技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及用于制备依普利酮的重要中间体化合物 5α-氧-7α-亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-9(11)-烯-21-羧酸-γ-内酯(如式6 所示)和9α，11α-环氧-5α-氧-7α-亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-21-羧酸-γ- 内酯(如式10所示)，以及这些中间体的制备方法和用途。
背景技术
依普利酮(Eplerenone)，其结构如下面的式1所示，1984年由瑞士 Ciba-GeigyAg公司制备，并于2002年由美国FDA批准上市。
依普利酮主要用于治疗原发性高血压以及心肌梗塞后的心力衰竭的药物， 也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂。在体内由CYP4503A4代 谢，半衰期为4～6小时。依普利酮可用于提高急性心脏病发作后的充血性心 力衰竭患者的生存率。
依普利酮的合成工作，国内外已有相关专利和文献报道，早期合成工作 主要由瑞士Ciba-Geigy Ag公司的Grob J.小组完成(EP122232；US4559332)。 之后，G.D.Searle公司的John NG小组(WO9721720)、Pharmacia&Upjohn的 Wuts小组(US2004087562-A1)、White小组(US2007066579-A1)以及Pearlman 小组(WO2003082895)分别开发了不同的合成路线。近年也有许多国内专利做 过相关的报道(CN101121652、CN1724557、CN1749266)，合成的关键部分都 是集中在C-7位α构型的羧酸甲酯结构单元的构建，但这些方法中需要用到 剧毒的氰化物试剂，而氰基转换要用到价格昂贵的DIBAH试剂；或者在引 入C-7α位羰基时需要用到贵金属，如醋酸钯等；或者需要用到臭氧和低温 (-78℃)等苛刻条件。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明提供了用于制备依普利酮的重要 中间体化合物、这些中间体化合物的制备方法及这些中间体化合物用于制备 依普利酮的方法。本发明提供的依普利酮的新制备方法没有使用剧毒的氰化 物试剂和昂贵的DIBAH试剂，并且在较温和的条件下反应，因而降低了生 产成本，在工业生产中具有很高的应用价值。
因此，本发明的目的在于提供式6所示化合物(即5α-氧-7α-亚甲基-17β- 羟基-3-氧代-17α-孕甾-9(11)-烯-21-羧酸-γ-内酯)和式10所示化合物(即 9α，11α-环氧-5α-氧-7α-亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯)。
本发明的另一目的在于提供式6所示化合物和式10所示化合物的制备方 法。
本发明的又一目的在于提供式6所示化合物和式10所示化合物分别在制 备式1所示化合物(即依普利酮)中的用途。
根据本发明的一个方面，其提供了式6所示化合物和式10所示化合物
根据本发明的另一方面，提供了式6所示化合物和式10所示化合物的制 备方法。
其中，式6所示化合物的制备方法包括如下步骤：
a.保护式2所示化合物(即11-羟基-坎利酮)中的11-羟基：在碱性条件下， 使式2所示化合物与保护羟基的试剂反应得到式3所示化合物，式3所示化 合物可不经分离直接用于下一步反应；
具体为使式2所示化合物与碱混合溶于溶剂中，然后与保护羟基的试剂 反应得到式3所示化合物(即11β-R1氧基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯 -21-羧酸-γ-内酯)；
其中，R1为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、乙酰基或三氟乙酰 基；
所述保护羟基的试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、乙酰氯 或三氟乙酸酐；
所述碱为三乙胺或吡啶；
所述溶剂为吡啶、二氯甲烷或氯仿；
所述反应温度为-25～40℃，优选0℃～30℃；
b.在碱性条件下，式3所示化合物发生消除反应得到式4所示化合物；
具体为通过将碱、酸酐在室温下溶解于溶剂中，加入式3所示化合物加 热升温并反应，形成Δ9(11)-烯双键，得到式4所示化合物，即17β-羟基-3-氧 代-17α-孕甾-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸-γ-内酯；
其中所述碱为醋酸钾、醋酸钠、甲酸钾或甲酸钠；
所述酸酐为乙酸酐或三氟醋酐；
所述溶剂为甲酸、乙酸或三氟醋酸；
所述反应温度为40～150℃，优选为80～100℃；
或者，也可以使式2所示化合物的羟基发生消除反应直接制备得到式4 所示化合物，即步骤a和b可以简化为一步；
具体为将式2所示化合物与消除羟基的试剂溶解于溶剂中，进行反应得 到式4所示的化合物；
所述消除羟基的试剂为二甲亚砜/氯化钠复合试剂或PCl5；
所用的溶剂为CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃或CCl4；
反应温度为-50℃～30℃。
c.(1)在-78～-40℃下，将格氏试剂和铜盐混合形成有机铜试剂，之后加 入路易斯酸，反应1～2小时，再加入式4所示化合物，发生麦克尔1，6加成 反应，1～2小时后升温至-40～28℃，得到式5所示化合物，(2)式5所示化 合物不经纯化通过过氧化试剂与氟化钾/碳酸氢钾(KF/KHCO3)复合试剂或氟 氢化钾(KHF)反应氧化水解脱除硅，同时又发生分子内麦克尔1，4加成得到含 有环醚结构的式6所示的化合物；
其中，M为-CH2Si(R2)n(R)3-n，n为1、2或3；R2为甲基、乙基、正丙基、 异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、烯丙 基、苄基或苯基；R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
所述格氏试剂是指，在无水的溶剂中利用通式为ClCH2Si(R2)n(R)3-n的氯 甲基硅试剂与镁屑反应制备而成的试剂，其中，n、R2、R与前面的限定相同； 制备格氏试剂的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环或甲苯非质子型溶剂；
所述铜盐为氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、碘化亚铜(CuI)、醋酸亚 铜(CuOAc)、乙酰丙酮基亚铜(Cu(acac))、或者CuBr·Me2S或CuX·2LiX’(CuX 与LiX’摩尔比为1∶2)的复合铜盐，其中，X和X’各自独立地为Cl、Br或I； 优选使用CuBr·Me2S或CuX·2LiX’的复合铜盐；所述路易斯酸为三氟化硼 乙醚(BF3.OEt2)、氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、碘化锂(LiI)或三甲基氯硅烷 (TMSCl)；
所述过氧化试剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、邻氯过氧苯甲酸、过氧乙 酸或三氟过氧乙酸；氧化水解反应中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、 丙酮、吡啶、乙腈、1，4二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、 乙酸乙酯、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和N，N’-二甲基乙酰 胺(DME)中的至少一种，其中优选甲醇/四氢呋喃混合溶剂、N，N’-二甲基甲 酰胺(DMF)或N，N’-二甲基乙酰胺(DME)；
第(2)步反应温度为0～100℃，优选25～50℃。
式10所示化合物的制备方法包括如下步骤：
使式6所示化合物的Δ9(11)位烯烃发生环氧化反应得到式10所示的化合 物；
具体是将式6所示化合物溶于溶剂中，调节反应溶液pH，再加入氧化试 剂，使式6所示化合物的Δ9(11)位烯烃发生环氧化反应得到式10所示的化合 物；
其中，所述氧化试剂为间氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧乙酸、双氧水/醋 酸酐复合试剂、双氧水/三氯乙腈(H2O2/Cl3CCN)复合试剂、双氧水/三氯乙酸 酐(H2O2/(Cl3CCO)2O)复合试剂或双氧水/三氯乙酰胺(H2O2/CCl3CONH2)复合 试剂；所述溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)或乙酸 乙酯(EtOAc)；
反应溶液的pH≥7，优选pH＝7～9，优选使用K2HPO4、KH2PO4、NaHCO3或Na2CO3调节反应溶液pH；
所述反应温度为-50～50℃，优选-25～25℃。
根据本发明的另一方面，本发明提供式6所示化合物在制备式1所示化 合物中的用途，其特征在于，包括如下步骤：
a.使式6所示化合物的环醚部分氧化形成含有半缩醛结构的式7所示化 合物；
具体为通过区域选择性氧化式6所示化合物的环醚部分形成含有半缩醛 结构的式7所示化合物(即5α氧-7α-(1’-羟基)亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕 甾-9(11)-烯-21-羧酸-γ-内酯)；
其中，该步骤可以通过如下两种方法之一实施：
方法1：
将式6所示化合物溶解在溶剂中，将二甲基过氧化酮或三氟甲基甲基过 氧化酮气体通入到式6所示化合物的溶液中进行反应得到式7所示化合物；
其中，二甲基过氧化酮和三氟甲基甲基过氧化酮是通过文献中介绍的方 法合成(请参见文献The Journal of Organic Chemistry 53(16)：3890-3891； Organic Syntheses 74：91-100)；
所述溶剂为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、乙酸乙酯、乙腈或丙酮；
反应温度为-40～40℃，优选-30～30℃；
或者，
方法2：
将式6所示化合物溶解在溶剂中，向溶液中依次加入酮试剂、氧化试剂， 并调节反应溶液pH，进行反应得到式7所示化合物；
所述溶剂为H2O/CH2Cl2混合溶剂、H2O/CHCl3混合溶剂、H2O/CCl4混合 溶剂、水/乙酸乙酯混合溶剂、乙腈或丙酮；
所述酮试剂为三氟丙酮、三氟甲基乙基酮或丙酮；
所述氧化试剂为过硫酸氢钾(Oxone)；
反应溶液的pH为5～10，优选7～9，优选使用K2HPO4、KH2PO4、NaHCO3或Na2CO3调节溶液pH；
反应温度为-40～40℃，优选-30～30℃；
b.通过氧化式7所示化合物的半缩醛部分得到式8所示化合物(即5α，17β -二羟基-3-氧代-孕甾-9(11)-烯-7α，21-二羧酸-双-γ-内酯)，
具体为，在室温下，将式7所示化合物溶解于溶剂中，向溶液中加入氧 化剂，反应得到式8所示化合物，
其中，所述氧化剂为重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、Swern 氧化剂(二甲亚砜/草酰氯)、Dess Martin氧化剂、三氧化铬、重铬酸钾、高碘 酸钾、高碘酸钠、高锰酸钾、二氧化锰、氯酸钠(NaClO2)/2-甲基丁烯复合试 剂或次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(NaClO/TEMPO)复合试剂；
所述溶剂为CH2Cl2、CH2Cl2/H2O混合溶剂、氯仿/水混合溶剂或叔丁醇/ 水混合溶剂；
c.通过甲酯化式8所示化合物得到式9所示化合物(即17β-羟基-7α-甲氧 羰基-3-氧代-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯)；
具体为，将式8所示化合物溶解于溶剂中，加入碱并升温至40～50℃反 应1～2小时后加入烷基化试剂，再反应3～4小时后，加入碱的水溶液以及三 乙胺再反应1～2小时，降温至0℃，滴加盐酸溶液终止反应，得到式9所示 化合物，
其中所述碱为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、1，8-二氮 杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)；
所述烷基化试剂为碘甲烷(CH3I)或硫酸二甲酯(Me2SO4)；
所述溶剂为丙酮、CH2Cl2或CHCl3；
d.式9所示化合物的Δ9(11)位烯烃发生环氧反应，得到式1所示化合物， 即依普利酮；
具体为：将式9所示化合物溶解于溶剂中，调节反应溶液pH值，再加 入烯烃环氧化试剂，充分搅拌并反应得到式1所示化合物，
其中所述烯烃环氧化试剂为间氯过苯甲酸(m-CPBA)、双氧水/三氯乙腈 (H2O2/Cl3CCN)复合试剂、双氧水/三氯乙酸酐(H2O2/(Cl3CCO)2O)复合试剂或 双氧水/三氯乙酰胺(H2O2/CCl3CONH2)复合试剂；
所述溶剂为H2O/CH2Cl2混合溶剂、H2O/CHCl3混合溶剂、H2O/CCl4混合 溶剂或水/乙酸乙酯混合溶剂，以及反应溶液为pH≥7，优选pH＝8～9，优选 使用K2HPO4、KH2PO4、NaHCO3或Na2CO3调节反应溶液pH；
反应温度为-50～50℃，优选-25～25℃。
本发明还提供式10所示化合物在制备式1所述化合物中的用途，其特征 在于，包括如下步骤：
a.氧化式10(即9α，11α-环氧-5α-氧-7α-亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾 -21-羧酸-γ-内酯)的环醚部分形成含有半缩醛结构的式11所示化合物(即 9α，11α-环氧-5α氧-7α-(1’-羟基)亚甲基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-9(11)-烯 -21-羧酸-γ-内酯)；
其中，该步骤可以通过如下两种方法之一实施：
方法1：
将式10所示化合物溶解在溶剂中，将二甲基过氧化酮或三氟甲基甲基过 氧化酮气体通入到式10所示化合物的溶液中进行反应，反应完成后加入饱和 Na2S2O3溶液终止反应，分离得到式11所示化合物。
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈或丙酮；
反应温度为-40～40℃，优选-30～30℃；
或者，方法2：
将式10所示化合物溶解在溶剂中，向溶液中依次加入酮试剂、氧化试剂， 并反应溶液调节pH，进行反应得到式11所示化合物；
所述氧化试剂为过硫酸氢钾(Oxone)；
所述酮试剂为三氟丙酮、三氟甲基乙基酮或丙酮；
所述溶剂为水/二氯甲烷混合溶剂、水/氯仿混合溶剂、水/四氯化碳混合 溶剂、水/乙酸乙酯混合溶剂、乙腈或丙酮；
反应溶液的pH为5～10，优选7～9，优选使用K2HPO4、KH2PO4、NaHCO3或Na2CO3调节反应溶液的pH；
反应温度为-40～40℃，优选-30～30℃；
b.通过氧化式11所示化合物的半缩醛部分得到式12所示化合物(即 5α，17β-二羟基-3-氧代-孕甾-7α，21-二羧酸-双-γ-内酯)，不经纯化，直接进行 甲酯化，得到式1所示化合物依普利酮；
具体为，反应步骤如下：
将式11所示化合物溶解在溶剂中，向其中加入氧化剂，反应1～2小时后， 反应完成后得到式12所示化合物；将上述得到的未经纯化的式12化合物、 溶解于丙酮和水中，加入碱并升温至40～50℃反应2小时，再加入烷基化试 剂，再反应1～3小时，之后加入碱的水溶液以及三乙胺再反应1～2小时，然 后降温至0℃，滴加浓盐酸终止反应得到式1所示化合物，
其中，所述氧化剂为重铬酸吡啶盐(PDC)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、Swern 氧化剂(二甲亚砜/草酰氯)、Dess Martin氧化剂、三氧化铬、重铬酸钾、高碘 酸钾、高碘酸钠、高锰酸钾、二氧化锰、氯酸钠(NaClO2)/2-甲基丁烯复合试 剂或次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(NaClO/TEMPO)复合试剂；
所述碱为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍(TMG)；
所述烷基化试剂为碘甲烷(CH3I)或硫酸二甲酯(Me2SO4)；
所述溶剂为丙酮、CH2Cl2或CHCl3。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
下述实施例中，熔点由Buchi 510熔点仪测定，核磁共振由Bruker AMX-400型和Varian型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm； 质谱和高分辨由Finnigan MAT-95型高分辨质谱仪测定；柱层析用硅胶 200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254 型薄层层析预制板。
化合物2由浙江仙居神州药业有限公司提供。
实施例1：式3所示化合物的制备(R1＝甲基磺酰基)
将式2所示化合物(5.800g，0.0163mol)和三乙胺(2.29ml，0.0163mol) 溶于55ml二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，在此温度下逐滴滴加甲基磺酰 氯(1.26ml，0.0180mol)，丙酮/二氯甲烷重结晶得式3所示化合物(无色透明 晶体)，收率99％。
mp：188～190℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.16(dd，J＝9.7，2.2Hz，1H)，6.00(d，J＝9.7 Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.15(td，J＝10.4，4.9Hz，1H)，3.02(s，3H)，1.28(s，3H)， 1.09(s，3H)
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ199.05，176.00，161.20，137.06，129.09， 125.53，94.30，77.80，53.40，46.43，46.41，40.84，40.20，37.60，36.67，35.40，34.78， 34.23，30.87，29.05，22.58，17.19，15.53。
实施例2：式4所示化合物的制备
将甲酸钾(6.655g，0.079mol)、甲酸(150ml)、醋酸酐(7.48ml，0.079mol) 在室温下混合并升温至80℃反应12小时，之后，将式3所示化合物(34.329g， 0.079mol)加入，并升温至100℃反应3小时，减压将大部分的溶剂旋干之后， 加入二氯甲烷和水萃取，合并有机层，将有机层依次再用饱和NaHCO3水溶 液、水、饱和食盐水洗三次，柱层析分离得式4所述化合物(白色微黄固体粉 末)，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.16(dd，J＝9.86，2.19Hz，1H)，6.09(dd，J＝ 9.65，1.31Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.55-5.48(m，1H)，1.30(s，3H)，0.99(s，3H)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ199.065，176.36，161.827，140.325，137.854， 127.257，123.895，118.501，94.794，44.276，43.962，38.835，38.538，35.212， 34.024，32.878，32.023，31.174，29.075，24.354，22.877，14.318。
实施例3：由式2所示化合物直接制备式4所示化合物
在-50℃下，依次加入化合物2(116mg，0.33mmol)、四氢呋喃(20ml)、 二甲亚砜(39mg，，0.33mmol)和NaCl(20mg，0.33mmol)，充分搅拌后逐步升温 至室温，加入水(20ml)终止反应，乙酸乙酯萃取得到式4所示化合物89mg，收 率80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.16(dd，J＝9.86，2.19Hz，1H)，6.09(dd，J＝ 9.65，1.31Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.55-5.48(m，1H)，1.30(s，3H)，0.99(s，3H)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ199.065，176.36，161.827，140.325，137.854， 127.257，123.895，118.501，94.794，44.276，43.962，38.835，38.538，35.212， 34.024，32.878，32.023，31.174，29.075，24.354，22.877，14.318。
实施例4：式6所示化合物的制备(M为-CH2Si(R2)n(R)3-n，其中，n为1，R2＝ 异丙氧基，R＝甲基)
向干燥的三颈瓶中加入镁屑(63mg，2.6mmol)，在氩气保护下，向其中 滴加0.5ml含有氯甲基二甲异丙基氧硅烷(417mg，2.5mmol)的无水THF(2.5 ml)溶液，并滴加2滴1，2-二氯乙烷引发格氏反应。反应被引发后在室温下边搅 拌边缓缓将剩余的含有硅试剂的THF溶液加入。
在氩气保护下，向干燥的三颈瓶中加入CuI(238mg，1.25mmol)、LiCl(106 mg，2.5mmol)和THF(2.5ml)，在室温下搅拌至澄清后，降温至-50℃，随后 边搅拌将前面制备好的氯甲基二甲异丙基氧硅烷格氏试剂逐滴加入，再边搅 拌边将三氟化硼乙醚(355mg，2.5mmol)溶液逐滴加入，反应1小时，之后将 含有式4所示化合物(846mg，2.5mmol)的THF(1ml)逐滴加入，反应约2小时 后，逐渐升温至室温，滴加5％稀盐酸溶液终止反应，加入二氯甲烷萃取，过 滤除去不容物，合并有机层，旋干后得到黄色油状物式5所示化合物(M为 -CH2Si(R2)n(R)3-n，其中，n为1，R2＝异丙氧基，R＝甲基)，该油状物可不经纯 化，直接用于下一步反应。室温下，将上一步得到的未经纯化的黄色油状物 式5所示化合物溶于THF(10ml)和甲醇(10ml)中，搅拌下向该反应体系中依次 加入KHCO3(250mg，2.5mmol)、KF(464mg，5mmol)，逐滴加入30％双氧 水(0.4ml，5mmol)，反应30分钟后停止反应。用饱和Na2S2O3水溶液(10ml) 淬灭反应，减压旋干其中大部分溶剂后，乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次 用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干后的粗品。 硅胶柱层析分离，得到式6所示化合物，收率85％。
mp：200-202℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.57-5.48(m，1H)，3.70(dd，J＝7.9，4.2Hz， 1H)，3.60(d，J＝8.0Hz，1H)，2.81(d，J＝15.0Hz，1H)，1.27(s，3H)，0.93(s， 3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.694(q)，176.548(q)，142.824(q)， 120.251(t)，95.257(q)，87.904(q)，69.086(d)，47.961(d)，44.098(q)，43.115(q)， 43.035(t)，42.389(t)，40.363(d)，38.291(t)，37.546(d)，35.371(d)，32.990(d)， 32.943(d)，31.485(d)，29.202(d)，23.957(s)，23.269(d)，14.397(s)。
EI MS(70eV，m/z)：370(M+，38％)，355(7％)，271(64％)，124(100％)， 137(85％)。
实施例5：式10所示化合物的制备
在室温下，依次将式6所示化合物(741mg，2.0mmol)、K2HPO4·3H2O(502 mg，2.2mmol)、CH2Cl2(5ml)、Cl3CCN(0.3ml，2.2mmol)以及30％双氧水(174 mg，2.2mmol)加入到单口瓶中，充分搅拌并反应24小时，原料完全反应完， 加入饱和Na2S2O3水溶液(2ml)终止反应，再用CH2Cl2萃取，合并有机层，旋 干，柱层析分离得到式10所示化合物(白色固体)，收率98％。
mp：278-280℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.12(d，J＝7.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝7.7，4.5 Hz，1H)，2.87(d，J＝4.6Hz，1H)，2.76(d，J＝15.1Hz，1H)，1.32(s，3H)，0.96(s， 3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.722(q)，176.312(q)，65.764(q)，48.808(t)， 94.708(q)，87.995(q)，68.769(d)，48.067(d)，43.920(q)，41.530(q)，39.886(t)， 37.723(t)，41.253(d)，36.188(t)，36.602(d)，35.014(d)，31.175(d)，31.107(d)， 28.941(d)，26.725(d)，20.421(s)，21.766(d)，17.457(s)。
EI MS(70eV，m/z)：386(M+，6％)，259(100％)，300(6.2％)，285(28.72％)， 77(26.95％)，181(35.75％)，105(26.09％)。
实施例6：式7所示化合物的制备
方法1：
在-20℃下，将制备好的三氟甲基甲基过氧化酮气体通入到式6所示化合 物(120mg，0.32mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，反应30分钟后，原料全部反 应完，加入饱和Na2S2O3溶液终止反应，静置分层，取下面有机层，减压旋干 即得式7所示化合物(白色固体)111mg，收率90％，丙酮/二氯甲烷重结晶得到 无色透明晶体。
方法2：
在室温下，向式6所示化合物(370mg，1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液依 次加入丙酮(5ml)、Oxone(614mg，1mmol)的水(60ml)溶液(加入K2HPO4， 调节pH＝7.5)，反应12小时后加入饱和Na2SO3溶液(10ml)终止反应，CH2Cl2萃取，合并有机层，减压旋干即得式7所示化合物(白色固体)，收率92％。
mp：260-262℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.55-5.45(m，1H)，5.01(s，1H)，3.04(brs，1H)， 2.84(d，J＝15.18Hz，1H)，1.28(s，3H)，0.91(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.641(q)，176.580(q)，142.648(q)， 120.376(t)，95.204(q)，90.247(q)，98.308(t)，48.443(d)，44.201(q)，42.802(q)， 44.539(t)，42.093(t)，37.476(d)，41.177(t)，37.125(d)，35.319(d)，33.082(d)， 32.926(d)，31.427(d)，29.184(d)，23.383(s)，23.383(d)，14.172(s)。
EI MS(70eV，m/z)：386(M+，8％)，368(44％)，353(28％)，371(12％)， 124(100％)。
实施例7：式8所示化合物的制备
室温下向10ml单口瓶中依次加入式7所示化合物(167mg，0.43mmol)、 二氯甲烷(5ml)和重铬酸吡啶盐(PDC)(179mg，0.48mmol)，反应1小时，硅藻 土过滤，二氯甲烷洗涤硅藻土，合并有机层，旋干得到式8所示化合物，丙酮 重结晶得到无色晶体，收率90％。
mp：256～258℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.72-5.66(m，1H)，2.78(d，J＝16.3Hz，1H)， 1.40(s，3H)，0.94(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.082(q)，176.525(q)，139.541(q)， 124.067(t)，94.914(q)，90.965(q)，175.449(q)，47.096(d)，43.912(q)，41.554(q)， 42.364(t)，41.595(t)，38.958(d)，41.059(t)，36.999(d)，35.166(d)，33.001(d)， 32.408(d)，31.398(d)，29.152(d)，23.028(s)，23.122(d)，14.259(s)。
EI MS(70eV，m/z)：384(M+)，124(50％)，57(100％)。
实施例8：式9所示化合物的制备。
依次加入式8所示化合物(500mg，1.30mmol)、碳酸氢钾(169mg，1.69 mmol)于丙酮(2ml)和水(1ml)中，升温至45℃反应2小时，再加入硫酸二甲酯 (229mg，1.82mmol)，在此温度下再反应3小时，之后加入碳酸氢钾(13mg， 0.13mmol)的水(0.1ml)溶液以及三乙胺(13mg，0.13mmol)再反应1小时，然 后，降温至0℃，再滴加盐酸溶液(0.02ml，12M)终止反应，减压旋干溶剂， 过滤，滤饼用水洗，干燥得到式9所示化合物(白色固体)，收率97％。
mp：204～206℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.72(s，1H)，5.65(d，J＝5.30Hz，1H)，3.59(s， 3H)，2.99(s，1H)，2.83(dd，J＝15.03，5.18Hz，1H)，1.40(s，3H)，0.95(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ198.805，176.667，172.828，166.858，142.504， 125.871，119.134，95.252，51.605，44.638，43.935，43.250，40.719，40.526，35.902， 35.586，34.359，33.912，33.068，31.616，29.378，27.354，23.448，14.234。
实施例9：式1化合物(即依普利酮)的制备。
在室温下，依次将式9所示化合物(2.0mmol)、K2HPO4·3H2O(502mg，2.2 mmol)、CH2Cl2(5ml)、Cl3CCN(1.2ml，8.3mmol)以及30％双氧水加入到单口 瓶中，充分搅拌并反应24小时，原料完全反应，加入饱和Na2S2O3水溶液(20ml) 终止反应，再用CH2Cl2萃取，合并有机层，旋干，柱层析分离得到式1所示化 合物(无色透明晶体)，收率98％。
mp：242～244℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.48(s，3H)，5.89(s，1H)，3.64(s， 3H)，3.11(d，J＝5.16Hz，1H)，2.87(dd，J＝7.30，4.19)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ198.004，176.245，172.583，164.991，127.085， 94.568，65.324，51.606，51.490，43.858，41.289，39.732，38.757，37.274，34.978， 34.841，33.085，31.025，30.950，28.951，26.982，22.319，22.149，16.225。
EI MS(70eV，m/z)：414(M+)，399(M+-Me)，396(M+-H2O)，355 (M+-COOMe)。
实施例10：式11所示化合物的制备。
方法1：
在室温下，将制备好的三氟甲基甲基过氧化酮气体通入到式10所示化合 物(124mg，0.32mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，反应1小时后，原料全部反 应完，加入饱和Na2S2O3溶液终止反应，静置分层，取下面有机层，减压旋 干即得式11所示化合物(白色固体)，收率98％。
方法2：
在室温下，向式10所示化合物(387mg，1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液 依次加入丙酮(5ml)、Oxone(614mg，1mmol)的水(60ml)溶液(加入K2HPO4， 调节pH＝7.5)，反应12小时后加入饱和Na2SO3溶液终止反应，CH2Cl2萃取，合 并有机层，减压旋干即得式7所示化合物(白色固体)120mg，收率95％。
mp：230～232℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.50(s，1H)，2.90(d，J＝3.1Hz，1H)，2.80(d， J＝15.4Hz，1H)，1.33(s，3H)，0.96(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.096(q)，176.508(q)，49.349(t)，65.686(q)， 94.714(q)，90.225(q)，97.856(t)，48.375(d)，41.358(q)，41.358(q)，43.904(t)， 38.577(t)，37.953(d)，36.033(t)，36.502(d)，34.849(d)，30.984(d)，29.588(d)， 28.937(d)，26.790(d)，19.916(s)，21.750(d)，17.223(s)。
EI MS(70eV，m/z)：384(M-18，20.27％)，55(100％)，91(97.87％)， 105(76.70％)，369(43.28％)，355(90.16％)。
实施例11：式1所示化合物(即依普利酮)的制备。
室温下向10ml单口瓶中依次加入式11所示化合物(172mg，0.43mmol)、 二氯甲烷(5ml)和重铬酸吡啶盐(PDC)(179mg，0.48mmol)，反应1小时，硅藻 土过滤，二氯甲烷洗涤硅藻土，合并有机层，旋干得到式12所示化合物，不 经纯化直接用于下一步。
依次加入式12所示化合物的粗品、碳酸氢钾于丙酮和水中，升温至45℃ 反应2小时，再加入硫酸二甲酯，在此温度下再反应3小时，之后加入碳酸 氢钾的水溶液以及三乙胺再反应1小时，然后，降温至0℃，再滴加浓盐酸 终止反应，减压旋干溶剂，过滤，滤饼用水洗，干燥重结晶得到式所示1化 合物(无色透明晶体)133mg，收率75％。
mp：242～244℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.48(s，3H)，5.89(s，1H)，3.64(s， 3H)，3.11(d，J＝5.16Hz，1H)，2.87(dd，J＝7.30，4.19)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ198.004，176.245，172.583，164.991，127.085， 94.568，65.324，51.606，51.490，43.858，41.289，39.732，38.757，37.274，34.978， 34.841，33.085，31.025，30.950，28.951，26.982，22.319，22.149，16.225。
EI MS(70eV，m/z)：414(M+)，399(M+-Me)，396(M+-H2O)，355(M+-COOMe)。