含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610302128.2 (22)申请日 2016.05.09 (71)申请人 武汉大学 地址 430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山 武汉大学 (72)发明人 刘芝兰王磊刘佳程序 王若郦栾杰卓仁禧 (74)专利代理机构 武汉科皓知识产权代理事务 所(特殊普通合伙) 42222 代理人 马丽娜 (51)Int.Cl. C07C 323/44(2006.01) C07C 319/22(2006.01) C08F 283/06(2006.01) C08F 220/38(2006.。

2、01) (54)发明名称 含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体 及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种含有双硫键和金刚烷的 甲基丙烯酸酯单体及其制备方法。 甲基丙烯酸羟 乙酯经N,N -羰基二咪唑(CDI)活化后与胱胺反 应， 得到一端双键一端氨基的中间产物， 继续用 CDI活化氨基， 再与金刚烷胺反应得到含有双硫 键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体。 该单体容易发 生自由基聚合得到大分子聚合物， 也可以与其它 的含有双键的单体共聚得到功能性聚合物。 所得 到的聚合物含有双硫键， 在还原剂存在的条件下 能够断链降解， 可用于制备氧化还原敏感功能高 分子材料。 权利要求书2页 说明书4页 附图2。

3、页 CN 105924373 A 2016.09.07 CN 105924373 A 1.一种含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体， 其特征在于， 具有式I所示的结构： 2.一种制备权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体的方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将甲基丙烯酸羟乙酯缓慢滴加至N,N -羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中， 冰水浴搅拌 反应1-3h， 然后室温反应过夜； 反应完成后加冰水至反应液中， 水洗至水层呈中性， 有机层 经 N a2S O4干 燥 过 夜 ， 旋 干 有 机 层 ， 得 到 化 合 物 A ； 所 述 化 合 物 A 的 结 构 式 为 (2)将化合物A缓慢滴加至胱胺。

4、的二氯甲烷溶液中， 冰水浴搅拌反应1-3h， 然后室温反 应过夜； 旋干溶剂， 加NaH2PO4水溶液溶解， 用乙醚萃取， 水层用NaOH水溶液调节pH9， 用乙 酸乙酯萃取， 萃取液用Na2SO4干燥， 过滤， 旋干得到化合物B； 所述化合物B的结构式为 (3)将化合物B缓慢滴加至N,N -羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中， 冰水浴搅拌反应1-3小 时， 然后室温反应过夜； 反应完成后， 用冰水洗至水层呈中性， 有机层用Na2SO4干燥， 旋干， 得 到化合物C； 所述化合物C的结构式为 (4)将化合物C、 金刚烷胺、 对二甲氨基吡啶以及三乙胺一同溶于二氯甲烷中， 室温反应 12-24h； 反应液。

5、依次用HCl溶液、 NaHCO3水溶液、 饱和NaCl水溶液洗涤， 有机相用Na2SO4干燥， 过滤， 旋干得到白色固体， 用THF/Et2O重结晶， 得权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体。 3.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， N,N -羰基二咪唑的摩尔 量为甲基丙烯酸羟乙酯的1.5-3倍。 4.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 步骤(2)中的胱胺由胱胺二盐酸盐脱盐制 得。 5.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 步骤(3)中N,N -羰基二咪唑的摩尔量是化 合物B的1.5-3倍。 6.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 步骤(4)中的金刚烷胺由。

6、金刚烷胺盐酸盐 脱盐得到。 7.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 步骤(4)中的对二甲氨基吡啶的摩尔量是 化合物C的0.1-0.5倍。 8.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 步骤(4)中的三乙胺的摩尔量是化合物C的 1.0-1.2倍。 权利要求书 1/2 页 2 CN 105924373 A 2 9.权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体在化学合成领域的应用。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105924373 A 3 含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 具体涉及一种含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单 体及其制备方法。 背。

7、景技术 0002 近几十年来， 纳米药物载体发展迅速。 高分子材料作为药物载体得到了广泛的研 究， 已有大量两亲性高分子自组装形成的纳米粒子用作药物载体的报道。 高分子的合成一 般是通过加聚或缩聚实现的。 其中含双键的单体的自由基聚合是合成高分子的最常用方 法。 (甲基)丙烯酸(酰胺)类的单体可以通过自由基聚合的方法合成我们所需的材料。 为了 得到侧链功能化的高分子材料， 重要的途径之一就是设计结构新颖的单体。 含有二硫键的 (甲基)丙烯酸(酰胺)类的单体制备得到的聚合物， 由于侧链中的二硫键在还原性环境中发 生断裂， 所以在构建还原敏感的药物载体中有广泛的用途。 有文献报道Oh等合成了一种含。

8、 双硫和乙酯侧链的单体， 并用原子转移自由基聚合(ATRP)技术合成了侧链含有双硫键的聚 合物用于药物载体。 同时， 他们还利用聚乙二醇大分子引发剂引发短链聚乙二醇甲基丙烯 酸酯单体与其共聚得到温度和还原敏感性的聚合物(K.Rahimian-Bajgiran,N.Chan, Q.ZhangS.M.Noh,H.I.Lee,J.K.Oh,Chem.Commun.2013,49,807-809.N.Chan,S.Y.An, N.Yee,J.K.Oh,Macromol.RapidCommun.2014,35,752-757.B.Khorsand,G.Lapointe, C.Brett,J.K.Oh,B。

9、iomacromolecules2013,14,2103-2111.)。 Gan等合成了一种侧链含双 硫和叔丁氧羰基的甲基丙烯酰胺聚合物， 并用于药物的诱导释放(P.J.Sun,D.H.Zhou, Z.H.Gan.J.ControlledRelease2011,155,96-103.)。 Liu等合成了一种含有双硫键的前 药单体， 将喜树碱通过双硫键与含双键的单体连接， 然后通过可逆加成-断裂链转移聚合 (RAFT)聚合方法得到聚合物前药(X.L.Hu,J.M.Hu,J.Tian,Z.S.Ge,G.Y.Zhang,K.F.Luo, andS.Y.Liu,J.Am.Chem.Soc.2013,1。

10、35(46),17617-17629.)。 0003 (甲基)丙烯酸(酰胺)类的功能化单体主要通过羧酸、 酰氯、 酸酐等与带有羟基或 氨基的(甲基)丙烯酸(酰胺)反应引入功能基团而获得， 这类反应中容易产生一些副产物， 存在比如颜色的变化， 脱水剂不容易除去等缺点。 发明内容 0004 为了克服现有技术的不足， 本发明提供一种含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯 单体， 并且提供一种简单和绿色的制备方法： 甲基丙烯酸羟乙酯经N,N -羰基二咪唑(CDI) 活化后与胱胺反应， 得到一端双键一端氨基的中间产物， 继续用CDI活化氨基， 再与金刚烷 胺反应得到含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体。 该单。

11、体容易发生自由基聚合得到大 分子聚合物， 也可以与其它的含有双键的单体共聚得到功能性聚合物。 所得到的聚合物含 有双硫键， 在还原剂存在的条件下能够断链降解， 可用于制备氧化还原敏感功能高分子材 料。 0005 本发明的提供的技术方案具体如下： 说明书 1/4 页 4 CN 105924373 A 4 0006 一种含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体， 具有式I所示的结构： 0007 0008 一种制备上述甲基丙烯酸酯单体的方法， 包括以下步骤： 0009 (1)将甲基丙烯酸羟乙酯缓慢滴加至N,N -羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中， 冰水浴 搅拌反应1-3h， 然后室温反应过夜； 反应完成后加冰。

12、水至反应液中， 水洗至水层呈中性， 有 机层经Na2SO4干燥过夜， 旋干有机层， 得到化合物A(HEMA-CI)； 所述化合物A的结构式为 0010 (2)将化合物A缓慢滴加至胱胺的二氯甲烷溶液中， 冰水浴搅拌反应1-3h， 然后室 温反应过夜； 旋干溶剂， 加NaH2PO4水溶液溶解， 用乙醚萃取， 水层用NaOH水溶液调节pH9， 用乙酸乙酯萃取， 萃取液用Na2SO4干燥， 过滤， 旋干得到化合物B(HEMA-Cyst)； 所述化合物B 的结构式为 0011 (3)将化合物B缓慢滴加至N,N -羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中， 冰水浴搅拌反应 1-3小时， 然后室温反应过夜； 反应完成后，。

13、 用冰水洗至水层呈中性， 有机层用Na2SO4干燥， 旋 干 ，得 到 化 合 物 C ( H E M A - C y s t - C I ) ；所 述 化 合 物 C 的 结 构 式 为 0012 (4)将化合物C、 金刚烷胺、 对二甲氨基吡啶以及三乙胺一同溶于二氯甲烷中， 室温 反应12-24h； 反应液依次用HCl溶液、 NaHCO3水溶液、 饱和NaCl水溶液洗涤， 有机相用Na2SO4 干燥， 过滤， 旋干得到白色固体， 用THF/Et2O重结晶， 得所述的甲基丙烯酸酯单体。 0013 所述步骤(1)中， N,N -羰基二咪唑的摩尔量为甲基丙烯酸羟乙酯的1.5-3倍。 0014 步骤。

14、(2)中的胱胺由胱胺二盐酸盐脱盐制得。 0015 步骤(3)中N,N -羰基二咪唑的摩尔量是化合物B的1.5-3倍。 0016 步骤(4)中的金刚烷胺由金刚烷胺盐酸盐脱盐得到。 0017 步骤(4)中的对二甲氨基吡啶的摩尔量是化合物C的0.1-0.5倍。 0018 步骤(4)中的三乙胺的摩尔量是化合物C的1.0-1.2倍。 0019 上述甲基丙烯酸酯单体在化学合成领域的应用。 0020 本发明得到的单体通过常规的自由基聚合或共聚制备得到侧链含有二硫键和金 刚烷的(共)聚合物， 所得到的(共)聚合物具有还原敏感性， 可用于构建具有还原敏感或包 含还原敏感的多重敏感药物载体(例如还原敏感及温度敏感。

15、和(或)pH敏感的胶束、 凝胶、 纳 米粒子等)。 金刚烷胺本身是一种抗病毒药物， 同时金刚烷能与环糊精发生主客体包夹， 利 说明书 2/4 页 5 CN 105924373 A 5 用这种主客体相互作用既可以将环糊精衍生物修饰到聚合物侧链上， 也可以构建靠主客体 相互作用力驱动的原位水凝胶。 附图说明 0021 图1为含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体的合成路线示意图。 0022 图2为含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体的核磁共振氢谱(溶剂为CDCl3)。 0023 图3为一种利用含二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体制备有机聚合物的示意 图。 0024 图4为含本发明单体的聚合物形成的纳米。

16、粒子的粒径(Size)和Derivedcount rate(DCR) 0025 在加入还原剂10mMDTT后随时间的变化图。 具体实施方式 0026 下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述， 本具体实施方式并非对其保护范 围的限制。 0027 实施例1 0028 化合物A(HEMA-CI)的合成： 将5.2g(40mmol)甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)缓慢滴加至 N,N -羰基二咪唑(CDI)(13g,80mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中， 冰水浴搅拌反应1h后， 室 温反应过夜。 反应完毕后向反应液中加入冰水， 水洗至水层呈中性， Na2SO4干燥过夜， 旋干有 机层， 得到8.55。

17、g化合物A， 产率为95。 0029 实施例2 0030 化合物B(HEMA-Cyst)的合成： HEMA-CI(8.55g,38.1mmol)缓慢滴加至胱胺(5.5g, 36.1mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中， 冰浴搅拌反应1h后， 室温反应过夜。 旋干反应液， 加 100mL1.0MNaH2PO4水溶液进行溶解， 然后用乙醚萃取三次(50mLx3)， 水层用1.0MNaOH水 溶液调至pH9， 再用乙酸乙酯萃取三次(100mL3)， Na2SO4干燥有机层， 过滤， 旋干得到化 合物B6.5g， 产率为58。 0031 实施例3 0032 化合物C(HEMA-Cyst-CI)的合成。

18、： HEMA-Cyst6.5g(21.1mmol)， 缓慢滴加至CDI (5g， 30mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中， 冰水浴搅拌反应1小时后， 室温反应过夜， 冰水洗至 水层呈中性， Na2SO4干燥， 旋干， 得到7.16g化合物C， 产率为84。 0033 实施例4 0034 最终产物HEMA-Cyst-Ad的合成： 化合物C7.16g(17.81mmol)， 金刚烷胺(2.69g， 17.81mmol)， DMAP1.0g， TEA2.5mL溶于二氯甲烷(100mL)中， 室温反应24h。 反应液依次用 1MHCl溶液洗三次， 5wtNaHCO3水溶液洗三次， 饱和NaCl水溶。

19、液洗两次， Na2SO4干燥， 过滤， 旋干得到白色固体， 用THF/Et2O(1:1)重结晶2次， 得最终产物3.6g， 产率为41。 0035 实施例5 0036 聚合物的合成： 聚合物的合成采用自由基聚合的方法。 取大分子引发剂mPEG2- ABCPA(4,4 -偶氮-二(4-氰基)戊酸-二甲氧基聚乙二醇酯， 自制)0.33g， PEGMA(甲基丙烯酸 聚乙二醇酯， 购自Sigma-Aldrich(USA)0.9g， HEMA-Cyst-Ad(本发明化合物， 自制)0.97g， 说明书 3/4 页 6 CN 105924373 A 6 溶于7mLDMF， 经过三次冷冻抽气除氧后， 70油。

20、浴反应24h。 液氮猝灭反应， 乙醚沉淀， 得到 的产物溶于二氯甲烷， 连续用乙醚沉淀两次， 得到聚合物。 由该聚合物制备得到的纳米粒子 在无还原剂条件下为稳定的纳米粒子， 粒径50nm左右； 当有还原剂存在时(10mM二巯基苏糖 醇， DTT)， 聚合物侧链的二硫键断裂引起纳米粒子被破坏， 粒径迅速增大。 说明本发明单体 可以用常规聚合方法制备聚合物， 含有本发明单体的聚合物具有还原敏感性。 说明书 4/4 页 7 CN 105924373 A 7 图1 图2 说明书附图 1/2 页 8 CN 105924373 A 8 图3 图4 说明书附图 2/2 页 9 CN 105924373 A 9 。