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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201511028003.7 (22)申请日 2015.12.30 C07D 501/46(2006.01) C07D 501/04(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 中山市金城道勃法制药有限公司 地址 528415 广东省中山市小榄镇红山路 63 号 申请人 山东金城医药化工股份有限公司 (72)发明人 傅苗青 赵叶青 孙滨 许蕾 朱旭伟 马庆双 周白水 王雷 (74)专利代理机构 中国商标专利事务所有限公 司 112。
2、34 代理人 宋义兴 (54) 发明名称 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂 (57) 摘要 本发明公开了一种原研制品质头孢他啶及其 药物制剂，“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关 键技术及产业化” 获得国家科技进步二等奖， 头 孢他啶活性酯是影响头孢他啶内在质量的关键因 素， 包括 ： (a) 混合溶剂加入头孢他啶侧链酸和二 硫化二苯并噻唑、 苯胺、 2- 甲基吡啶， 滴加亚磷酸 三乙酯反应 ； (b) 粗品精制得到头孢他啶侧链酸 活性酯， 第一母液回收 ； (c) 加入至混合溶剂中和 7-APCA， 滴加三乙胺， 降温析晶过滤， 得到头孢他 啶叔丁酯， 第二母液回收 ； (d) 头孢他啶叔丁酯。
3、经 水解和纯化后得到头孢他啶。本发明不使用高毒 性的三苯基膦， 废液废渣能充分回收再利用， 方法 安全、 成本低、 产率高， 利于工业生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 105646541 A 2016.06.08 CN 105646541 A 1.一种原研制品质头孢他啶， 其特征在于， 所述头孢他啶制备方法包括以下步骤： (a)在甲苯和乙腈的混合溶剂中， 加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑， 再依次加 入苯胺、 2-甲基吡啶， 然后滴加亚磷酸三乙酯， 反应完毕后降温， 得到粗品； (b)粗品。
4、精制得到头孢他啶侧链酸活性酯， 第一母液进行回收处理； (c)在混合溶剂中， 加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA， 滴加三乙胺， 反应完毕后， 降 温析晶， 过滤得到头孢他啶叔丁酯， 第二母液进行回收处理； (d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。 2.如权利要求1所述的头孢他啶， 其特征在于， 步骤(c)中所述混合溶剂为甲醇和二氯 甲烷。 3.如权利要求1所述的头孢他啶， 其特征在于， 步骤(a)中亚磷酸三乙酯的重量为头孢 他啶侧链酸的1520。 4.如权利要求1所述的头孢他啶， 其特征在于， 所述第一母液和第二母液回收处理步骤 包括： (e)第一母液和第二母液进行浓缩， 浓。
5、缩废渣加水， 25以下滴加双氧水， 控温2030 搅拌后抽滤， 滤液暂存， 滤渣于4050鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑； (f)将滤液用 甲苯萃取， 合并有机相， 浓缩， 减压蒸馏， 收集120130馏分， 得到磷酸三乙酯。 5.如权利要求4所述的头孢他啶， 其特征在于， 所述双氧水的重量为浓缩废渣重量的60 70。 6.如权利要求5所述的头孢他啶， 其特征在于， 步骤(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步 骤(f)得到的磷酸三乙酯再利用于所述步骤(a)。 7.如权利要求1所述的头孢他啶， 其特征在于， 所述水解步骤包括： (g)将头孢他啶叔丁 酯在稀盐酸与甲酸混合溶剂中水解， 反应完毕后加入丙酮，。
6、 结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸 盐。 8.如权利要求7所述的头孢他啶， 其特征在于， 所述纯化步骤包括： (h)将头孢他啶盐酸 盐分散于冷水中， 氢氧化钠溶液调节pH至全溶， 过滤膜， 然后用酸调节pH3.53.8， 养晶， 抽滤， 冷水洗涤， 丙酮洗涤并干燥。 9.一种包含权利要求1-8任一项所述的头孢他啶的制剂， 其特征在于， 所述制剂为无菌 粉针剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105646541 A 2 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 尤其涉及一种头孢他啶及其药物制剂。 背景技术 0002 头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，。
7、 是重要的第三代半合成头孢菌素 类抗生素品种之一， 具有杀菌力强， 抗菌谱广的特点， 在临床上得到广泛应用， 是目前市场 上最新的且销售量较大的头孢类药物之一。 0003 目前， 头孢他啶的合成方法主要为以头孢他啶侧链酸为原料， 在有机碱的催化下 与二硫化二苯并噻唑(DM)反应， 生成头孢他啶侧链酸活性酯； 然后再与7-氨基-3-(1-吡啶 甲基)头孢烯酸(7-APCA)经过一系列反应制备出头孢他啶。 0004 金城医药 “第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术” 与药品制剂质量密切相关， 活性酯是影响第三代头孢抗菌素制剂内在质量的关键因素， 并通过国际先进水平代表帝斯 曼、 罗氏公司、 日本明。
8、治、 山德士等公司审计， 用于生产原研制品质的头孢曲松钠、 头孢噻肟 钠、 头孢他啶、 头孢唑肟、 头孢地嗪、 头孢克肟、 头孢地尼等。“第三代头孢抗菌素活性酯中间 体关键技术及产业化” 项目获得国家科技进步二等奖， 济南大学、 山东金城医药化工股份有 限公司为主要完成单位， 山东金城医药化工股份有限公司的获奖证书号： 2011-J-213-2- 06-D02。 山东金城医药化工股份有限公司及其下属公司中山市金城道勃法制药有限公司研 制与产业化头孢他啶活性酯、 头孢他啶、 注射用头孢他啶为获奖项目内容产品,即国家科技 进步奖药品。 0005 其中头孢他啶侧链酸活性酯的合成主要有以下方法： 00。
9、06 傅德才等采用二氯甲烷与甲苯混合物作为反应溶剂， 在碱性条件下， 头孢他啶侧 链酸与DM、 三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。 此方法的缺点是甲苯与二氯甲烷混 合溶剂中夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸， 不易于产物的纯化， 三苯基膦价格昂贵， 生 产成本高。 0007 王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料， 二氯甲烷为反应溶剂， 三乙胺为催化剂， DM、 三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。 此方法的缺点是以二氯甲烷为溶剂， 产品溶解 度太大， 使收率偏低， 三苯基膦价格昂贵， 生产成本高。 0008 因此， 对于现有的头孢他啶的合成路线， 在制备头孢他啶侧链酸活性酯与头孢他 啶盐酸盐的过。
10、程中， 使用的缩合剂三苯基膦具有高毒性， 成本高， 反应副产物三苯氧磷和DM 无法有效回收， 废水废渣量大且难处理， 不利于工业生产。 发明内容 0009 有鉴于现有技术的上述缺陷， 本发明提供一种原研制品质头孢他啶的制备方法， 对头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法进行了的改进， 不用使用高毒性的缩合剂三苯基膦， 反应后的废液废渣能充分回收再利用， 此方法安全、 成本低、 产率高、 产品质量好， 利于工业 生产。 说明书 1/4 页 3 CN 105646541 A 3 0010 为实现上述目的， 本发明提供了一种头孢他啶的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： 0011 (a)在甲苯和乙腈的。
11、混合溶剂中， 加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑， 再依 次加入苯胺、 2-甲基吡啶， 然后滴加亚磷酸三乙酯， 反应完毕后降温， 得到粗品； 0012 (b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯， 第一母液进行回收处理； 0013 (c)在混合溶剂中， 加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA， 滴加三乙胺， 反应完毕 后， 降温析晶， 过滤得到头孢他啶叔丁酯， 第二母液进行回收处理； 0014 (d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。 0015 优选地， 步骤(c)中所述混合溶剂为甲醇和二氯甲烷。 0016 优选地， 步骤(a)中亚磷酸三乙酯的重量为头孢他啶侧链酸的1520。 001。
12、7 优选地， 所述第一母液和第二母液回收处理步骤包括： 0018 (e)第一母液和第二母液进行浓缩， 加水， 25以下滴加双氧水， 控温2030搅 拌后抽滤， 滤液暂存， 滤渣于4050鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑； 0019 (f)将滤液用甲苯萃取， 合并有机相， 浓缩， 减压蒸馏， 收集120130馏分， 得到 磷酸三乙酯。 0020 优选地， 所述双氧水的重量为浓缩废渣重量的6070。 0021 优选地， 步骤(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步骤(f)得到的磷酸三乙酯再利用于 所述步骤(a)。 0022 优选地， 所述水解步骤包括： 0023 (g)将头孢他啶叔丁酯在稀盐酸与甲酸混合溶剂中。
13、水解， 反应完毕后加入丙酮， 结 晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。 0024 优选地， 所述纯化步骤包括： 0025 (h)将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中， 氢氧化钠溶液调节pH至全溶， 过滤膜， 然后 用酸调节pH3.53.8， 养晶， 抽滤， 冷水洗涤， 丙酮洗涤并干燥。 0026 本发明还提供一种包含上述头孢他啶的制剂， 所述制剂为无菌粉针剂。 0027 本发明具有以下有益效果： 0028 本发明采用亚磷酸三乙酯生成头孢他啶侧链酸活性酯， 不使用缩合剂三苯基膦， 方法安全、 成本低； 本工艺制备的头孢他啶纯度高、 产率高且产品质量好。 反应后的废液废 渣通过自由基引发催化氧化反应， 能实现对副。
14、产物DM和磷酸三乙酯的回收， 并再利用于产 品生产中， 不仅解决了现有工艺中的废水废渣量大且难处理， 废渣量减少90， 还实降低了 生产成本， DM的消耗降低50， 该工艺操作简单， 成本低， 利于工业生产。 0029 以下将结合附图对本发明的构思、 具体结构及产生的技术效果作进一步说明， 以 充分地了解本发明的目的、 特征和效果。 附图说明 0030 图1是本发明的一个较佳实施例的工艺流程图。 具体实施方式 0031 本发明提供的头孢他啶的制备工艺流程图如图1所示， 在甲苯和乙腈的混合溶剂 说明书 2/4 页 4 CN 105646541 A 4 中， 加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，。
15、 再依次加入苯胺、 2-甲基吡啶， 然后滴加亚 磷酸三乙酯， 建立制备头孢他啶侧链活性酯的反应体系， 待反应完毕后降温后抽滤， 得到头 孢他啶侧链酸活性酯的粗品； 将粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯， 第一母液进行回收 处理； 在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中， 加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA， 搅拌中滴加 三乙胺， 反应完毕后， 降温析晶， 抽滤得到头孢他啶叔丁酯， 第二母液进行回收处理； 头孢他 啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。 0032 其中第一母液和第二母液分别浓缩， 得到相应的浓缩废渣， 废渣加水， 25以下滴 加双氧水， 控温2030搅拌后析出固定， 整体抽滤， 滤液暂。
16、存， 滤渣于4050鼓风干燥 得到二硫化二苯并噻唑， 然后再利用于制备头孢他啶侧链酸活性酯的反应体系； 将上述滤 液用甲苯萃取， 合并有机相， 浓缩， 减压蒸馏， 收集120130馏分， 得到磷酸三乙酯， 也再 利用于制备头孢他啶侧链酸活性酯的反应体系。 0033 下面结合具体应用对本发明实施例的方法进行描述。 可以理解， 以下技术细节均 为本申请实现过程中的具体实例， 不构成对本发明的限制。 0034 实施例1 0035 控制20左右， 将头孢他啶侧链酸30g与DM30g加入到100ml甲苯和50ml乙腈的混 合液中， 依次加入苯胺8.0g、 2-甲基吡啶0.4g， 然后滴加亚磷酸三乙酯4.。
17、5g， 反应完毕， 降 温， 后处理得到粗品， 精制后得到头孢他啶侧链酸活性酯， 收率95.1， 纯度99。 其中粗品 第一母液进行回收， 浓缩得到25g浓缩废渣， 编号1。 0036 控制010将头孢他啶侧链酸活性酯31.2g与7-APCA25g加入到25ml甲醇与 100ml二氯甲烷混合溶剂中， 滴加12.5ml三乙胺， 保温反应完毕后， 过滤得到头孢他啶叔丁 酯， 收率86.5， 纯度97.5。 其中粗品第二母液进行回收， 浓缩得到15g浓缩废渣， 编号2。 0037 20g头孢他啶叔丁酯在17ml稀盐酸与25ml甲酸混合溶剂中水解， 反应完毕后加入 100ml丙酮， 结晶后抽滤得到头孢。
18、他啶盐酸盐。 将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中， 氢氧化钠 溶液调节pH至全溶， 过滤膜， 然后用酸调节pH3.53.8， 养晶， 抽滤， 冷水洗涤， 丙酮洗涤， 干燥得到头孢他啶。 0038 实施例2 0039 控制20左右， 将头孢他啶侧链酸30g与DM30g加入到100ml甲苯和50ml乙腈的混 合液中， 依次加入苯胺8.0g、 2-甲基吡啶0.4g， 然后滴加亚磷酸三乙酯6.0g， 反应完毕， 降 温， 后处理得到粗品， 精制后得到头孢他啶侧链酸活性酯， 收率95.5， 纯度99。 其中粗品 第一母液进行回收， 浓缩得到25g浓缩废渣， 编号1。 0040 控制010将头孢他啶侧链酸活性酯。
19、31.2g与7-APCA25g加入到25ml甲醇与 100ml二氯甲烷混合溶剂中， 滴加12.5ml三乙胺， 保温反应完毕后， 过滤得到头孢他啶叔丁 酯， 收率87.1， 纯度97.9。 其中粗品第二母液进行回收， 浓缩得到15g浓缩废渣， 编号2。 0041 20g头孢他啶叔丁酯在17ml稀盐酸与25ml甲酸混合溶剂中水解， 反应完毕后加入 100ml丙酮， 结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。 将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中， 氢氧化钠 溶液调节pH至全溶， 过滤膜， 然后用酸调节pH3.53.8， 养晶， 抽滤， 冷水洗涤， 丙酮洗涤， 干燥得到头孢他啶。 0042 实施例3 0043 将实施例。
20、1中的废渣1和废渣2， 溶于175ml水中， 控制25度滴加24g双氧水， 析出固 说明书 3/4 页 5 CN 105646541 A 5 体， 保持2030度搅拌1h后抽滤， 得到固体， 滤液暂存； 固体于4050度鼓风干燥得到DM 20.6g， 纯度98.5。 0044 将上述水相用35ml/次甲苯萃取三次， 合并有机相， 浓缩， 浓缩底物减压蒸馏， 收集 120130度馏份(真空度-0.085MPa)， 得到磷酸三乙酯6.4g， 纯度99。 0045 实施例4 0046 将实施例2中的废渣1和废渣2， 溶于175ml水中， 控制25度滴加28g双氧水， 析出固 体， 保持2030度搅拌。
21、1h后抽滤， 得到固体， 滤液暂存； 固体于4050度鼓风干燥得到DM 21.7g， 纯度98。 0047 将上述滤液用35ml/次甲苯萃取三次， 合并有机相， 浓缩， 浓缩底物减压蒸馏， 收集 120130度馏份(真空度-0.085MPa)， 得到磷酸三乙酯8.1g， 纯度99。 0048 实施例5 0049 将实施例1和2制备得到的头孢他啶， 分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保 护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中， 控制环境温湿度为2024， 湿度小于40， 得到注射用头孢他啶无菌粉针制剂。 0050 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。 应当理解， 本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。 因此， 凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、 推理或者有限的实验可以得到的 技术方案， 皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。 说明书 4/4 页 6 CN 105646541 A 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 105646541 A 7 。