH，75℃，3h。
II-1～II-10：
反应物和反应条件：a)BF3-Et2，70℃，2h；b)BnOH，PPh3，DIAD，THF，0℃，0.5h；c) NaH，Diethylcarbonate，125℃，1.5h；d)TsCl，Et3N，dryDCM，rt，0.5h；e)R2-NH2，Cs2CO3， EtOH，75℃，3h；f)Pd-C，H2，THF，r.t，12h。
III-1～III-10：
反应物和反应条件：a)BF3-Et2，70℃，2h；b)MeOH，PPh3，DIAD，THF，0℃，0.5h；c) NaH，Diethylcarbonate，125℃，1.5h；d)TsCl，Et3N，dryDCM，rt，0.5h；e)R2-NH2，Cs2CO3， EtOH，75℃，3h。
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实例如下：
核磁共振氢谱仪为BrukerAV500型(TMS为内标，氘代CDCl3或氘代DMSO为溶剂)； 质谱仪为岛津GCMS-QP2010型质谱仪或Mariner质谱仪；实验中柱层析均采用青岛海洋化工 有限公司生产的100-200目、200-300目或300-400目硅胶做固定相；柱层析用硅胶为100- 200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或 二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)； TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或二氯甲烷-甲醇系统；TLC在ZF7型三用紫外分析仪 (河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。化学试剂均为市售化学纯或分析纯产品，出特 殊说明外，未经处理直接使用。
实施例1
对甲氧基基苯乙酸-2-(甲氧甲酰基)苯酯(4)的制备
将3.04g水杨酸甲酯(20mmol)溶于25ml吡啶中，并加入相应的对甲氧基苯乙酸 (3.3g，20mmol)，常温下搅拌至反应液为均相。冰浴环境下，缓慢滴加三氯氧磷(2.2ml， 24mmol)，30min滴加完毕。在0-10℃下，搅拌反应3h，用TLC检测反应完成。反应完成后，向反 应液中加入稀盐酸溶液(2mol/L)，将混合液的PH调至5-6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相，并用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，30min之后，减压蒸馏至干，到粗产品，通过柱 层析提纯得到白色晶体4.77g，收率为75％。ESI-MSm/z：323.4[M+Na]+。
实施例2
3，4-二甲氧基苯乙酸-2’-(甲氧甲酰基)苯酯(5)的制备
将3.04g水杨酸甲酯(20mmol)溶于25ml吡啶中，并加入3，4-二甲氧基苯乙酸 (3.92g，20mmol)，常温下搅拌至反应液为均相。冰浴环境下，缓慢滴加三氯氧磷(2.2ml， 24mmol)，30min滴加完毕。在0-10℃下，搅拌反应3h，用TLC检测反应完成。反应完成后，向反 应液中加入稀盐酸溶液(2mol/L)，将混合液的PH调至5-6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相，并用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，30min之后，减压蒸馏至干，到粗产品，通过柱 层析提纯得到白色晶体5.22g，收率为75％。ESI-MSm/z：353.4[M+Na]+。
实施例3
4-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-香豆素(6)的制备
将1.5g中间体4(5mmol)溶于5ml无水吡啶中，常温下，加入KOH粉末(0.7g， 12.5mmol)。氮气球保护，常温搅拌5h，减压蒸馏掉为反应堆吡啶，向反应瓶中加入15ml的 NaOH溶液(2N)，水相用乙酸乙酯洗两遍，倒掉有机相，保留水相。加入稀盐酸，将水相当PH调 至4左右，放置冷却，过滤得到白色粉末状产物0.67g，收率为50％。ESI-MSm/z：：267.1[M- H]-。
实施例4
4-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-香豆素(7)的制备
将1.65g中间体4(5mmol)溶于5ml无水吡啶中，常温下，加入KOH粉末(0.7g， 12.5mmol)。氮气球保护，常温搅拌5h，减压蒸馏掉为反应堆吡啶，向反应瓶中加入15ml的 NaOH溶液(2N)，水相用乙酸乙酯洗两遍，倒掉有机相，保留水相。加入稀盐酸，将水相PH调至 4左右，放置冷却，过滤得到白色粉末状产物0.74g，收率为50％。ESI-MSm/z：：297.1[M- H]-。
实施例5
3-(4-甲氧基苯基)-香豆素-4-对甲苯磺酸酯(8)的制备
将0.5g中间体6(1.87mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺 (0.56g，5.60mmol)，常温下搅拌，待反应混合液变成均相，在冰浴下缓慢加入对甲基苯磺酰 氯(0.39g，2.057mmol)，搅拌10min，撤去冰浴，常温下继续搅拌30min。TLC显示反应完全。减 压蒸馏旋掉干多余的溶剂和三乙胺，通过柱层析提纯，得黄色固体0.68g，收率76.4％。ESI- MSm/z：445[M+Na]+
实施例6
3-(3，4-二甲氧基苯基)-香豆素-4-对甲苯磺酸酯(9)的制备
将0.56g中间体I-A(1.87mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺 (0.56g，5.60mmol)，常温下搅拌，待反应混合液变成均相，在冰浴下缓慢加入对甲基苯磺酰 氯(0.39g，2.057mmol)，搅拌10min，撤去冰浴，常温下继续搅拌30min。TLC显示反应完全。减 压蒸馏旋掉干多余的溶剂和三乙胺，通过柱层析提纯，得黄色固体0.8g，收率84.21％。ESI- MSm/z：475[M+Na]+
实施例7
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对甲基苯胺)香豆素(I-1)的制备
将0.2g中间体8(0.47mmol)溶于6mL乙醇，加入0.4g碳酸铯(1.2mmol)和对甲基苯 胺(0.050g，0.47mmol)，75℃回流2h，TLC显示反应完全。冷却，滤掉不溶物，将滤液旋干，通 过柱层析提纯得到黄色晶体0.2g，收率80.00％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.4(s，N-H)， 7.9(d，1H，J＝3)，7.57(t，1H)，7.4(d，1H)，7.29(d，1H)，7.08(d，2H)，6.8(d，2H)，6.6(m， 4H)，3.6(s，3H)，2.1(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：380.1[M+Na]+
实施例8
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯胺)香豆素(I-2)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，对乙氧基苯胺 (0.064g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.15g黄色固体，收率56.81％。1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ：8.45(s，1H)，8.05(d，1H)，7.68(t，1H)，7.40(d，1H)，7.35(t，1H)，7.04 (d，2H)，6.72(m，4H，)，6.52(d，2H，)，3.86(m，2H，)，3.64(s，3H，)，1.12(t，3H，)ppm；ESI-MS m/z：386.1[M-H]+
实施例9
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺)香豆素(I-3)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，3-羟基-4-甲基 苯胺(0.057g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.18g黄色固体，收率70.04％。1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ：9.02(s，1H)，8.12(s，1H)，7.7(d，1H)，7.55(t，1H)，7.35(d，1H)，7.19 (t，1H)，7.05(d，2H)，6.65(m，3H)，6.3(d，1H)，6.2(d，1H)，3.63(s，3H)，1.88(s，3H)ppm； ESI-MSm/z：372.1[M-H]+
实施例10
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯胺)香豆素(I-4)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，3，4-亚甲二氧 基苯胺(0.064g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.15g黑色固体，收率56.82％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.47(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(d，1H)，7.55(t，1H)，7.35(d，1H)， 7.28(t，1H)，7.01(d，2H，)，6.67(d，2H，)，6.30(d，2H，)，5.82(s，2H，)，3.66(s，3H，)ppm； ESI-MSm/z：386.1[M-H]+
实施例11
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯胺)香豆素(I-5)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，3-羟基-4-甲氧 基苯胺(0.065g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.20g黄色固体，收率75.47％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.0(d，1H)，7.72(t，1H)，7.48(t，1H)，7.40(d，3H)，7.35(d，1H)， 6.9(m，3H)，6.4(m，2H)，4.9(s，2H)，3.7(s，3H)，3.6(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：388[M-H]+
实施例12
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺)香豆素(I-6)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，3，4，5-三甲氧 基苯胺(0.086g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.21g黄色固体，收率73.43％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.71(s，1H)，7.98(d，1H)，7.63(d，1H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)， 6.69(s，2H)，3.78(s，3H，)，3.74(s，6H，)，3.35(s，3H，)ppm；ESI-MSm/z：456.2[M+Na]+
实施例13
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-乙酰氨基苯胺)香豆素(I-7)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，4-乙酰氨基苯 胺(0.070g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.22g黄色固体，收率81.48％。1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ：9.94(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.62(t，1H)，7.52(d，2H)，7.33 (m，6H)，6.97(d，2H，)，3.78(s，3H，)，2.03(s，3H，)ppm；ESI-MSm/z：423.2[M+Na]+
实施例14
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯胺)香豆素(I-8)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，4-氟苯胺 (0.052g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.16g黄色固体，收率63.49％。1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ：9.94(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.62(t，1H)，7.52(d，2H)，7.33 (m，6H)，6.97(d，2H，)，3.78(s，3H，)，2.03(s，3H，)ppm；ESI-MSm/z：360[M-H]+
实施例15
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-三氟甲基苯胺)-香豆素(I-9)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体8(0.47mmol)，间三氟甲基苯 胺(0.075g，0.47mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.24g黄色固体，收率87.27％。1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ：8.97(s，1H)，8.04(d，1H)，7.64(d，1H)，7.42(t，2H)，7.13(d，2H)，7.04 (m，5H)，6.64(d，2H)，3.71(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：434.1[M+Na]+
实施例16
3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基-3-羟基)苯胺-香豆素(I-10)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入0.2g中间体9(0.44mmol)，3-羟基-4甲基 苯胺(0.054g，0.44mmol)，0.4g碳酸铯(1.2mmol)，得0.13g黄色固体，收率51.18％。1HNMR (DMSO-d6，300MHz)δ：8.97(s，1H)，8.04(d，1H)，7.64(d，1H)，7.42(t，2H)，7.13(d，2H)，7.04 (m，5H)，6.64(d，2H)，3.71(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：402[M-H]+
实施例17
1-(2，4-二羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(11)的制备
用新蒸的三氟化硼乙醚溶液50ml溶解间苯二酚3.60g(32.5mmol)，再加入对甲氧 基苯乙酸5.00g(30.0mmol)。氮气保护下在90℃反应，以TLC决定终点，滴入饱和碳酸氢钠溶 液至无气泡放出，EA萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗一次， 有机相加入无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩除去溶剂，粗品用无水乙醇重结晶，得到类白色 粉末5.95g，产率77％，mp150-152℃，EI-MSm/z：259[M+H]+。
实施例18
1-(2-羟基-4-苄氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(12)的制备
无水操作，将6.5g中间体11(25.19mmol)和3g苄醇(27.7mmol)加至100mL无水四氢 呋喃中，搅拌至溶液变澄清。冰浴下，缓慢加入三苯基膦(7.27g，27.7mmol)，滴加5.45ml DIAD(27.7mmol)，加毕后TLC显示反应完全。旋干多余溶剂，通过柱层析提纯后，得7.9g白色 固体，收率83.16％。ESI-MSm/z：347[M-H]+
实施例19
3-(4-甲氧基苯基)-4-羟基-7-苄氧基-香豆素(13)的制备
将1g中间体12(2.87mmol)与0.7gNaH(28.7mmol)加入20ml碳酸二乙酯中，强力搅 拌，氮气保护下120℃反应，以TLC决定终点。将100ml冰水加入反应液中，破坏NaH，搅拌2min 后分液，有机相弃去，水相用乙酸乙酯萃取三次，弃去有机相，用1mol/L的盐酸将水相pH调 至3-4，大量白色固体析出，抽滤得粗品，经柱层析纯化后得0.8g白色粉末，产率80％。ESI- MSm/z：373[M-H]
实施例20
3-(4-甲氧基苯基)-7-苄氧基香豆素-4-对甲苯磺酸酯的制备(14)
具体操作参照化合物(9)的合成，投入1.3g化合物(13)(3.5mmol)，对甲苯磺酰氯 (0.66g，3.5mmol)，三乙胺(1.46ml，10.5mmol)，得1.8g淡黄色固体，收率91.8％。ESI-MSm/ z：529[M+H]+
实施例21
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-1)的制备
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(14)0.2g(0.38mmol)，对乙氧基苯 胺0.042g(0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄色固体0.1g，收率41.3％。ESI-MSm/ z：494[M+H]+
实施例22
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯胺)-7-羟基香豆素(II-1)的制备
将0.08g化合物15-1(0.16mmol)加至4mL无水THF中，再加入0.01gPd-C，室温且加 压氢气球下，搅拌过夜。反应完成后，抽滤除去未反应的钯碳，将滤液旋干，通过柱层析提 纯，得到黄色固体0.03g，收率为37.50％。1HNMR(DMSO，300MHz)δ：8.23(s，1H)，7.73(d， 1H)，7.0(d，2H)，6.68(m，4H)，6.53(d，2H)，3.8(t，2H)，3.65(s，3H)，1.25(t，3H)ppm；ESI-MS m/z：426.2[M+Na]+
实施例23
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-2)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，对甲氧基 苯胺(0.046g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄色纯品0.2g，收率81.30％。ppm； ESI-MSm/z：480[M+H]+
实施例24
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯胺)-7-羟基基香豆素(II-2)
具体操作参照化合物(II-1)的合成，投入化合物(15-2)(0.2g，0.42mmol)，Pd-C (0.016g)，得黄色纯品0.1g，收率50.30％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.62(d，1H)，7.21(d， 1H)，7.01(d，2H)，6.68(d，3H)，6.62(d，2H)，6.20(d，1H)，6.02(d，2H)，3.63(s，3H)，3.42(s， 3H)ppm；ESI-MSm/z：412.2[M+Na]+
实施例25
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4-二亚甲氧基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-3)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，3，4-亚甲 二氧基苯胺(0.052g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黑色纯品0.12g，收率 47.62％。ESI-MSm/z：494[M+H]+
实施例26
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4-二亚甲氧基苯胺)-7-羟基香豆素(II-3)
具体操作参照化合物(II-1)的合成，投入化合物(15-3)0.12g，Pd-C(0.01g)得亮 黄色固体0.08g，收率66.67％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.23(s，1H)，7.85(d，1H)，7.01 (d，2H)，6.69(m，4H)，6.65(d，1H)，6.32(d，2H)，5.83(s，2H)，3.67(s，3H)ppm；ESI-MSm/z： 426.1[M+Na]+
实施例27
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-4)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，3-羟基- 4-甲基苯胺(0.046g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得亮黄色纯品0.16g，收率 65.04％。ESI-MSm/z：480[M+H]+
实施例28
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺)-7-羟基香豆素(II-4)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-4)(0.16g，0.33mmol)，钯碳 (0.02g)，得亮黄色纯品0.098g，收率61.25％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.84(d，1H)，7.36 (d，1H)，7.01(d，2H)，6.77(m，3H)，6.52(d，1H)，6.46(d，1H)，6.38(d，1H)，6.29(d，1H)，3.64 (s，3H)，1.95(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：412.1[M+Na]+
实施例29
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-5)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，3，4，5-三 甲氧基苯胺(0.069g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄绿色纯品0.2g，收率 70.28％。ppm；ESI-MSm/z：540[M+H]+
实施例30
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺)香豆素(II-5)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-5)(0.2g，mmol)，钯碳 (0.02g)，得亮黄色纯品0.098g，收率49.00％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.43(s，1H)，7.81 (d，1H)，7.02(d，2H)，6.72(d，1H)，6.65(m，3H)，6.04(s，2H)，3.61(s，3H)，3.54(s，6H)，3.25 (s，3H)ppm；ESI-MSm/z：472.1[M+Na]+
实施例31
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯胺)香豆素-7-苄氧基(15-6)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，3-羟基- 4-甲氧基苯胺(0.053g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄绿色纯品0.18g，收率 71.14％。ppm；ESI-MSm/z：494[M-H]+
实施例32
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基)苯胺香豆素(II-6)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-6)0.18g，钯碳(0.02g)，得亮 黄色纯品0.11g，收率61.11％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.43(s，1H)，7.81(d，1H)，7.02 (d，2H)，6.72(d，1H)，6.65(m，3H)，6.04(s，2H)，3.61(s，3H)，3.54(s，6H)，3.25(s，3H)ppm； ESI-MSm/z：428.1[M+Na]+
实施例33
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对氟苯胺)香豆素-7-苄氧基(15-7)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，对氟苯胺 (0.042g，0.38mmol)，得黄绿色纯品0.2g，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，收率82.64％。ppm； ESI-MSm/z：468[M+H]+
实施例34
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对氟苯胺)-7-羟基香豆素(II-7)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-7)0.2g，钯碳(0.02g)，得亮黄 色纯品0.18g，收率90.00％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.48(s，1H)，8.48(s，1H)，7.79(d， 1H)，6.9(d，2H)，6.73(m，6H)，6.63(d，2H)，3.64(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：376[M-H]+
实施例35
3-(4-甲氧基苯基)-4-(间三氟甲基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-8)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，间三氟甲 基苯胺(0.061g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄绿色纯品0.15g，收率57.47％。 ESI-MSm/z：518[M+H]+
实施例36
3-(4-甲氧基苯基)-4-(间三氟甲基苯胺)-7-羟基香豆素(II-8)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-8)0.15g，钯碳(0.02g)，得亮 黄色纯品0.088g，收率58.67％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.48(s，1H)，8.48(s，1H)，7.79 (d，1H)，6.9(d，2H)，6.73(m，6H)，6.63(d，2H)，3.64(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：376[M-H]+
实施例37
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对氨磺酰基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-9)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，对氨磺酰 基苯胺(0.065g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄绿色纯品0.19g，收率71.70％。 ESI-MSm/z：529[M+H]+
实施例38
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对氨磺酰基苯胺苯胺)-7-羟基香豆素(II-9)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-9)0.19g，钯碳(0.02g)，得亮 黄色纯品0.17g，收率89.47％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.59(s，1H)，7.46(m，3H)，7.15 (m，4H)，6.91(m，4H)，6.56(s，2H)，3.67(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：437.1[M-H]+
实施例39
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对乙酰氨基苯胺)-7-苄氧基香豆素(15-10)
具体操作参照化合物(15-1)的合成，投入化合物(14)(0.2g，0.38mmol)，对乙酰氨 基苯胺(0.057g，0.38mmol)，碳酸铯(0.37g，1.14mmol)，得黄绿色纯品0.16g，收率62.26％。 ESI-MSm/z：507[M+H]+
实施例40
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对乙酰氨基苯胺)-7-羟基香豆素(II-10)
具体操作参照化合物(I-1)的合成，投入化合物(15-9)0.16g，钯碳(0.02g)，得亮 黄色纯品0.11g，收率68.75％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.59(s，1H)，7.46(m，3H)，7.15 (m，4H)，6.91(m，4H)，6.56(s，2H)，3.67(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：415[M-H]+
实施例41
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(16)的制备
无水操作，将3g中间体11(11.62mmol)和0.37g甲醇(11.62mmol)加至40mL无水四 氢呋喃中，搅拌至溶液变澄清。冰浴下，缓慢加入三苯基膦(3.59g，12.78mmol)，滴加2.6g DIAD(12.78mmol)，加毕后TLC显示反应完全。旋干多余溶剂，通过柱层析提纯后，得2.8g白 色固体，收率83.08％。ESI-MSm/z：273[M+H]+
实施例42
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(17)的制备
将2.8g中间体16(10.29mmol)与2.4gNaH(102.9mmol)加入40ml碳酸二乙酯中，强 力搅拌，氮气保护下120℃反应，以TLC决定终点。将100ml冰水加入反应液中，破坏NaH，搅拌 2min后分液，有机相弃去，水相用乙酸乙酯萃取三次，弃去有机相，用1mol/L的盐酸将水相 pH调至3-4，大量白色固体析出，抽滤得粗品，经柱层析纯化后得2.2g白色粉末，产率 78.57％，ESI-MSm/z：297[M-H]
实施例43
3-(4-甲氧基苯基)-香豆素-4-对甲苯磺酸酯的制备(18)
具体操作参照化合物(9)的合成，投入1.04g化合物(13)(3.5mmol)，对甲苯磺酰氯 (0.66g，3.5mmol)，三乙胺(1.46ml，10.5mmol)，得1.3g淡黄色固体，收率76.47％。ESI-MS m/z：453[M+H]+
实施例44
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-1)的制备
将0.2g中间体18(0.44mmol)溶于6mL乙醇，加入0.43g碳酸铯(13.2mmol)和3-羟 基-4-甲氧基苯胺(0.061g，0.44mmol)，75℃回流2h，TLC显示反应完全。冷却，滤掉不溶物， 将滤液旋干，通过柱层析提纯得到黄色晶体0.2g，收率76.63％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ： 7.30(d，2H)，7.20(d，1H)，7.00(d，2H)，6.82(d，1H)，6.73(d，2H)，6.60(d，1H)，6.55(d，1H)， 6.44(m，1H)，6.04(s，1H)，5.66(s，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：442.1[M+ Na]+
实施例45
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲基苯胺)香豆素-7-甲氧基(III-2)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，3-羟基- 4-甲基苯胺(0.054g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黄绿色纯品0.2g，收率 78.74％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.08(s，1H)，7.46(m，3H)，8.05(s，1H)，7.64(d，1H)， 7.11(d，2H)，6.96(d，1H)，6.87(d，1H)，6.84(d，1H)，6.78(d，2H)，6.72(d，1H)6.28(d，1H)， 6.19(d，1H)，3.88(s，3H)，3.69(s，3H)，1.96(s，3H)，ppm；ESI-MSm/z：402.1[M-H]+
实施例46
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4-亚甲二氧基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-3)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，3，4-亚 甲二氧基苯胺(0.060g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黑色纯品0.14g，收率 53.85％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.35(s，1H)，7.84(d，1H)，7.00(t，3H)，6.96(d，1H)， 6.67(d，2H)，6.57(d，1H)，6.33(d，2H)，5.82(s，2H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)，ppm；ESI-MS m/z：416.1[M-H]+
实施例47
3-(4-甲氧基苯基)-4-(乙酰氨基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-4)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，对乙酰 氨基苯胺(0.066g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黑色纯品0.19g，收率71.43％。 1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.73(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(d，1H)，7.20(d，2H)，7.03(d， 2H)，6.95(d，1H)，6.88(d，1H)，6.67(m，4H)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，1.94(s，3H)ppm；ESI- MSm/z：453.2[M+Na]+
实施例48
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对氟苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-5)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，对氟苯 胺(0.049g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黑色纯品0.15g，收率60.24％。1H1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.79(s，1H)，8.03(s，1H)，6.99(m，3H)，6.95(d，1H)，6.77(d，4H)， 6.63(d，2H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：414.1[M+H]+
实施例49
3-(4-甲氧基苯基)-4-(间三氟甲基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-6)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，间三氟 甲基苯胺(0.078g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黑色纯品0.21g，收率75.54％。 1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.92(s，1H)，7.93(d，1H)，7.15(d，1H)，7.04(m，7H)，6.63(d， 2H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，1.94(s，3H)ppm；ESI-MSm/z：440.1[M-H]+
实施例50
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对羟基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-7)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，对羟基 苯胺(0.048g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黑色纯品0.18g，收率72.58％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.10(s，1H)，8.20(d，1H)，7.82(d，1H)，7.01(d，2H)，6.95(d，1H)， 6.85(d，1H)，6.65(m，4H)，6.42(d，2H)，3.85(s，3H)，3.67(s，3H)，ppm；ESI-MSm/z：388.1 [M-H]+
实施例51
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对甲氧基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-8)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，对甲氧 基苯胺(0.054g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黑色纯品0.19g，收率74.80％。H1NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.10(s，1H)，8.20(d，1H)，7.82(d，1H)，7.01(d，2H)，6.95(d，1H)， 6.85(d，1H)，6.65(m，4H)，6.42(d，2H)，3.85(s，3H)，3.67(s，3H)，ppm；ESI-MSm/z：404[M+ H]+
实施例52
3-(4-甲氧基苯基)-4-(对氨磺酰基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-9)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，对氨磺 酰基苯胺(0.076g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黄色纯品0.1g，收率36.36％。H1NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.10(s，1H)，8.20(d，1H)，7.82(d，1H)，7.01(d，2H)，6.95(d，1H)， 6.85(d，1H)，6.65(m，4H)，6.42(d，2H)，3.85(s，3H)，3.67(s，3H)，ppm；ESI-MSm/z：431[M+ H]+
实施例53
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺)-7-甲氧基香豆素(III-10)的制备
具体操作参照化合物(III-1)的合成，投入化合物(18)(0.2g，0.44mmol)，3，4，5- 三甲氧基苯胺(0.080g，0.44mmol)，0.43g碳酸铯(13.2mmol)，得黄色纯品0.2g，收率 71.43％。H1NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：15.33(s，1H)，7.39(d，1H)，7.03(d，2H)，6.81(d，2H)， 6.51(s，1H)，6.33(d，1H)，6.11(s，2H)，4.06(s，3H)，3.88(s，6H)，3.76(s，3H)，3.64(s，3H) ppm；ESI-MSm/z：464[M+H]+。