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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610253038.9 (22)申请日 2016.04.22 C07H 19/167(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 南通宏慈药业有限公司 地址 226000 江苏省南通市启东市化工园区 （新启东港东首） (72)发明人 卢建军 陆誉升 汪小江 (74)专利代理机构 北京一格知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11316 代理人 滑春生 (54) 发明名称 一种坎格雷洛中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种如式 （I） ： 所 示 的 坎 格 雷 洛 中 间体的制备方法， 所述制。
2、备方法以式 （II）所 示的结构化合物为原料， 在溶剂和反应试剂 下， 经特定反应， 反应后的产物再经纯化得 到 式 （I）所 示 的 坎 格 雷 洛 中 间 体 ； 其 中， 式 （II）的 具 体 结 构 为 ： 本发明的优点在于 ： 本发明的制备方法， 操作简 便、 产物纯度较高， 反应过程安全性高， 适合工业 化生产， 且成本低廉。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 CN 105693800 A 2016.06.22 CN 105693800 A 1.一种如式 （I） ： 所示的坎格雷洛中间体的制备方法， 其。
3、特征在于： 所述制备方法以式 （II） 所示的结构 化合物为原料， 在溶剂和反应试剂下， 经特定反应， 反应后的产物再经纯化得到式 （I） 所示 的坎格雷洛中间体； 其中， 式 （II） 的具体结构为： 所述反应式为： 。 2.根据权利要求1所述的格雷洛中间体的制备方法， 其特征在于： 所述的溶剂为乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃及其系列物、 苯、 甲苯等系列物、 1,4-二氧六环系列物中的 一种或多种， 优选乙醚和四氢呋喃中的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的格雷洛中间体的制备方法， 其特征在于： 所述的反应试剂为二 硫化碳、 甲醇、 N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N-。
4、甲基吗啉中的一种或多种， 优选二甲基亚 砜。 4.根据权利要求1所述的格雷洛中间体的制备方法， 其特征在于： 所述特定反应的反应 温度为-10200， 优选反应温度为140150。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105693800 A 2 一种坎格雷洛中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物中间体合成领域， 特别涉及一种坎格雷洛中间体 的制备方法。 背景技术 0002 下面显示的式III化合物： 坎格雷洛,即:Cangrelor,CAS号： 163706-06-7。 坎格 雷洛 （Cangrelor） 是一种新型静脉抗血小板药物， 可以快速、 可逆地抑制ADP诱导的血小板 聚集。
5、。 与氯吡格雷和普拉格雷等噻吩并吡啶类药物不同， 坎格雷洛不是噻吩并吡啶类化合 物， 通过注射给药， 直接作用于P2Y12血小板受体， 从而发挥抗血小板作用。 0003 早期临床试验表明， 坎格雷洛给药后的数秒内血小板的活化和聚集被抑制， 在停 止给药后60分钟内， 血小板的功能恢复， 其血浆半衰期大约为10分钟。 该药于2003年12月由 阿斯利康公司研制成功， 后来被另一家美国制药企业Medicines公司收购。 0004 评价坎格雷洛在接受经皮冠状动脉介入治疗 （PCI） 患者中的疗效有2项III期临床 试验： CHAMPION-PLATFORM评价坎格雷洛与安慰剂相比对， CHAMPI。
6、ON-PCI研究则用于比较坎 格雷洛与氯吡格雷的相对疗效， 两项研究的共同期望达到的结果为： 静脉应用坎格雷洛将 会降低PCI术后早期的不良事件。 2009AHA会议报道了CHAMPIONPLATFORM研究及CHAMPIONPCI研究的结果。 研究者依 据CHAMPIONPLATFORM的研究及CHAMPIONPCI研究结果得出的结论为： 对于行PCI的稳定 型心绞痛及ACS患者手术期间静脉应用坎格雷洛其疗效并不优于安慰剂。 坎格雷洛并没有 减少PCI术后48小时内的死亡、 再梗及紧急血运重建率。 不过次要终点： 全因性死亡、 支架内 血栓的发生率坎格雷洛组显著降低。 0005 尽管坎格雷洛。
7、没能够减少主要终点， 但其降低死亡和急性支架血栓的风险正是医 生更加关注的事件， 因此， 研究者进一步开展了CHAMPION-PHOENIX研究。 0006 年3月10日， 在第62届美国心脏病学会年会 （ACC2013） 上， 公布了CHAMPION- PHOENIX研究结果， 研究结果同步发表在 新英格兰医学杂志 上NEnglJMed2013Mar 10。 这项纳入11145例PCI患者的研究表明， 与负荷剂量氯比格雷相比 ， 坎格雷洛 (cangrelor)在经皮冠状动脉介入(PCI)期间可使死亡、 心肌梗死(MI)、 缺血事件和支架内 血栓形成的发生率显著降低22%， 并且不增加出血风。
8、险。 此外， 坎格雷洛给药后数秒内血小 板的活化和聚集即被抑制， 其血浆半衰期大约为10分钟， 在停止给药后60分钟内， 血小板的 说明书 1/5 页 3 CN 105693800 A 3 功能恢复， 因此这种短效性赋予了其启动灵活以及迅速停止ADP抑制作用的特点。 0007 在制备坎格雷洛的过程中， 其关键中间体具有以下结构： 国内外对于该关键中间体及其盐合成方法研究主要有： 专利CN102089035A， 该方法在 制备过程中需要使用到高压釜等特种设备， 对于生产设备要求较高， 且有一定的生产安全 隐患。 0008 因此， 研发一种操作简便、 产物纯度较高， 反应过程安全性高， 适合工业化。
9、生产， 且 成本低廉的坎格雷洛中间体的制备方法是非常有必要的。 发明内容 0009 本发明要解决的技术问题是提供一种操作简便、 产物纯度较高， 反应过程安全性 高， 适合工业化生产， 且成本低廉的坎格雷洛中间体的制备方法。 0010 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案为： 一种如式 （I） ： 所示的坎格雷洛中间体的制备方法， 其创新点在于： 所述制备方法以式 （II） 所示的结 构化合物为原料， 在溶剂和反应试剂下， 经特定反应， 反应后的产物再经纯化得到式 （I） 所 示的坎格雷洛中间体； 其中， 式 （II） 的具体结构为： 说明书 2/5 页 4 CN 105693800 A 4 。
10、所述反应式为： 进一步地， 所述的溶剂为乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃及其系列物、 苯、 甲苯 等系列物、 1,4-二氧六环系列物中的一种或多种， 优选乙醚和四氢呋喃中的一种或多种。 0011 进一步地， 所述的反应试剂为二硫化碳、 甲醇、 N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N- 甲基吗啉中的一种或多种， 优选二甲基亚砜。 0012 进一步地， 所述特定反应的反应温度为-10200， 优选反应温度为140150。 0013 本发明的优点在于： 本发明坎格雷洛中间体的制备方法， 制备过程中不需要使用 到高压釜等特种设备， 对于生产设备要求较低， 进而操作简便及提高了反应过程的安全。
11、性 能， 通过该制备方法， 制得的产物纯度较高， 且成本低廉， 适合工业化生产。 具体实施方式 0014 下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明， 但并不因此将本发 明限制在所述的实施例范围之中。 0015 在本发明中， 如果没有特别的说明， 百分数 （） 或者份都指相对于组合物的重量 百分数或者重量份。 0016 在本发明中， 如果没有特别的说明， 所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合 形成新的技术方案。 0017 在本发明中， 如果没有特别的说明， 本文所提到的所有实施方式以及优选实施方 式可以相互组合形成新的技术方案。 0018 在本发明中， 如果没有特别的说明， 本文所。
12、提到的所有技术特征以及优选特征可 以相互组合形成新的技术方案。 0019 在本发明中， 如果没有相反的说明， 组合物中各组分的含量之和为100。 0020 在本发明中， 如果没有相反的说明， 组合物中各组分的份数之和可以为100重量 份。 0021 在本发明中， 除非有其他说明， 数值范围 “a-b” 表示a到b之间的任意实数组合的缩 略表示， 其中a和b都是实数。 例如数值范围 “0-5” 表示本文中已经全部列出了 “0-5” 之间的 说明书 3/5 页 5 CN 105693800 A 5 全部实数，“0-5” 只是这些数值组合的缩略表示。 0022 在本发明中， 除非有其他说明， 整数数。
13、值范围 “a-b” 表示a到b之间的任意整数组合 的缩略表示， 其中a和b都是整数。 例如整数数值范围 “1-N” 表示1、 2N， 其中N是整数。 0023 在本发明中， 除非有其他说明，“其组合” 表示所述各元件的多组分混合物， 例如两 种、 三种、 四种以及直到最大可能的多组分混合物。 0024 如果没有特别指出， 本说明书所用的术语 “一种” 指 “至少一种” 。 0025 如果没有特别指出， 本发明所述的百分数 （包括重量百分数） 的基准都是所述组合 物的总重量。 0026 本文所公开的 “范围” 以下限和上限的形式。 可以分别为一个或多个下限， 和一个 或多个上限。 给定范围是通过。
14、选定一个下限和一个上限进行限定的。 选定的下限和上限限 定了特别范围的边界。 所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的， 即任何下限 可以与任何上限组合形成一个范围。 例如， 针对特定参数列出了60120和80110的范围， 理解为60110和80120的范围也是预料到的。 此外， 如果列出的最小范围值1和2， 和如果 列出了最大范围值3， 4和5， 则下面的范围可全部预料到： 13、 14、 15、 23、 24、 和 25。 0027 在本文中， 除非另有说明， 各组分的比例或者重量都指干重。 0028 实施例1 将四氢呋喃 （5ml） 、（II） (27g,100mmol)、 甲醇。
15、 （100ml） 、 二硫化碳 （100ml） 、 和二甲基亚 砜 （500ml） 在反应瓶充分搅拌,反应物在140-150下搅拌12小时。 反应完成后减压蒸馏除 去溶剂， 用乙醇、 水和饱和氯化钠水溶液洗涤， 干燥得到产物24g， 收率为80%。 0029 谱图数据： 1HNMR(500MHz,DMSO) 12.15(s,1H),8.35 （s， 1H） ,6.99(s,2H),6.16 (m,1H),4.75-4.40 （m,sH） ， 3.79(d,2H)， 3.65(s,1H)， 3.58(s,2H)； MS(ESI):299.07 实施例2 将乙醚 （5ml） 、（II） (27g,。
16、100mmol)、 甲醇 （100ml） 、 二硫化碳 （100ml） 、 和二甲基亚砜 说明书 4/5 页 6 CN 105693800 A 6 （500ml） 在反应瓶充分搅拌,反应物在140-150下搅拌12小时。 反应完成后减压蒸馏除去 溶剂， 用乙醇、 水和饱和氯化钠水溶液洗涤， 干燥得到产物23g， 收率为76.7%。 0030 谱图数据： 1HNMR(500MHz,DMSO) 12.15(s,1H),8.35 （s， 1H） ,6.99(s,2H),6.16 (m,1H),4.75-4.40 （m,sH） ， 3.79(d,2H)， 3.65(s,1H)， 3.58(s,2H)；。
17、 MS(ESI):299.07 实施例3 将四氢呋喃和乙醚 （5ml） 、（II） (27g,100mmol)、 甲醇 （100ml） 、 二硫化碳 （100ml） 、 和二 甲基亚砜 （500ml） 在反应瓶充分搅拌,反应物在140-150下搅拌12小时。 反应完成后减压 蒸馏除去溶剂， 用乙醇、 水和饱和氯化钠水溶液洗涤， 干燥得到产物23.5g， 收率为78.3%。 0031 谱图数据： 1HNMR(500MHz,DMSO) 12.15(s,1H),8.35 （s， 1H） ,6.99(s,2H),6.16 (m,1H),4.75-4.40 （m,sH） ， 3.79(d,2H)， 3.65(s,1H)， 3.58(s,2H)； MS(ESI):299.07 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。 本行业的技术人 员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本发 明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些变化 和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等 效物界定。 说明书 5/5 页 7 CN 105693800 A 7 。