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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610004268.1 (22)申请日 2016.01.07 C07C 37/07(2006.01) C07C 39/11(2006.01) (71)申请人 哈尔滨工业大学 （威海） 地址 264209 山东省威海市高区文化西路 2 号 (72)发明人 王龙飞 王洪双 张振国 程云飞 张博淞 李惠静 吴彦超 周培林 (54) 发明名称 一种龙胆醇类化合物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种龙胆醇类化合物的制备方 法， 属于化学合成领域。本发明通过 4- 烷氧基苯 酚类化合物和醛酮类化合物的反应制备 4- 烷氧 基水杨醇类化合物。
2、， 通过 4- 烷氧基水杨醇类化合 物的氧化反应制备龙胆醌类化合物， 通过龙胆醌 类化合物的还原反应制备龙胆醇类化合物 （见附 图） 。 本发明具有生产成本低， 工艺条件简单， 易控 制， 适合工业化生产， 总收率高等特点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 附图1页 CN 105669382 A 2016.06.15 CN 105669382 A 1.一种龙胆醇类化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下合成步骤 （见附图） ： a)在碱性条件下， 由4-烷氧基苯酚类化合物2与醛酮类化合物制备4-烷氧基水杨醇类 化。
3、合物3； b)在氧化剂的作用下， 4-烷氧基水杨醇类化合物3发生氧化反应生成龙胆醌类化合物 4； c)在还原剂的作用下， 龙胆醌类化合物4发生还原反应生成龙胆醇类化合物1。 2.根据权利要求1所述， 在碱性条件下， 由4-烷氧基苯酚类化合物2制备4-烷氧基水杨 醇类化合物3的反应优先选择反应温度40 C60 C； 水为反应溶剂； 反应时间优先选择为 16h24h； 反应所用碱优先选择氢氧化锂 （LiOH） 、 偏硼酸钠 （NaBO2） 、 氢氧化钠 （NaOH） 。 3.根据权利要求1所述， 在氧化剂的作用下， 4-烷氧基水杨醇类化合物3发生氧化反应 生成龙胆醌类化合物4， 该反应体系优先选择。
4、乙腈和水的混合溶剂 （体积比为1:1） 为反应溶 剂； 反应温度优先选择-5 C5 C， 反应时间为0.5h3h， 氧化剂优先选择亚碘酰苯 （PhIO） 、 碘苯二乙酸(PIDA)、 二氯二氰基苯醌 （DDQ） 、 氧化银 （Ag2O） 、 氧气 （O2） 、 硝酸铈铵 （CAN） 、 稀硝酸 （HNO3） 等。 4.根据权利要求1所述， 在还原剂的作用下， 龙胆醌类化合物4发生还原反应制备龙胆 醇类化合物1， 该反应体系优先选择水和二氯甲烷的混合溶剂 （体积比为3:1） 为反应溶剂， 反应温度为室温， 反应时间优先选择0.5h3h， 还原剂优先选择叠氮化钠 （NaN3） 、 连二亚 硫酸钠 。
5、（Na2S2O4） 、 水合肼 （N2H4） 、 硼氢化钠 （NaBH4） 、 四氢铝锂 （LAH） 、 氢气 （Pd/C-H2、 Raney Ni-H2） 等。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105669382 A 2 一种龙胆醇类化合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种龙胆醇类化合物的制备方法。 背景技术 0002 龙胆醇是人们首次从链霉菌中提取的一种有机化合物。 它不仅具有很高的抗氧 化、 促进血管生成、 抑制细胞凋亡的活性(J.Microbial.Biotechnol.2016,16,475)， 而 且还对流感病毒H1N1和H3N2显示出抑制活性,半数抑制浓度(IC50。
6、)值分别为5.0和5.9 molL-1， 选择指数(SI)分别为3.7和3.0 （Chin.Pharm.J.2014,49,632） 。 此外， 氯龙胆 醇具有极高的防污活性， 对多种海洋污损生物的EC50达到0.67 g/mL(Mar.Biotechnol. 2006,8,634)， 远远低于美国海军规定的防污剂标准 （EC50 25 g/mL） 。 0003 对于龙胆醇的合成研究已经有很多人做过了相关的工作。 其中， Ahmadibeni利用 2,5-二羟甲基苯甲醛通过还原一步制得(Org.Lett.2009,11,2157)； Popik通过用2,4-二 羟甲基苯甲醛通过四步反应制得(J。
7、.Org.Chem.2010,75,7338)。 以上方法的最大缺陷就 是原料成本较高， 尤其2,5-二羟甲基苯甲醛价格相当昂贵， 不利于大批量的生产。 基于以上 分析我们采用了廉价易得的4-烷氧基苯酚类化合物作为原料通过三步反应制得， 且产率相 对比较理想。 发明内容 0004 本发明目的在于提供一种龙胆醇类化合物的制备方法。 该方法反应步骤少、 收率 高、 适合工业化生产。 0005 1.为实现上述目的， 本发明包括以下步骤 （见附图） ： a)在碱性条件下， 由4-烷氧基苯酚类化合物2与醛酮类化合物制备4-烷氧基水杨醇类 化合物3； b)在氧化剂的作用下， 4-烷氧基水杨醇类化合物3发生。
8、氧化反应生成龙胆醌类化合 物4； c)在还原剂的作用下， 龙胆醌类化合物4发生还原反应生成龙胆醇类化合物1。 0006 2.所述步骤a优化方案： 在碱性条件下， 由4-烷氧基苯酚类化合物2制备4-烷氧基 水杨醇类化合物3的反应优先选择反应温度40 C60 C； 水为反应溶剂； 反应时间优先选 择为16h24h； 反应所用碱优先选择氢氧化锂 （LiOH） 、 偏硼酸钠 （NaBO2） 、 氢氧化钠 （NaOH） 。 0007 3.所述步骤b优化方案： 在氧化剂的作用下， 4-烷氧基水杨醇类化合物3发生氧化 反应生成龙胆醌类化合物4， 该反应体系优先选择乙腈和水的混合溶剂 （体积比为1:1） 为反。
9、 应溶剂； 反应温度优先选择-5 C5 C， 反应时间为0.5h3h， 氧化剂优先选择亚碘酰苯 （PhIO） 、 碘苯二乙酸(PIDA)、 二氯二氰基苯醌 （DDQ） 、 氧化银 （Ag2O） 、 氧气 （O2） 、 硝酸铈铵 （CAN） 、 稀硝酸 （HNO3） 等。 0008 4.所述步骤c优化方案： 在还原剂的作用下， 龙胆醌类化合物4发生还原反应制备 说明书 1/2 页 3 CN 105669382 A 3 龙胆醇类化合物1， 该反应体系优先选择水和二氯甲烷的混合溶剂 （体积比为3:1） 为反应溶 剂， 反应温度为室温， 反应时间优先选择0.5h3h， 还原剂优先选择叠氮化钠 （NaN。
10、3） 、 连二 亚硫酸钠 （Na2S2O4） 、 水合肼 （N2H4） 、 硼氢化钠 （NaBH4） 、 四氢铝锂 （LAH） 、 氢气 （Pd/C-H2、 Raney Ni-H2） 等。 0009 与现有的龙胆醇类化合物的合成方法相比， 本发明有以下特点： 1.以已知的4-烷氧基苯酚类化合物为起始原料， 成本降低， 产率相对比较理想， 适合大 批量生产； 2.本发明合成路线反应条件比较容易控制， 容易实施。 附图说明 0010 附图： 为本发明具体合成路线图。 具体实施方式 0011 实施例1： 2-羟甲基-4-甲氧基苯酚 （3， 见附图） 的合成 反应瓶中依次加入5毫升去离子水， 4-甲氧。
11、基苯酚(2， 见附图， 按照参考文献Organic核磁共振碳谱13CNMR(100MHz,CDCl3) 187.7， 187.5， 147.4， 136.7， 136.5， 131.1， 59.1。 0013 实施例3： 龙胆醇 （2-羟甲基-1,4-对苯二酚， 1， 见附图） 的合成 反应瓶中依次加入0.5毫升二氯甲烷， 1.5毫升水， 2-羟甲基-1,4-对苯二醌 （4， 见附图， 0.2mmol） ， 连二亚硫酸钠 （0.6mmol） ， 在室温下搅拌反应2小时， TLC检测反应结束。 加入1 毫升稀盐酸淬灭反应， 震荡后分液， 水相用有机溶剂萃取 （10mLx3） ， 合并有机相， 无。
12、水硫 酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 柱层析提纯， 得到龙胆醇， 收率为80%。 核磁共振氢谱1HNMR(400 MHz,DMSO-d6) 6.72(s,1H),6.54(d,1H,J=8.4Hz),6.41(d,1H,J=8.4Hz), 4.39(s,2H);核磁共振碳谱13CNMR(100MHz,DMSO-d6) 150.2,146.8,129.8, 115.5,114.4,113.7,58.7;高分辨质谱HRMS(TOFMSES+)m/z:CalcdforC7H8O3M +:140.0473.Found:140.0492. 本发明涉及4-烷氧基苯酚类化合物和醛酮类化合物的反应、 4-烷氧基水杨醇类化合物 的氧化反应、 龙胆醌类化合物的还原反应等3步反应， 合成龙胆醇类化合物。 上述具体实施 举例紧是本发明的较佳实例而已， 并非是对本发明作其它形式的限制。 说明书 2/2 页 4 CN 105669382 A 4 图1 说明书附图 1/1 页 5 CN 105669382 A 5 。