技术领域
本发明涉及用于例如生物反应器和发酵罐等反应器中的泡沫传感器系统，以用于控制反应器袋内的泡沫水平以便防止排气过滤器的无意的堵塞。
背景技术
现在生物医药行业中通常使用其中接触细胞的培养物的反应器的部分是一次性的生物反应器，使得在不同批次之间不需要除菌或清洁。一次性类型反应器的一个实例包括安置在支撑外壳内的较大柔性袋，该袋含有正在生长的细胞培养物。鼓泡器用于将需要的气体输送到培养物，而位于袋内的叶轮用于连续地混合培养物。鼓泡器气体通过排气过滤器离开袋。
为了帮助防止或限制由叶轮引起的对细胞到剪切损坏，通常将表面活性剂添加到培养物。然而，表面活性剂、来自细胞的废产物以及通过培养物的鼓泡器气体的组合引起汇集在反应器袋内的培养物顶上的泡沫的连续产生。如果允许所产生的泡沫继续积聚在反应器袋内，那么泡沫将最终与鼓泡器气体一起被抽取离开排气线路并且传递到排气过滤器中。因为泡沫非常粘，所以泡沫将几乎立刻堵塞过滤器，由此造成反应器关闭，因为鼓泡器气体无法再逸出反应器袋。该情形被称为“向外发泡”。一旦反应器关闭，则细胞将迅速死亡并且将损失整个培养物。因此，由于培养物的损失、用于培养该培养物的先前时间和努力的损失以及用新的反应器袋和培养物再次开始该过程需要的时间和费用，使得生物反应器的向外发泡可以是极其昂贵的。另外，向外发泡可显著延迟生产时间。
为了帮助防止向外发泡，可以在培养物在反应器袋内培养时将消泡剂添加到培养物。然而，消泡剂的效果仅是暂时性的。因而，生物反应器必须连续地监测生产循环和按需要添加的额外的消泡剂。然而，此过程是劳动力密集的并且如果没有密切地监测反应器，则倾向于失败。为了帮助消除所需要的监测，通常独立于泡沫产生以设定时间间隔将相对较大量的消泡剂添加到培养物。然而，此过程倾向于使用与实际上需要控制泡沫相比更多的消泡剂。使用消泡剂并且尤其是过量的消泡剂可以存在问题在于消泡剂可积聚在它所接触的表面上，这可引起生产问题，并且因为消泡剂最终需要在下游生产步骤中从培养物中移除。培养物中的消泡剂越多，则从培养物中移除消泡剂越困难且费时。
相应地，在本领域中所需的是限制以上问题中的全部或至少一些的反应器系统。
附图说明
现在将参考附图论述本发明的各种实施例。应了解，这些图式只是描绘了本发明的典型实施例，且因此不应当被看作限制了本发明的范围。
图1是包括泡沫传感器系统的反应器系统的局部截面侧视图；
图2是图1中所示的泡沫传感器组合件的放大局部截面视图；
图3是图2中所示的泡沫传感器组合件的分解透视图；
图4是图1中所示的一个接地组合件的放大截面侧视图；
图5是图4中所示的接地组合件的分解透视图；
图6是图4中所示的接地组合件的替代实施例的截面侧视图；以及
图7是同样在图1中所示的接地组合件的替代实施例的放大视图。
具体实施方式
在详细描述本发明之前，应理解本发明不限于具体地例示的设备、系统、方法或过程参数，当然这些设备、系统、方法或过程参数可以改变。还应理解本文中所使用的术语仅出于描述本发明的特定实施例的目的，且并非意图限制本发明的范围。
在本文中所引用的所有公开、专利和专利申请(无论上文或下文)均以全文引用的方式并入本文中，引用程度如同每一单独的公开、专利或专利申请专门并且单独地指示为以引用的方式并入一样。
如本文所用的术语“包括”与“包含”、“含有”、“具有”或“特征在于”同义，且为包括性的或开放式的且不排除额外未叙述的元件或方法步骤。
应注意，除非上下文清楚地规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个”、和“所述”包括复数个指示物。因此，举例来说，参考一个“端口”包括一个、两个或更多个端口。
如在说明书和所附权利要求书中所使用，方向术语，例如，“顶部”、“底部”、“左侧”、“右侧”、“向上”、“向下”、“上部”、“下部”、“内侧”、“外侧”、“内部”、“外部”、“内”、“外”、“近端”、“远端”等等在本文中所使用仅指示相对方向且并非意图限制本发明或权利要求书的范围。
在可能的情况下，元件的相同编号已经用于各图。此外，特定元件的替代的配置可各自包括附加到元件编号的单独的字母。相应地，附加字母可用于表示不含附加字母的元件或特征的替代的设计、结构、功能、实施方案，和/或实施例。举例来说，元件“80”可以在替代的配置中实施并且表示为“80a”。类似地，元件和或亲代元件的子元件的多个实例可各自包括附加到元件编号的单独字母。在每种情况下，可以使用元件标记而无需大体上指代元件的实例或替代的元件中的任一个的附加字母。包含附加字母的元件标记可用于指代元件的特定实例或区分或吸引对元件的多种使用的注意。
可以参考一个或多个示例性实施例说明本装置、系统和方法的各个方面。如本文所使用，术语“实施例”意味着“充当实例、例子或说明”且未必应解释为优选的或优于本文中所公开的其它实施例的。
本发明装置和系统的各个方面可通过描述耦合、附接和/或接合在一起的组件来说明。如本文所使用，术语“耦合”、“附接”、“连接”和/或“接合”用于指示两个组件之间的直接连接，或在适当时通过中介或中间组件到彼此的间接连接。相反，当组件被称作“直接地耦合”、“直接地附接”、“直接地连接”和/或“直接地接合”到另一组件时，不存在中介元件。
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所涉及的领域的一般技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在本发明的实践中可以使用与本文中描述的方法和材料类似或等效的许多方法和材料，但是在本文中描述了优选的材料和方法。
本发明涉及并入到用于培养细胞或微生物或处理其中产生泡沫的其它流体的反应器系统中的泡沫传感器和泡沫传感器系统。一般而言，泡沫传感器系统自动且连续地检测何时过量的泡沫在反应器内产生，使得适当量的消泡剂可以自动分配到反应器中以防止不希望的泡沫堆积。通过自动且连续地监测泡沫水平，发明性泡沫传感器系统能够将所产生的泡沫维持在所希望的水平内，以确保泡沫并不堵塞与反应器连通的废气过滤器。这些系统还有助于优化所使用的消泡剂的量，以便避免过量的消泡剂的使用。
图1中所描绘的是并入本发明的特征的反应器系统10的一个实施例。反应器系统10可充当用于培养细胞的生物反应器或用于培养微生物的发酵罐。反应器系统10还可以用于其它类型的流体的生产，例如，化学试剂、饮料、食品产品或希望调节发泡的其它产品。反应器系统10包括基本上刚性的支撑外壳12，在该外壳中安置有容器系统30。支撑外壳12具有上端14、下端16和界定隔室20的内表面18。底层22形成在下端16处。包围侧壁23从底层22朝向上端14向上延伸。一个或多个开口24可延伸穿过支撑外壳12的底层22和侧壁23以便与隔室20连通。上端14在界定到隔室20的入口28的唇缘26处终止。如果需要，罩盖(未示出)可以铰接地或可拆卸地安装在上端14上以便覆盖入口28的全部或部分。
支撑外壳12可呈现多种不同大小、形状和配置。接入端口可以形成于支撑外壳12上，例如在侧壁23或底层22上，以允许手动进入隔室20。接入端口可以通过门选择性地闭合。支撑外壳12通常由金属制成，例如，不锈钢，但是也可以使用其它刚性或半刚性材料。
同样如图1中所描绘，容器系统30至少部分安置在支撑外壳12的隔室20内且由其支撑。容器系统30包括容器32，该容器具有安装在其上的多个管端口33。在所描绘的实施例中，容器32包括具有内表面38的柔性袋，该内表面界定适用于容纳流体41的腔室40。更确切地说，容器32包括侧壁42，当容器32膨胀时，该侧壁具有在第一端44与相对的第二端46之间延伸的基本上圆形或多边形的横向截面。第一端44终止于顶端壁48处而第二端46终止于底端壁50处。如上文所论述，流体41可以包括生物培养物或其它泡沫产生流体。
容器32由柔性的水不可渗透性的材料(例如，低密度聚乙烯)或具有在大约0.1mm到大约5mm之间的范围内的厚度的其它聚合薄片或膜组成，其中大约0.2mm到大约2mm是更常见的。还可以使用其它厚度。该材料可以由单层材料组成或可以包括两个或两个以上层，这些层要么密封在一起要么是分离的以形成双层壁容器。在层密封在一起的情况下，材料可以包括层合或挤压材料。层合材料包括两个或两个以上单独地形成的层，这些层随后通过粘合剂紧固在一起。
挤压材料包括单个集成薄片，该薄片包括各自通过接触层分隔开的两个或两个以上不同材料的层。所有的层是同时共挤压的。可以在本发明中使用的挤压材料的一个实例是购自赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)的Thermo Scientific CX3-9膜。Thermo Scientific CX3-9膜是在cGMP设施中生产的三层的9密耳铸造膜。外层是与超低密度聚乙烯产品接触层一起共挤压的聚酯弹性体。可以在本发明中使用的挤压材料的另一实例是同样购自赛默飞世尔科技的Thermo Scientific CX5-14铸造膜。
材料经过批准可用于与活细胞直接接触并且能够维持溶液无菌。在此类实施例中，材料还可以例如通过电离辐射除菌。在2000年7月4日颁布的第6,083,587号美国专利以及2003年4月24日公开的第US 2003/0077466 A1号美国专利公开中公开了可以在不同情况中使用的材料的实例，这些专利通过特定参考各自并入本文中。
在一个实施例中，容器32包括二维枕头式袋，其中材料的两个薄片以重叠关系放置，并且两个薄片在它们的外周处接合在一起以形成内部腔室40。替代地，单个薄片材料可以折叠并且围绕外周缝合以形成内部腔室40。在另一实施例中，容器32可以由按长度剪切且端部缝合闭合的聚合材料的连续的管状挤压形成。
在再其它实施例中，容器32可以包括不仅具有环形侧壁而且还具有二维顶端壁48和二维底端壁50的三维袋。三维容器32包括多个离散面板，通常是三个或更多个，且更常见的是四个或六个。每个面板是基本上相同的并且包括容器32的侧壁、顶端壁和底端壁的一部分。每个面板的对应的周围边缘缝合在一起。缝隙通常使用本领域中已知的方法形成，例如，热能、射频能、声能或其它密封能量。
在替代实施例中，面板可以多种不同图案形成。关于制造三维袋的一种方法的进一步的公开内容在2002年9月19日公开的第US 2002/0131654 A1号美国专利公开中所公开，该专利公开通过特定参考并入本文中。
在将流体41输送到腔室40中之前容器32通常得到除菌使得内表面38和腔室40是无菌的。应了解容器32可以制造成具有实际上任何所希望的大小、形状和配置。举例来说，容器32可以形成为具有腔室40，该腔室的体积大于、小于或基本上等于10公升、30公升、100公升、250公升、500公升、750公升、1,000公升、1,500公升、3,000公升、5,000公升、10,000公升或其它所希望的体积。隔室的大小也可以在任何两个以上体积之间的范围中。虽然容器32可以是任何形状的，但是在一个实施例中容器32被特定地被配置成与支撑外壳12的隔室20互补或基本上互补的。合乎需要的是当容器32收纳在隔室20内时，容器32由支撑外壳12大体上均匀地支撑。使容器32由支撑外壳12至少大体上均匀的支撑有助于在填充有流体时通过应用到容器32的水压而阻止容器32的损坏。
虽然在上文所论述的实施例中容器32被描绘和论述为柔性袋，但是在替代实施例中应了解容器32可以包括任何形式的可收缩的容器或半硬质容器。容器32也可以是透明的或不透明的并且可具有并入在其中的紫外光抑制剂。
多个管端口33安装在侧壁42、顶端壁48和底端壁50上并且这些管端口与腔室40流体连通。每个管端口33通常包括通过容器32上的孔的管状主干34以及包围且从主干34径向向外投影的环形凸缘35。凸缘35焊接到容器32的内表面38以便密封闭合主干34通过的开口。应了解取决于容器32的预定用途可以存在任何数目的管端口33并且管端口33可以是多种不同类型、大小和配置的。举例来说，管端口33可以是刚性或柔性的，并且主干34可以形成为具有基本上圆柱形的配置或形成有向外包围的倒钩。在2011年2月1日颁布的第7,879,599号美国专利中公开了可以使用的管端口的一个实例，该专利通过特定参考全文并入本文中。
取决于有待于进行的处理的类型，每个管端口33可服务于不同的目的。举例来说，如下文将更详细地论述，管端口33A安装在顶端壁48上并且与流体线路52耦合以用于将媒介、培养基、营养物、组分和/或其它类型的流体和添加剂分配到容器32的腔室40中。管端口33B也安装在顶端壁48上并且与分配器54耦合，该分配器可以被激活以将预定量或流速的消泡剂分配到容器32的腔室40中。
管端口33C安装在顶端壁48上并且要么直接地要么通过排气线路56耦合到一个或多个废气过滤器58。过滤器58允许气体离开容器32同时防止任何污染物进入容器32。过滤器58也可以用于随着废气通过过滤器58从废气中移除任何污染物和/或湿气。可以使用的过滤器的一个实例是可将污染物移除到低至0.2微米的除菌过滤器。也可以使用其它过滤器。
更确切地说，过滤器58包括多孔材料，气体可以通过多孔材料但是例如细菌和微生物等不希望的污染物无法通过。多孔材料通常是疏水性的，这有助于它排除液体。举例来说，过滤器58可以由聚偏二氟乙烯(PVDF)组成。也可以使用其它材料。在系统充当生物反应器或发酵器的情况下，过滤器主体58或其多孔材料通常需要操作为除菌过滤器且将因此通常具有0.22微米(μm)或更小的孔隙大小。术语“孔隙大小”被定义为粒子可以通过的材料中的最大孔。通常，过滤器58的多孔材料具有在0.22和0.18μm之间的范围内的孔隙大小。然而，对于预先过滤应用或对于非无菌应用，过滤器58的多孔材料可以具有较大孔隙大小，例如，在大约0.3和1.0μm之间的范围内。在再其它应用中，孔隙大小可以大于1.0μm。过滤器58的一个实例是由Millipore生产的DURAPORE 0.22μm疏水性筒式过滤器。另一实例是购自ZenPure的PUREFLO UE筒式过滤器。
如果需要，冷凝器60可以安置在端口33C与过滤器58之间，使得废气通过冷凝器60。冷凝器60可用于在废气达到过滤器58之前从废气中移除湿气。因此冷凝器60有助于移除可以堵塞过滤器58的湿气。冷凝湿气可以要么返回到容器32要么被单独地收集。在2013年6月4日颁布的第8,455,242号美国专利中公开了可以用作冷凝器60的冷凝器和操作冷凝器所需要的剩余的组件的一个实例，并且该专利通过特定参考全文并入本文中。在2014年12月31日递交的第14/588,063号美国专利申请中公开了可以使用的过滤器和冷凝器的另一实例，该专利通过特定参考全文并入本文中。也可以使用其它冷凝器和过滤器。
管端口33D安装在底端壁50上并且耦合到排出管线62。排出管线62可以用于采样或者从容器32中分配流体41。管端口33E和33F还被描绘为在侧壁42上与容器32耦合，并且下文将论述它们的功能。除那些描绘之外，其它管端口也可以安装在容器32上以用于实现其它所希望的功能。举例来说，当容器32用作用于培养细胞或微生物的反应器时，其它管端口33可用于将例如温度探针、pH探针、溶解氧探针等等各种探针附接到容器32。
同样如图1中所描绘，鼓泡器66安装在容器32上以用于将受控制的类型和数量的气体输送到安置在容器32内的流体41。这是通过气体过滤器58的气体。鼓泡器66可以呈现多种不同大小、形状和配置并且可以要么紧固要么自由地搁置在容器32上或安置在容器32内。可以使用一个或多个鼓泡器，并且取决于它们的功能，可以排放气体的精细气泡、气体的较大气泡或其组合。所排放的气体通常是空气、氧气、氮气或其组合，但是也可以使用其它气体。在2008年6月10日颁布的第7,384,783号美国专利、2006年11月30日公开的第2006/0270036号美国专利公开，以及2013年4月4日公开的第2013/0082410号美国专利公开中公开了可以使用的鼓泡器的实例，这些专利通过特定参考全文并入本文中。也可以使用其它鼓泡器。
在一个实施例中，应注意鼓泡器66可以通过将气体可渗透鼓泡器材料紧固到管端口33G的凸缘35形成，使得通过穿过主干34输送气体，气体被迫通过气体可渗透鼓泡器材料行进离开。在上文所参考的第2006/0270036号美国专利公开中还公开了关于可以用于气体可渗透鼓泡器材料的材料的类型以及如何将其附接到凸缘35的进一步公开内容。
虽然并不总是需要，但是在一个实施例中，还提供了用于在容器32的腔室40内混合流体的构件。借助于实例而非通过限制，在一个实施例中，驱动轴68通过动态密封件72突出到腔室40中并且具有安装在其端部上的叶轮70或其它混合元件。驱动轴68的外部旋转因此有助于叶轮70或混合和/或悬浮腔室40内的流体41的其它混合元件的旋转。鼓泡器66通常直接地安置在用于混合的构件下方，使得通过混合器产生的流体的混合或移动有助于在流体41内夹带气泡。
在用于混合的构件的另一个实施例中，柔管可以安置在腔室40内，该腔室具有与容器32通过密封轴承耦合的第一端以及具有安装在其上的叶轮或其它混合元件的相对的第二端。驱动轴可以选择性地向下传递管并且耦合到叶轮，使得驱动轴的旋转使叶轮旋转以用于混合流体41，但是驱动轴并不直接地接触流体41。在另一实施例中，驱动轴65可以被配置成重复地升高和降低附接到其上的混合元件以用于混合流体41。
替代地，磁性搅拌棒可以安置在容器32的隔室40内并且通过安置在容器32外部的磁性混合器旋转。在另外其它实施例中，突出到容器32的隔室40中的搅拌棒、浆或类似物可以枢转、旋动或者移动以混合流体41。另外，混合可以通过经过腔室40循环流体实现，例如，通过使用蠕动泵以经过具有密封到容器32的相对端的管将流体41移动进出腔室40。气泡也可以通过流体以实现所希望的混合。最后，支撑外壳12和容器32可以枢转、旋转或者移动以便在容器32内混合流体。也可使用其它常规的混合技术。
在2008年6月10日颁布的第7,384,783号美国专利；2010年3月23日颁布的第7,682,067号美国专利；以及2006年9月7日颁布的第2006/0196501号美国专利公开中公开了如何将混合器并入到柔性袋中的具体实例，这些专利通过特定参考并入本文中。
如先前所提及，本发明包括用于检测和调节堆积在容器32的腔室40内的泡沫的泡沫传感器系统。也就是说，当反应器系统10充当生物反应器或发酵罐时，流体41包括活细胞或微生物的培养物。流体41具有安置在腔室40内的顶部表面76，使得间隙或顶部空间78形成于顶部表面76与容器32的顶端壁48之间。为了给流体41内的细胞/微生物供氧且或者为了调节流体41内的化学物质，气体通过鼓泡器66被鼓泡到流体41中，同时容器32内的流体被混合，例如，通过叶轮70。表面活性剂通常被添加到培养物以限制由叶轮或其它混合元件引起的细胞或微生物上的不希望的剪切力。鼓泡充气的气泡穿过流体41向上，且随后作为潮湿废气进入间隙78。废气穿过管端口33C通过间隙78离开并且最终离开穿过废气过滤器58进入到环境中。如先前论述，如果在通过过滤器58之前需要，那么废气也可以通过冷凝器60。由于表面活性剂、来自细胞/微生物的废弃物以及通过培养物的鼓泡气泡的组合，泡沫逐渐地开始积聚在流体41的顶部表面76上。如果泡沫是任其发展的，那么泡沫将最终穿过管端口33C与废气一起离开，在管端口处它可以进入且堵塞过滤器58。一旦过滤器58变得被泡沫堵塞，则整个反应器系统变得不可操作且系统关闭。因而，容器32内的培养物死亡。泡沫也可以在冷凝器60内产生堆积和堵塞并且可以积聚在管端口33C的下游的其它过程组件上。
如图1中所描绘，提供泡沫传感器系统80以检测和调节堆积在流体41的顶部表面76上的不希望的泡沫。泡沫传感器系统80部分包括泡通过中央处理单元(CPU)336电连接在一起的沫传感器组合件82和接地组合件140。如图2中所描绘，泡沫传感器组合件82包括外壳87和与其耦合的泡沫传感器84。如图3中所描绘，外壳87包括具有环形凸缘89的管状主干88，该环形凸缘从其端部径向向外突出包围。主干88界定穿过其中纵向延伸的开口86。在一个实施例中，外壳87可以包括管端口33且因此关于其论述的设计和替代方案适用于外壳87。在其它实施例中，外壳87可以专门被设计用于泡沫传感器84并且与泡沫传感器84一起制造。泡沫传感器84包括底座90、泡沫接触件92以及在其间延伸的过渡部件94。
底座90包括细长主体96，该细长主体通常是圆柱形的并且在第一端98与相对的第二端100之间延伸。第一端98终止于第一端面102处而第二端100终止于第二端面104处。环形倒钩106在第一端98与第二端100之间的位置处包围主体96且从主体96径向向外突出。在一些实施例中，倒钩106安置在第一端98处或朝向第一端98。如图2中所描绘，倒钩106经大小设定使得当底座90收纳在主干88的开口86内时，倒钩106抵靠着主干88的内表面向外推压以便在其间形成液密密封。按需要，连接结、压接件或其它夹具可以包围且形成在主干34的外表面上的压缩力以便增强抵靠着倒钩106的密封。底座90由金属或其它导电材料组成。在一个实施例中，底座90由不锈钢组成。然而，也可以使用其它金属。此外，虽然底座90示出为形成单个集成部件，但是底座90也可以由多个部件形成，这些部件连接在一起且来自捆绑、纺织或者紧固在一起的多束导线，例如，缆线。按需要，倒钩106可以由与主干88一起形成液密密封的其它结构替换。在其它实施例中，外壳87可以重叠模制到底座90上或者紧固或固定到其上，使得在其间形成液密密封。
同样如图2中所描绘，插座108形成于第一端面102上，以便纵向突出到主体96中。具有电布线112的电插头110被配置成以摩擦配合连接收纳在插座108内，使得在插头110与底座90之间形成正电接触。在其它实施例中，电布线112可以永久地紧固到主体96，例如，通过焊接或其它电连接。
返回到图3，泡沫接触件92是细长的并且在终止在第一端面119处的第一端118与终止在第二端面122处的相对的第二端120之间延伸。在一个实施例中，泡沫接触件92具有在端面119和122之间的在0.5cm和15cm之间的范围内的长度且更常见的在1cm和8cm或2cm和6cm之间的范围内的长度。也可以使用其它尺寸。虽然不是必需的，但是在所描绘的实施例中，泡沫接触件92具有沿着其长度延伸的基本上圆柱形的配置。在替代实施例中，接触件92可以具有替代的横向截面配置，例如，多边形、椭圆形、不规则的或类似物。接触件92还由金属或其它导电材料制成且通常由不锈钢制成。然而，也可以使用其它金属。此外，虽然接触件92示出为形成单个集成部件，但是接触件92也可以由多个部件形成，这些部件连接在一起且来自捆绑、纺织或者紧固在一起的多束导线，例如，缆线。
与通常由相对刚性的金属制成的底座90和泡沫接触件92相比，在一个实施例中，过渡部件94可以由高度弹性地柔性线制成，该柔性线由金属或其它导电材料组成。在一个实施例中，过渡部件94由记忆金属制成。记忆金属的实例包括镍钛合金，例如，通常以名称镍钛诺和铜铝镍合金销售的那些。过渡部件94可以由允许它弯曲至少90°且更常见的至少180°、270°或至少360°而不会发生塑性变形的角度的材料制成。在替代实施例中，过渡部件94可以由以塑性变形弯曲的导线制成并且它由与底座90或泡沫接触件92相同或不同的材料制成。在其它实施例中，过渡部件94不必是导线但是可以简单地包括相对较小直径的轴杆。此外，虽然过渡部件94示出为形成为单个集成部件，但是过渡部件94也可以由多个部件形成，这些部件连接在一起且来自捆绑、纺织或者紧固在一起的多束导线，例如，缆线。另外，过渡部件94可以与底座90和/或泡沫接触件92一起形成为单个单位部件。举例来说，底座90、过渡部件94和泡沫接触件92可以通过模制、冲压或切割，使得它们形成与紧固在一起的两个或两个以上单独部件相反的一个连续的部件。
过渡部件94通常由与底座90或泡沫接触件92相比不同的材料制成。底座90和泡沫接触件92通常由相同材料制成但是并不需要如此。在一个实施例中，为了将过渡部件94附接到底座90和泡沫接触件92，插座128形成于底座90的第二端面104上而插座130形成于泡沫接触件92的第一端面119上。过渡部件94的第一端124收纳在插座128内而过渡部件94的第二端126收纳在插座130内。压接力可以随后围绕包围过渡部件94的底座90和泡沫接触件92的一部分施加使得过渡部件94的相对端通过压接连接保持在底座90和泡沫接触件92内。卷曲力可以在底座90上产生凹进压接凹槽131并且在泡沫接触件92上产生压接凹槽132。也可以使用附接的其它方法。在一个实施例中，过渡部件94的暴露部分具有在2cm和15cm之间的范围内的长度且更常见的在3cm和10cm之间或4cm和8cm之间的范围内的长度。也可以使用其它尺寸。
泡沫传感器组合件82通常如图2中所描绘的组装。也就是说，底座90收纳在主干88内，以便与其形成液密密封。底座92的第二端面104通常也安置在主干88的开口86内，使得过渡部件94的第一端124的至少一部分安置在开口86内，而过渡部件94的第二端126安置在容器32的隔室40内。泡沫接触件92完全安置在容器32的隔室40内并且通常定位成使得在反应器系统10的操作期间端面122在距离容器32的顶端壁48在3cm和大约25cm之间的距离处且更常见的距离顶端壁48在5cm和15cm或6cm和12cm之间。取决于应用也可以使用其它距离。在替代实施例中，泡沫传感器组合件82可以在第一端44处安装在容器32的侧壁42上。然而，同样，在此实施例中在反应器系统10的操作期间端面122通常也位于距离容器32的顶端壁48的上述范围内。在两个实施例中，隔室40内的气体的压力将容器32支撑在膨胀位置中并且同时支撑泡沫传感器组合件82。
通过用弹性地柔性的导线制造部件94，容器系统30可以折叠或卷起以用于储存、传送和/或除菌，甚至是在泡沫传感器84已经附接之后也是如此，而不会有损坏泡沫传感器84或容器32的风险。也就是说，当容器系统30折叠或卷起时过渡部件94弯曲，使得泡沫传感器84并不使容器32破裂或击穿。当容器32未折叠和膨胀时，过渡部件94弹性地返回到其原始的所希望的配置。过渡部件94还示出为具有与泡沫接触件92相比较小的直径。稍后将在下文中论述在直径方面具有这样的差异所衍生的益处。
泡沫传感器系统80还包括接地组合件140，该接地组合件结合泡沫传感器组合件82作用。图4中所描绘的是具有多种用途的接地组合件140的一个实施例。一般而言，接地组合件140包括：管组合件142(其也可以在本文中被称作外壳)；管端口33E，其将管组合件142耦合到容器32；地面接触件146，其耦合到管组合件142的端部；以及探针148，其收纳在管组合件142内并且与地面接触件146啮合。现在将提供接地组合件140的元件的更详细的描述。
如图4和5中所描绘，管组合件142包括细长柔性探针管202和细长柔性采样管204，每个管耦合到主体206。管组合件142的主体206具有大体上圆柱形形状，其具有在第一端面212与相对的第二端面214之间延伸的外表面210。主体206界定第一通道216和第二通道218，每个通道在第一端面212与第二端面214之间延伸。在一个实施例中，第一通道216和第二通道218彼此相邻平行对准地基本上延伸主体206的整个长度。在替代实施例中，主体206的外表面210可以具有多种替代的横向截面，例如，椭圆形或多边形或不规则的。
管组合件142的探针管202具有内表面220和相对的外表面222，每个表面在第一端224与纵向间隔开的第二端226之间延伸。内表面220界定纵向延伸穿过探针管202的第一通道228。如下文更详细地论述，地面接触件146与探针管202的第一端224耦合。探针管202的第二端226与主体206的第一端面212耦合，以便与主体206的第一通道216连通。以此方式，探针管202的第一通道228和主体206的第一通道216组合以在主体206的第二端面214处或朝向主体206的第二端面214形成具有第一端224和第二端236的探针通道232。
类似于探针管202，管组合件142的采样管204具有内表面244和相对的外表面246，每个表面在第一端248与纵向间隔开的第二端250之间延伸。内表面244界定纵向延伸穿过采样管204的第二通道252。第二通道252在第一端248和第二端250处打开，因此允许完全通过采样管204的流体连通。采样管204的第二端250与主体206的第一端面212耦合，以便与主体206的第二通道218连通。以此方式，采样管204的第二通道252和主体206的第二通道218组合以在主体206的第二端面214处或朝向主体206的第二端面214形成具有第一端248和第二端258的采样通道254，允许穿过其中的流体连通。
采样管204的至少一部分沿着与采样管204的第一端248相邻平行对准的探针管202延伸，采样管204的第一端248安置在探针管202的第一端224处或朝向探针管202的第一端224。在所描绘的实施例中，采样管204与探针管202沿着采样管204的整个长度相邻平行对准。为了促进平行对准，采样管204与探针管202沿着采样管204的整个长度耦合，例如，通过整体地模制在一起或紧固在一起，例如，通过粘合剂或其它紧固件。在替代实施例中，采样管204可以在间隔开的位置处耦合到探针管202。由于此耦合，当探针148插入到探针管202中时，如下文所述，随着采样管204延伸到容器32的腔室40中采样管204也变得基本上是刚性的。
在所描绘的实施例中，采样管204与探针管202相比直径较小。应了解在替代实施例中，采样管204可以具有与探针管202相比较大的直径或具有与探针管202相同的直径。采样管204和探针管202各自具有通常在大约2cm到大约40cm之间的范围内的长度，而大约5cm到大约25cm是更常见的。也可以使用其它长度。
探针管202、采样管204和主体206可以模制为整体集成件。替代地，探针管202和采样管204可以使用例如热焊接、RF能量、超声波等等常规的焊接技术通过焊接或通过使用粘合剂或任何其它的常规的附接或紧固技术连接到彼此和/或连接到主体206。
在一些实施例中，界定第三通道268的细长收集管266从主体206的第二端面214向外延伸。收集管266具有与主体206的第二端面214耦合的第一端272，以便与采样通道254连通并且具有相对的第二端274。管状耦合器280具有第一端282，该第一端具有形成在其上的环形倒钩，该环形倒钩可以收纳在第三通道268的第二端274内以与其形成液密连接。管状耦合器280具有第二端284，该第二端具有形成在其上的环形倒钩，该环形倒钩可以收纳在单独的流体线路内以与用于将从采样管204收集的流体输送到所希望的位置，例如，收集袋或其它容器。替代地，收集管266可用于从容器取回流体或其它材料以将流体插入到腔室40中。
在一个实施例中，管组合件142是由软的弹性地柔性的聚合材料或弹性材料模制的，例如，聚乙烯、硅酮或其具有以邵氏A标度计的硬度，具有小于90且更优选地小于70但是通常大于5的值。在其它实施例中，也可以使用具有在上述范围中的硬度的其它热固性物或热塑性聚合物。也可以使用例如先前关于容器32论述的那些的其它材料。在一些实施例中，由于材料特性，探针管202和采样管204可以手动地折叠，以便扭结在其中的通道使其闭合或者探针管202和采样管204可以手动地捏合，例如，通过夹具，以闭合在其中的通道而不会使探针管202或采样管204永久性的变形。
继续图4和5，管端口33E包括如先前所论述的主干34和环形凸缘35。在此实施例中，环形唇缘密封件288在凸缘35突出的端部处或朝向该端部从主干34的内表面径向向内突出。管端口33E和本文中所揭示的其它管端口可以由如上文关于管组合件142所论述相同的材料制成。在2011年2月1日颁布的第7,879,599号美国专利中阐述了管端口33F的进一步公开内容和替代实施例，该专利通过特定参考全文并入本文中。管组合件142的主体206具有基本上圆柱形配置，该配置被配置成贴合地配合在管端口33F的主干34内使得在其间形成液密密封。
在组装期间，凸缘35焊接到容器32的内表面，使得主干34通过其上的开口向外突出。管组合件142的探针管202和采样管204通过管端口33E的主干34推进。管端口33在主体206上推进直至主干34的端部290紧靠从主体206的第二端向外突出的环形肩状物292。如图4中所描绘，在此位置中，唇缘密封件288在其第一端处径向偏置抵靠着主体206的外表面以便在其间形成密封啮合。为了提供主干34与主体206之间的更安全的啮合和密封，可以使用一个或多个拉动结、夹具或其它收紧装置。举例来说，在所描绘的实施例中，塑料拉动结294围绕安置在主体206上的管状主干34的一部分紧固，以便进一步紧固其间的密封啮合。在组装的替代方法中，在管组合件142紧固到管端口33E之后，凸缘34可以焊接到容器32。
同样如图4和5中所描绘，地面接触件146包括圆柱形主体300，该圆柱形主体具有从其端部突出的主干302以及包围主干302且从主干302径向向外突出的环形倒钩304。主干302在端面306处终止，埋头插座308形成在该端面中。地面接触件146由例如不锈钢等金属或其它导电材料形成。在组装期间，主干302收纳在探针管202的第一端224内，使得环形倒钩304在地面接触件146与探针管202之间形成液密密封。在组装配置中，埋头插座308与探针管202的探针通道232对齐和连通。
配件312紧固到管组合件142以便与探针通道232的第二端连通。配件312包括具有内表面的管状主干314，该内表面界定延伸穿过其中的通道316。主干314具有第一端和相对的第二端，该第一端具有包围且从其中径向向外突出的环形倒钩，该第二端具有吸引锁螺纹318或形成在其上的其它连接器。在组装期间，主干314的第一端收纳在探针通道232的第二端内，使得倒钩与管组合件142一起形成紧固啮合。
如先前所提及，接地组合件140还包括探针148。探针148包括具有第一端324和相对的第二端326的细长探针主干322。连接器328包围探针主干322的第二端326并且安装在探针主干322的第二端326上。在此实施例中，连接器328包括阴吸引锁。然而，也可以使用与配件312匹配的其它类型的连接器。电布线330在第二端326处附接到探针主干322并且与探针主干322连通。探针主干322由金属或其它导电材料组成，使得电荷或信号可以沿着探针主干322的长度通过并且进入到电布线320中。在一个实施例中，探针148还被配置成充当温度传感器探针，例如，电阻温度检测器(RTD)。
在组装期间，探针主干322的第一端324沿着探针通道232穿过配件312推进并且进入到地面接触件146的埋头插座308中。探针主干322具有埋头插座308内的小公差配合，使得电信号或电流可以在地面接触件146与探针148之间传递。为了有助于促进探针148与地面接触件146之间的正啮合，探针主干148的长度略微地长于探针通道232和埋头插座308的组合长度。因此，为了使连接器328能够与配件312、探针148啮合，在一个实施例中，必须推动到探针通道232中，使得管组合件142在连接器328达到且可以紧固到配件312之前延伸一段距离。此组装引起探针148的第一端324与接地连接器146之间的正偏置力，以便帮助确保其间的良好的电接触。也可以使用其它电连接。如上文所论述紧固探针148在探针通道232内的额外的益处在于它迫使采样管突出到容器32中，使得可以在远离容器32的壁的位置处获取采样流体。
因为探针管202在第一端224处通过地面接触件146密封闭合，所以插入到探针管202中的探针148或其它支撑件并不直接地接触容器32的腔室40内的液体或其它材料。因此，探针148可以插入探针通道232且从探针通道232取出而不用担心任何液体或其它材料渗漏出腔室40或变得被探针148污染。此外，因为探针148并不接触腔室40的内容物，所以探针148可以重复使用而无需在多次使用之间进行除菌或清洁。
在如图1中所描绘的完全组装配置中，接地传感器140和泡沫传感器84的两个探针148与中央处理单元(CPU)336电连通。CPU 336在探针148(且因此还有地面接触件146)与泡沫传感器84之间施加电势或电压。如先前所论述，在反应器系统10的操作期间，泡沫开始缓慢积聚在流体41的顶部表面76上。一旦泡沫在顶部表面76上积聚的足够高以便接触泡沫传感器84的泡沫接触件92，则电信号在泡沫传感器84与地面接触件146/探针148之间传递，方法是通过泡沫且通过流体41。
电信号被CPU 336感测到，CPU 336继而发信号通知分配器54将预定量的消泡剂分配到容器32中，该容器暂时耗散或至少减少泡沫堆积。CPU 336可以多种不同方式编程以分配消泡剂。举例来说，消泡剂可以分配为较大团，在这之后CPU 336在再次针对电信号进行检查之前等待一段时间。替代地，一旦检测到信号，则消泡剂可以缓慢地且连续地释放，且随后一旦CPU 336无法再检测到电信号则停止。也可以使用其它方法。通过使用泡沫传感器系统80自动且连续地监测泡沫水平，泡沫水平可以维持得足够低使得不存在泡沫被传递离开排气端口33C且堵塞气体过滤器58的风险。另外，泡沫传感器系统80仅分配将泡沫维持在所希望水平内所需要的量的消泡剂。因而，较少消泡剂被添加到培养物且因此需要从培养物中移除较少消泡剂。
泡沫传感器系统80的挑战中的一个在于泡沫是相对发粘的且粘附到容器32的两个内表面且粘附到泡沫传感器84。由于流过间隙78的气体以及在间隙78内的潮湿蒸气可以携带较小颗粒的泡沫，所以泡沫的薄层可以在间隙78内积聚容器32的内表面38上并且在间隙78内积聚在泡沫传感器84的暴露部分上。另外，泡沫通常并不在流体41的顶部表面76上积聚为均匀的层而是通常积聚为凝块。凝块可以获得在泡沫首先遇到泡沫传感器84之前延伸到高达过渡部件94(图2)的高度。这些凝块也可以帮助在间隙78内在容器32的内表面上以及在间隙78内在泡沫传感器84的暴露部分上积聚泡沫的层。如果泡沫的连续层从流体41的顶部表面76到泡沫传感器84形成于容器32的内表面38上，那么电信号(“虚假信号”)可以在泡沫传感器84与地面接触件146之间传递，方法是通过容器32和流体41上的泡沫层。此虚假信号将向CPU 336给出流体41上的泡沫层已达到泡沫接触件92的虚假读数且因此当不需要消泡剂时触发将消泡剂分配到流体41中。此外，由于容器32上的泡沫层，所以甚至在添加消泡剂之后虚假读数仍然可以继续，由此引起消泡剂持续的或重复的不希望的分配到流体41中。
泡沫传感器84专门设计有与泡沫接触件92相比较小直径的过渡部件94以帮助区分真实信号与虚假信号，在真实信号中由于在流体41的顶部表面76上的泡沫堆积产生信号以便接触泡沫接触件92，在虚假信号中由于泡沫的薄膜包覆容器32的内表面产生信号以便在泡沫传感器84与流体41之间延伸。具体来说，电导率部分涉及电接触件的表面积以及电流通过的材料的体积。相应地，真实信号的电流将总是大于虚假信号的电流。这是真实的因为真实电信号在泡沫传感器84与流体41之间通过的泡沫的体积大于虚假电信号在容器32的内表面38上在泡沫传感器84与流体41之间通过的泡沫的体积。此外，因为泡沫接触件92与过渡部件94相比具有较大直径，所以泡沫接触件92与将接触容器32的表面上的泡沫的薄膜的过渡部件94相比将具有更多的接触流体41上的泡沫的表面积。
相应地，CPU 336可以经编程使得当来自泡沫传感器系统80的电信号低于预定值时，它被假定为虚假信号并且不释放消泡剂，但是当信号超过预定值时，它被假定为真实信号并且如上文所论述释放消泡剂。用于确定真实或虚假信号的预定值可以是所测量的电信号强度或传导率。举例来说，在一个实施例中，仅具有大于20μ西门子的传导率且更常见的是大于30μ西门子或40μ西门子的信号将被确定为是真实信号。应了解取决于例如在泡沫接触件92与泡沫接地146之间施加的电压的量、过渡部件94与泡沫接触件92之间的相对直径以及用于接触件的材料等因素和其它因素可以在广泛的范围上设置预定传导率值。在其它实施例中，预定值可以设置在20μ西门子与50μ西门子之间的任何值处。也可以使用其它值。类似地，其它测量结果，例如，电流，也可以用作预定值。
为了帮助区分真实信号与虚假信号，泡沫接触件92将通常具有垂直于其纵向长度的直径，该直径至少3、4、5、6、8或10倍的大于安置在容器32的腔室40内的过渡部件94的垂直于其纵向长度测量的直径。换句话说，过渡部件94的直径可以最多为泡沫接触件92的直径的1/3、1/4、1/5、1/6、1/8或1/10。因为直径可以沿着泡沫接触件92和过渡部件94的长度改变，所以泡沫接触件92和过渡部件94的上述测量和比较的直径可以选择为其长度上的最大直径、最小直径、平均直径或在泡沫接触件92和过渡部件94的至少一部分上的任何位置处的直径。也可以使用其它比率。泡沫接触件92的直径通常大于2mm、3mm、5mm、7mm或10mm或者在2mm和10mm之间的范围内，而过渡部件94的直径通常小于2.5mm、2mm、1.5mm、1mm、0.75mm或0.5mm或者在2.5mm和0.5mm之间的范围内。同样，这些直径可以是在长度上的最大直径、最小直径、平均直径或在泡沫接触件92或过渡部件94的任何位置处或至少一部分上的直径。也可以使用其它尺寸。应注意如本文所使用术语“直径”是指直线或从对应的结构的侧面到侧面通过其中心传递的此类线的长度，且并非意图将结构限制为圆形或任何其它所定义的形状。随着过渡部件9的直径继续增大到大于2mm，区分真实信号和虚假信号的能力减小。类似地，随着过渡部件9的直径减小，尤其是低于0.5mm，过渡部件的结构损坏的风险增大。
如图2中所描绘，在组装状态a中，腔室91(包括开口86的一部分)形成于从凸缘89延伸到底座90的第二端面104的主干88中。过渡部件94居中地延伸穿过腔室91，具有形成于过渡部件94与主干88的包围内表面之间的环形间隙。因为系统由于鼓泡气体的流入而加压，所以泡沫将通常不会进入或积聚在腔室91内。然而，泡沫可以在到腔室91的开口处桥接在过渡部件94与管状主干88或凸缘89之间。桥接通常由于接触且粘附到过渡部件94的泡沫的结块而发生，这是由于泡沫收集在容器32的隔室40内，并且甚至当由于消泡剂的添加使得剩余的泡沫消散时仍然在过渡部件94上。虚假信号可以由于接触积聚在容器32的内表面38上的泡沫的泡沫桥由此完成到地面接触件146的电路而产生，如上文所论述。
为了帮助消除或最小化过渡部件94与管状主干88/凸缘89之间的泡沫桥的形成(且由此最小化任何虚假信号)，外壳87内的开口86/腔室91的直径可以相对于过渡部件94的直径增大。举例来说，虽然过渡部件94的直径通常是如上文所论述的值，但是包围过渡部件94的开口86/腔室91的内部直径通常大于5mm、10mm、15mm、20mm、30mm、40mm或50mm。也可以使用其它尺寸。一般而言，直径越大，可以形成泡沫桥并且维持在过渡部件94与管状主干88/凸缘89之间的概率越低。也可以使用其它尺寸。还应注意腔室91通常具有在凸缘89到底座90的第二端面104之间延伸的深度，该深度在5mm和50mm之间的范围内，并且在10mm到30mm或10mm到20mm之间是更常见的。也可以使用其它尺寸。
如先前所提及，在一些实施例中，泡沫传感器82可以安置在容器32的侧壁42(图1)上以便放置在顶部空间78内。在此实施例中，通常优选的是外壳87相对于水平面成向下的角度，使得形成在腔室91内的冷凝物自由地流动离开腔室91并且进入到容器32的腔室40。这种配置有助于防止冷凝物收集在腔室91中，这有可能辅助虚假信号的形成，如上文所论述。在一个实施例中，外壳87可以放置成使得居中地延伸穿过外壳87的开口86或腔室91的纵轴安置成在大约10°到大约70°之间的范围内相对于水平面的向下的角度，其中在大约30°到大约45°之间是更常见的。也可以使用其它角度。
在其它实施例中，还设想出泡沫传感器84可以形成为其中过渡部件94被消除。举例来说，泡沫接触件92可一直延伸到主体96并且具有沿着其长度的恒定直径，方法是在泡沫接触件的中心上应用包覆或绝缘材料，这些材料将不允许泡沫粘附到其上。因而，将不会生产虚假信号。
应了解接地组合件140可以具有多种不同配置。举例来说，图6中所描绘的是接地组合件140A的一个实施例，其中接地组合件140和140A之间的相同元件通过相同参考标号识别。接地组合件140A和140之间的唯一差异在于接地组合件140A、管端口33E已经消除。在此实施例中，环形凸缘340包围主体206且从主体206径向向外突出并且是整体地模制或与其一起形成的。凸缘340直接焊接到容器32的内表面。在其它实施例中，应了解可以从接地组合件中消除采样管204并且探针148不必设计成充当温度传感器。也就是说，探针148的功能可以被限制为仅传导通过泡沫传感器84或来自泡沫传感器84的信号。在第7,879,599号美国专利中公开了可以经修改以与地面接触件146一起操作的管组装件142的其它实施例的实例，该专利先前通过特定参考并入本文中。
图7中所描绘的是可以替代接地组合件140或140A使用的接地组合件140B的替代实施例。接地组合件140B包括如先前所论述的端口33F(并且其也可以在本文中被称作外壳)和地面接触件146A。地面接触件146A包括在第一端348与相对的第二端350之间延伸的细长主体346。第一端348终止于圆化前缘352处而第二端终止于端面354处。埋头插座356形成于端面354上并且被配置成接收电插头110A。环形倒钩358在第二端350处或朝向第二端350包围主体346且从主体346径向向外突出。地面接触件146A手动地插入在端口33F的主干34内，使得倒钩358与主干34一起形成液密密封而前缘352突出到容器32中。同样，电势或电压施加在接地组合件140B与泡沫传感器组合件82之间，使得当泡沫达到泡沫接触件92时电信号在其间传递。在其它实施例中，端口33F可以如上文关于泡沫传感器84所论述的外壳87与底座90耦合相同的方式与地面接触件146A耦合。也可以使用接地组合件的其它设计。
鉴于上述内容，发明性泡沫传感器系统的实施例提供多种优势。值得注意的是，选择实施例提供自动化机构以用于确定何时应该将消泡剂分散到容器32中以便控制容器32内的泡沫且由此避免气体过滤器将变得被堵塞的风险。通过使用自动化系统，需要反应器的较少监测。此外，所使用的消泡剂的量得到最小化，由此限制与消泡剂相关联的问题并且需要从培养物中移除较少的消泡剂。选择实施例还设计成使得容器32能够易于塌陷和折叠以用于以对泡沫传感器组合件或容器32的最小损坏风险进行运送、传送、除菌等等。选择实施例还提供了帮助消除可能由于泡沫包覆容器32的内表面且接触泡沫传感器组合件的一部分生产的任何虚假读数的机构。还实现了其它优势。
在不脱离本发明精神或基本特征的情况下，可以其它特定形式实施本发明。所描述的实施例应视为在所有方面均仅为说明性而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述描述指示。在权利要求书等效物的含义和范围内的所有变化均被涵盖在权利要求书的范围内。