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作为雄激素受体调节剂化合物的6-环氨基-2-喹啉酮衍生物
相关申请
本申请要求2003年8月22日提交的美国临时申请60/497,125的优先权，该申请的全部公开内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及为雄激素受体调节剂(即激动剂、部分激动剂和拮抗剂)的非甾族化合物以及制备和使用这些化合物的方法。
发明背景
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节物，科学家们称之为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240：889，1988)。类固醇受体是IR中已经被认识的一个亚类，其包括雄激素受体、孕酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。这些因子对基因的调节既需要IR本身也需要相应的配体，该配体具有以影响基因转录的方式与IR选择性结合的能力。
很长时间以来就已知针对类固醇受体的天然激素如针对雄激素受体的睾酮。与IR结合并模拟天然激素作用的合成化合物称为“激动剂”，而抑制天然激素作用的化合物称为“拮抗剂”。术语“调节剂”是指在不同靶组织中具有从激动剂、部分激动剂至拮抗剂活性谱的一组化合物。
已知雄激素受体调节剂在男性和女性健康中发挥着重要作用。例如，雄激素受体拮抗剂如乙酸环丙孕酮、氟他胺和卡索地司用于治疗前列腺增生和前列腺癌。雄激素受体激动剂如睾酮和氟甲睾酮用于治疗性腺机能减退和肌肉消瘦疾病。由于预期寿命延长，期望具有组织选择性、更安全、口服有活性的雄激素受体调节剂以提高生活质量。
最近一组6-环氨基-喹啉酮衍生物被描述为雄激素受体调节剂(例如美国专利6,566,372)。这组雄激素受体调节剂通过使用称为共转染测定的基于细胞的高通量测定而得到开发。
发明内容
本发明涉及调节由雄激素受体介导的过程的化合物、药物组合物和方法。本发明的某些化合物可由下式代表：

其中：
R¹是氢、F、Cl或C₁-C₃烷基；
R²选自氢、F、Cl、Br、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基；
R³和R⁴各自独立地选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄杂烷基、任选取代的芳基和杂芳基；
R⁵和R⁶各自独立地选自氢、F、Cl、OR¹⁰、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基；
R⁷和R⁸各自独立地选自氢、F、Cl、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基；或
R⁷和R⁸一起形成羰基；
R⁹选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄杂烷基和C₁-C₄杂卤代烷基；
R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、C₁-C₄烷基、苯基和苄基；且
n＝0或1。
为更好地理解本发明、其优点以及通过其应用而达到的目的，应必需参考下面的具体实施方式，其中描述了本发明的优选实施方案。
具体实施方式
应理解前面的一般性描述和以下具体实施方式仅仅是例证和解释本发明，而对所要求保护的本发明不具有限制性。如本文所用，除非另外特别指出，所使用的单数包括复数。如本文所用，除非另外指出，“或”是指“和/或”。此外，术语“包括”及其它形式如“包含”是非限制性的。
本文使用的各部分标题仅是为组织结构上的目的而不应理解为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、图书、手册和论文，它们在此明确地以全部内容引入本文作为参考。
定义
若非提供特别的定义，所使用的与本文中所述的分析化学、合成有机化学、药物化学有关的命名法以及这些学科的实验室方法和技术在本领域中是已知的。标准化学符号与这种符号代表的全名可以互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解为具有相同的含意。对于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、递送和治疗患者，可以使用标准技术。对于DNA重组方法学、寡肽合成、组织培养和转化(例如电穿孔法、脂转染法)，可以使用标准技术。反应和纯化技术可以例如使用试剂盒根据制造商的说明书如本领域通常已实施的或如本文描述的那样进行。前述技术和方法可以根据本领域熟知的和本申请中引用和讨论的各种一般或更具体的参考文献中描述的常规方法常规性地完成。参见例如Sambrook等，Molecular Cloning：ALaboratory Manual(2d ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，N.Y.(1989))，该文献引入本文作为参考。
在本说明书和权利要求书的全文中描述的结构式中，实线和虚线楔以常规的方式使用表示立体化学。也就是说，实线楔用于表示连接的取代基在纸平面的前方，朝向读者。虚线楔用于表示连接的取代基在纸平面的后方，背向读者。
如本文所用，以下术语用以下的含意定义：
术语“选择性结合化合物”是指与一种或多种靶受体的任何部分选择性地结合的化合物。
术语“选择性结合雄激素受体的化合物”是指与雄激素受体的任何部分选择性地结合的化合物。
术语“选择性结合”是指选择性结合化合物与靶受体结合的亲和力大于与其与非靶受体结合的亲和力的能力。在某些实施方案中，选择性结合是指与靶结合的亲合力比与非靶结合的亲和力大至少10、50、100、250、500或1000倍。
术语“靶受体”是指能够与选择性结合化合物结合地受体或受体的一部分。在某些实施方案中，靶受体是雄激素受体。
术语“调节剂”是指改变或引发分子活性的化合物。例如，与调节剂不存在下分子活性的幅度相比，调节剂可以引起分子某种活性的幅度的增加或降低。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低分子一种或多种活性的幅度。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止了分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是激活剂，其增加了分子的至少一种活性的幅度。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在该调节剂不存在下不发生的活性。
术语“选择性调节剂”是指选择性地调节靶活性的化合物。
术语“选择性雄激素受体调节剂”是指选择性调节雄激素受体相关活性的至少一种的化合物。
术语“选择性地调节”是指选择性调节剂调节靶活性的能力高于其调节非靶活性的能力。
术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些靶活性的实例包括但不限于结合亲合力的改变、信号转导、酶活性、一个或多个基因的转录、肿瘤生长、血糖浓度的改变以及炎症或炎症相关过程。
术语“受体介导的活性”是指由配体与受体的结合直接或间接地引起的任何生物活性。
术语“激动剂”是指这样的化合物，其存在导致的受体生物活性与该受体的天然配体存在引起的生物活性相同。
术语“部分激动剂”是指这样的化合物，其存在导致的受体生物活性与该受体的天然配体引起的生物活性的类型相同，但幅度较低。
术语“拮抗剂”是指这样的化合物，其存在导致受体生物活性的幅度下降。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致受体生物活性的完全抑制。
术语“脂族基团”是指含有至少一个碳原子的直链或支链基团。脂族基团包括烷基、烯基和炔基。在某些实施方案中，脂族基团任选被取代。脂族基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，它们各自可以任选被取代。如本文所用，脂族基团无意于包括环状基团。
术语“烷基”单独或组合均指完全饱和的脂族基团。在某些实施方案中，烷基任选被取代。在某些实施方案中，烷基含有1-20个碳原子(数字范围，例如1-20或C₁-C₂₀，其在本文中无论何时出现，均指在该给定范围内的每个整数；例如“C₁-C₂₀烷基”意为烷基基团可以只含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等直至并包括20个碳原子，不过术语“烷基”也包括碳原子的数目范围没有被指定的情况)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“烯基”单独或组合均指具有一个或多个碳碳双键的脂族基团。在某些实施方案中，烯基任选被取代。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
术语“炔基”单独或组合均指具有一个或多个碳碳三键的脂族基团。在某些实施方案中，炔基任选被取代。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“卤代脂族基团”是指其中至少一个氢原子被卤素原子替代的脂族基团。在某些实施方案中，其中两个或多个氢原子被卤素原子替代，卤素原子都彼此相同。在这些实施方案的某些中，卤素原子不都彼此相同。卤代脂族基团包括卤代烷基、卤代烯基和卤代炔基。在某些实施方案中，除该卤素原子外，卤代脂族基团任选被取代。
术语“杂脂族基团”是指含有脂族基团和一个或多个杂原子的基团。某些杂脂族基团是酰基脂族基团，其中一个或多个杂原子不在脂族基团链中。杂脂族基团包括杂烷基，其包括但不限于酰基烷基；杂烯基，其包括但不限于酰基烯基；杂炔基，其包括但不限于酰基炔基。杂脂族基团的实例包括但不限于CH₃C(＝O)CH₂-、CH₃C(＝O)CH₂CH₂-、CH₃CH₂C(＝O)CH₂CH₂-、CH₃C(＝O)CH₂CH₂CH₂-、CH₃OCH₂CH₂-、CH₃NHCH₂-等。在某些实施方案中，杂脂族基团任选被取代。
术语“杂卤代脂族基团”是指其中至少一个氢原子被卤素原子替代的杂脂族基团。杂卤代脂族基团包括杂卤代烷基、杂卤代烯基和杂卤代炔基。在某些实施方案中，杂卤代脂族基团任选被取代。
术语“碳环”是指含有共价闭合环的基团，其中形成环的原子中的每一个都是碳原子。碳环可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。在某些实施方案中，碳环任选被取代。
术语“杂环”是指含有共价闭合环的基团，其中至少一个形成环的原子是杂原子。杂环可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9个原子形成。这些原子中的任何数目的原子都可以是杂原子(即杂环可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或多于9个杂原子)。在含有两个或多个杂原子的杂环中，这两个或多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可以任选被取代。与杂环的结合可以在杂原子上或通过碳原子。例如与苯稠衍生物结合可以通过苯型环的碳。杂环的实例包括但不限于以下的基团：


其中D、E、F和G各自独立地是杂原子。D、E、F和G彼此可以相同或不同。在某些实施方案中，杂环任选被取代。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮和磷，但不限于这些原子。在存在两个或多个杂原子的实施方案中，这两个或多个杂原子可以都相同，或者这两个或多个杂原子中的一些或全部可以各自与其它的杂原子不同。
术语“芳族基团”是指含有具有离域π电子系统的共价闭合环的基团。芳族环可以由5、6、7、8、9或多于9个原子形成。在某些实施方案中，芳族基团任选被取代。芳族基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和茚满基。术语芳族基团包括例如通过成环碳原子之一连接的苯型基团，任选带有一个或多个选自芳基、杂芳基、环烷基、非芳族杂环、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基的取代基。在某些实施方案中，芳族基团在一个或多个对位、间位和/或邻位被取代。含有取代基的芳族基团的实例包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
术语“芳基”是指其中每个成环原子都是碳原子的芳族基团。芳基环可以由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。在一些实施方案中，芳基任选被取代。
术语“杂芳基”是指其中形成芳族环的原子中至少一个是杂原子的芳族基团。杂芳基环可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9个原子形成。在某些实施方案中，杂芳基任选被取代。杂芳基的实例包括但不限于含有一个氧或硫原子或最多4个氮原子的芳族C_3-8杂环基团，或者含有一个氧或硫原子与最多2个氮原子的组合的芳族C_3-8杂环基团和它们的取代的衍生物以及苯稠环衍生物和吡啶稠环衍生物，例如通过成环碳原子之一连接的那些。在某些实施方案中，杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基和三氟甲基的取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于未取代的和单或二取代的呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、吩噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉的衍生物。在某些实施方案中，取代基是卤素、羟基、氰基、O-C_1-6烷基、C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基。
术语“非芳族环”是指含有不具有离域π电子系统的共价闭合环的基团。
术语“脂环族基团”单独或组合均指含有非芳族环的基团，其中成环原子中每一个都是碳原子。脂环族基团可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。在某些实施方案中，脂环族基团任选被取代。在某些实施方案中，脂环族基团含有一个或多个不饱和键。脂环族基团包括环烷基、环烯基和环炔基。脂环族基团的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷和环庚烯。在某些实施方案中，脂环族基团任选被取代。
术语“非芳族杂环”是指含有非芳族环的基团，其中成环原子中一个或多个是杂原子。非芳族杂环可以由3、4、5、6、7、8、9或多于9个原子形成。在某些实施方案中，非芳族杂环任选被取代。在某些实施方案中，非芳族杂环含有一个或多个羰基或硫代羰基例如氧代和含硫基团。非芳族杂环的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环状亚胺、环状硫代亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。
术语“芳基烷基”是指含有与烷基连接的芳基的基团。
术语“环”是指任何共价闭合结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳族基团(例如芳基和杂芳基)和非芳族基团(例如脂环族基团和非芳族杂环)。在某些实施方案中，环任选被取代。环可以形成环系统的一部分。
术语“环系统”是指两个或多个环，其中这些环中两个或多个是稠环。术语“稠环”是指其中两个或多个环共同具有一个或多个键的结构。
取代基“R”单独出现而没有指定数是指选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和非芳族杂环(通过环碳连接)的取代基。
术语“零”是指基团不存在于结构中。例如在结构中，如果X是C，则R′和R″都存在，但是如果X是N，则这些R基团之一就是零，意思是只有三个基团与N连接。
术语“O-羧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
术语“C-羧基”是指式-C(＝O)OR的基团。
术语“乙酰基”是指式-C(＝O)CH₃的基团。
术语“三卤代甲磺酰基”是指式X₃CS(＝O)₂-的基团，其中X是卤素。
术语“氰基”是指式-CN的基团。
术语“异氰酸根合”是指式-NCO的基团。
术语“氰硫基”是指式-CNS的基团。
术语“异硫氰基”是指式-NCS的基团。
术语“磺酰基”是指式-S(＝O)-R的基团。
术语“S-磺酰氨基”是指式-S(＝O)₂NR的基团。
术语“N-磺酰氨基”是指式RS(＝O)₂NH-的基团。
术语“三卤代甲磺酰氨基”是指式X₃CS(＝O)₂NR-的基团。
术语“O-氨甲酰基”是指式-OC(＝O)-NR的基团。
术语“N-氨甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基团。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指式-OC(＝S)-NR的基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指式ROC(＝S)NH-的基团。
术语“C-酰氨基”是指式-C(＝O)-NR₂的基团。
术语“N-酰氨基”是指式RC(＝O)NH-的基团。
术语“酯”是指式-(R)_n-COOR′的化学基团，其中R和R′独立地选自烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和非芳族杂环(通过环碳连接)，其中n为0或1。
术语“酰胺”是指具有式-(R)_n-C(O)NHR′或-(R)_n-NHC(O)R′的化学基团，其中R和R′独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环族基团(通过环碳连接)，其中n为0或1。在某些实施方案中，酰胺可以是氨基酸或肽。
术语“烷氧基”是指烷基醚基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“甲酰基”包括通过烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基与化合物连接的醛基(例如-烷基-CHO、-芳基-CHO、-芳基烷基-CHO或-杂芳基烷基-CHO等)
术语“肟”是指下式的基团：

术语“腙”是指下式的基团：

术语“羟胺”是指下式的基团：

术语“氨磺酰”是指下式的基团：

术语“卤素”包括但不限于F、Cl、Br和I。
术语“胺”、“羟基”和“羧基”包括那些被酯化或酰胺化的基团。用于实现酯化和酰胺化的方法和具体基团对于本领域技术人员而言是已知的，在参考文献如Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999中可以容易地找到，该文献的全部内容引入本文作为参考。
除非另外指出，术语“任选取代的”是指其中没有、一个或多于一个氢原子被一个或多个各自独立地选自以下的基团替代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂卤代烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基、杂芳基、非芳族杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基，包括单和二取代氨基和氨基的被保护衍生物。这些保护衍生物(和可以形成这些保护衍生物的保护基)对于本领域技术人员而言是已知的，在参考文献如Greene和Wuts，同上中可以找到。在其中两个或多个氢原子被取代的实施方案中，取代基可以一起形成环。
术语“载体”是指促进另一化合物进入细胞或组织中的化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是一种常用的促进某些有机化合物进入细胞或组织中的载体。
术语“药物活性剂(pharmaceutical agent)”是指能够在患者内引起期望的治疗作用的化学化合物或组合物。在某些实施方案中，药物活性剂包含活性剂，该活性剂是引起期望的治疗作用的制剂。在某些实施方案中，药物活性剂包含前药。在某些实施方案中，药物活性剂包含非活性成分如载体、赋形剂等。
术语“药物组合物”是指适合于药学应用的制剂。本发明的药物组合物通常包含一种或多种本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂等。
术语“治疗有效量”是指足够获得期望的治疗作用的药物活性剂的量。
术语“前药”是指在体内从活性较低的形式转化为相应的活性较高的形式的药物活性剂。
术语“药学可接受的”是指当将制备的化合物给予患者时不显著消除该化合物的生物活性、药理学活性和/或其它性质的化合物制剂。在某些实施方案中，药学可接受的制剂不对患者引起明显的刺激。
术语“联合给予”是指向患者给予一种以上的药物活性剂。在某些实施方案中，联合给予的药物活性剂在一个剂量单元中一起给予。在某些实施方案中，联合给予的药物活性剂单独给予。在某些实施方案中，联合给予的药物活性剂同时给予。在某些实施方案中，联合给予的药物活性剂在不同的时间给予。
术语“患者”包括人和动物个体。
术语“基本上纯的”是指目标物质(species)(例如化合物)在存在的物质中占主导地位(即以摩尔计其在组合物中多于其它单个物质)。在某些实施方案中，基本上纯的是指其中目标物质占所有存在的物质的至少约50％(以摩尔计)的组合物。在某些实施方案中，基本上纯的的组合物是其中目标物质占该组合物中存在的所有物质的约80％、85％、90％、95％或99％以上的组合物。在某些实施方案中，基本上纯的的目标物质被纯化至基本同质(常规检测方法在组合物中不能检测到污染物质)，其中该组合物基本上由单一目标物质组成。
术语“组织选择性”是指化合物在一种组织中调节生物活性的能力程度高于或低于它在另一种组织中调节生物活性的程度。在不同组织中调节的生物活性可以是相同的或它们可以是不同的。在不同组织中调节的生物活性可以由同一类型的靶受体介导。例如，在某些实施方案中，组织选择性化合物在一种组织中可以调节雄激素受体介导的生物活性而在另一种类型的组织中却不能调节或只能较低程度地调节雄激素受体介导的生物活性。
术语“监测”是指观察作用或作用的不存在。在某些实施方案中，使细胞与本发明的化合物接触后监测这些细胞。可以监测的作用的实例包括但不限于细胞表型、细胞增殖、雄激素受体活性或雄激素受体与天然或合成的结合配偶体之间的相互作用的变化。
术语“细胞表型”是指细胞的物理特征或生物特征。构成表型的特征的实例包括但不限于细胞大小、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、凋亡(细胞死亡)或代谢养分的利用(例如葡萄糖摄取)。使用本领域已知的技术容易地监测细胞表型的某些变化或不变化。
术语“细胞增殖”是指细胞分裂的速率。本领域技术人员能够定量一个容器中生长的细胞的数目(例如通过使用光学显微镜或通过使用测量适宜介质中细胞密度的实验室仪器来计数确定区域内的细胞数)。该领域技术人员能够通过一次或多次测定样品中细胞的数来计算细胞增殖。
术语“接触”是指使两种或多种物质足够接近使它们可以相互作用。在某些实施方案中，接触可以在容器如试管、培养皿等中完成。在某些实施方案中，接触可以在其它物质存在下进行。在某些实施方案中，接触可以在细胞存在下进行。在某些实施方案中，处于接触状态的物质中的一种或多种可以在细胞内。细胞可以是活细胞，也可以是死细胞。细胞可以是完整的或可以是不完整的。
某些化合物
与雄激素受体结合和/或调节这些受体活性的某些化合物对健康(例如正常生长、发育和/或免于生病)有作用。在某些实施方案中，选择性雄激素受体调节剂和/或结合化合物用于治疗多种疾病或病症中的任一种。
某些化合物以前已被描述为受体调节剂或可能的受体调节剂。参见例如美国专利6,462,038、5,693,646、6,380,207、6,506,766、5,688,810、5,696,133、6,569,896、6,673,799、4,636,505、4,097,578、3,847,988；美国申请10/209,461(公开US 2003/0055094)；国际专利申请WO01/27086和WO 02/22585；Zhi等，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 2000，10，415-418；Pooley等，J.Med.Chem.1998，41，3461；Hamann等，J.Med.Chem.1998，41(4)，623；Yin等，MolecularPharmacology，2003，63(1)，211-223，这些文献的全部公开内容引入本文作为参考。
在某些实施方案中，本发明提供选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，本发明提供选择性雄激素受体结合活性剂。在某些实施方案中，本发明提供选择性雄激素受体调节剂和/或选择性雄激素受体结合活性剂的制备方法和使用它们的方法。在某些实施方案中，选择性雄激素调节剂是雄激素受体的激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。
本发明的某些化合物或其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药可以由下式代表：

在某些实施方案中，R¹选自氢、F、Cl和C₁-C₃脂族基团。在这些实施方案的某些中，R¹选自C₁-C₃烷基。
在某些实施方案中，R²选自氢、F、Cl、Br、C₁-C₄脂族基团、C₁-C₄卤代脂族基团和C₁-C₄杂脂族基团。在这些实施方案的某些中，R²选自选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基。
在某些实施方案中，R³和R⁴各自独立地选自氢、C₁-C₄脂族基团、C₁-C₄卤代脂族基团、C₁-C₄杂脂族基团、任选取代的芳基和杂芳基。在这些实施方案的某些中，R³和R⁴各自独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基。
在某些实施方案中，R⁵和R⁶各自独立地选自氢、F、Cl、OR¹⁰、C₁-C₄脂族基团、C₁-C₄卤代脂族基团和C₁-C₄杂脂族基团。在这些实施方案的某些中，R⁵和R⁶各自独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基。
在某些实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地选自氢、F、Cl、C₁-C₄脂族基团、C₁-C₄卤代脂族基团和C₁-C₄杂脂族基团。在这些实施方案的某些中，R⁷和R⁸各自独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基。在某些实施方案中，R⁷和R⁸一起形成羰基。
在某些实施方案中，R⁹选自卤素、OR¹⁰、SR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、C₁-C₄卤代脂族基团、C₁-C₄杂脂族基团和C₁-C₄杂卤代脂族基团。在某些实施方案中，R⁹是卤代烷基。在某些实施方案中，R⁹是C₁-C₄杂烷基。在某些实施方案中，R⁹是C₁-C₄杂卤代烷基。
在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、C₁-C₄脂族基团、苯基和苄基。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地选自C₁-C₄烷基。
在某些实施方案中，n＝0或1。
在其中存在两个或多个特定变量的实施方案中，这两个或多个特定变量的特性(identity)被独立地选择因而可以彼此相同或不同。例如，本发明的某些化合物含有两个或多个R¹⁰基团。这两个或多个R¹⁰基团的特性各自被独立地选择。因此，在某些实施方案中，这些R¹⁰基团彼此都相同；在某些实施方案中，这些R¹⁰基团彼此都不同；在某些实施方案中，这些R¹⁰基团中的一些与至少一个其它R¹⁰基团相同，而一些与至少一个其它R¹⁰基团不同。
本发明的某些化合物可以作为立体异构体包括旋光异构体存在。本发明的公开内容意于包括所有的立体异构体和这些立体异构体的外消旋混合物以及可根据本领域已知的方法分离的单个对映体。
在某些实施方案中，式I的化合物是选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，式I的化合物是选择性雄激素受体激动剂。在某些实施方案中，式I的化合物是选择性雄激素受体拮抗剂。在某些实施方案中，式I的化合物是选择性雄激素受体部分激动剂。在某些实施方案中，式I的化合物是组织特异性选择性雄激素调节剂。在某些实施方案中，式I的化合物是基因特异性选择性雄激素调节剂。在某些实施方案中，式I的化合物是选择性雄激素受体结合化合物。在某些实施方案中，式I的化合物是选择性雄激素受体调节剂同时也调节一种或多种其它核受体。
本发明的代表性的雄激素受体调节剂化合物包括例如：
(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物101)；
(R)-6-(2-苯硫基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物102)；
(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物103)；
(R)-6-(2-苄氧基甲基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物104)；
(R)-6-(2-二乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物105)；
6-(2(R)-羟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物106)；
6-(2(R)-氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物107)；
6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物108)；
6-(2(R)-二氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物109)；
6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物110)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物111)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物112)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物113)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物114)；
6-(2(R)-(2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物115)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羟基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物116)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羟基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物117)；
6-(2(R)-(1(S)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物118)；
6-(2(R)-(1(R)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物119)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物120)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物121)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物122)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物123)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物124)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物125)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物126)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)；
4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物128)；
4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物129)；
4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物130)；
4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物131)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物132)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物133)；
6-(2(R)-(1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物134)；
6-(2(R)-(1(R)-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物135)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物136)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物137)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物138)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物139)；
6-(2(R)-氯甲基-5-(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)；
6-(2(R)-氯甲基-5-(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物141)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物142)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物144)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物145)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物146)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物147)；
6-(2(R)-(1(R)，2-二羟基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物148)；
6-(2(R)-(1(S)，2-二羟基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物149)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基苄基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物150)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基苄基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物151)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基苄基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物152)；
6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(R)-羟甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物153)；
6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(S)-羟甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物154)；
6-(2(R)-二氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物155)；
6-(2(R)-氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物156)；
6-(2(R)-羟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物157)；
6-(2(R)-羟甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物158)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物159)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物160)；
6-(2(R)-三氟乙酰基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物161)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物162)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物163)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物164)；
6-(2(R)-(1-羟基-1-甲基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物165)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-1-环丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物166)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-1-环丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物167)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物168)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物169)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物170)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物171)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2-甲基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物172)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2-乙酰氧基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物173)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2-氯乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物174)；
6-(2(R)-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物175)；
6-(2(R)-(2-氧代乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物176)；
6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物177)；
6-(2(R)-(1(R)-氯-2-羟基甲基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物178)；
6-(2(R)-羟甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物179)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物180)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物181)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物182)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物183)；
6-(2(R)-(2(S)-羟基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物184)；
6-(2(R)-(2(R)-羟基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物185)；
6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物186)；
6-(2(R)-羟乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物187)；
6-(2(R)-羟乙基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物188)；
6-(2(R)-乙酰氧基乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物189)；
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物190)；
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物191)；
以及这些化合物中任意一个的药学可接受的盐、酯、酰胺和/或前药。
下表提供本申请中马库什基团中某些变量的实例。本领域普通技术人员会认识到变量和变量基团可以以任意组合的形式选择。本领域普通技术人员还会认识到该表仅是例示某些组合而不以任何方式限制本发明。

 马库什基团A  马库什基团B  马库什基团C 马库什基团D  R¹ 氢、F、Cl和 C₁-C₃脂族基团  氢和C₁-C₂烷  基  F和Cl 氢  R² 氢、F、Cl、Br、 C₁-C₄脂族基 团、C₁-C₄卤代 脂族基团和 C₁-C₄杂脂族基 团  氢、C₁-C₂烷基、  C₁-C₂卤代烷基  和C₁-C₂杂烷  基  F、Cl和Br 氢  R³ 氢、C₁-C₄脂族 基团、C₁-C₄卤 代脂族基团、 C₁-C₄杂脂族基 团、任选取代 的芳基、任选 取代的杂芳基  氢、C₁-C₂烷基、  C₁-C₂卤代烷基  和C₁-C₂杂烷  基  任选取代的芳  基和杂芳基 氢  R⁴ 氢、C₁-C₄脂族 基团、C₁-C₄卤 代脂族基团、 C₁-C₄杂脂族基 团、任选取代 的芳基、任选 取代的杂芳基  氢、C₁-C₂烷基、  C₁-C₂卤代烷基  和C₁-C₂杂烷  基  任选取代的芳  基和杂芳基 氢  R⁵ 氢、F、Cl、 OR¹⁰、C₁-C₄脂 族基团、C₁-C₄ 卤代脂族基团  氢、OR¹⁰、C₁-C₂  烷基、C₁-C₂卤  代烷基和C₁-C₂  杂烷基  F和Cl 氢  和C₁-C₄杂脂  族基团  R⁶  氢、F、Cl、  OR¹⁰、C₁-C₄脂  族基团、C₁-C₄  卤代脂族基团  和C₁-C₄杂脂  族基团  氢、OR¹⁰、C₁-C₂  烷基、C₁-C₂卤  代烷基和C₁-C₂  杂烷基  F和Cl  氢  R⁷  氢、F、Cl、C₁-C₄  脂族基团、  C₁-C₄卤代脂族  基团和C₁-C₄  杂脂族基团  或  氢、C₁-C₂烷基、  C₁-C₂卤代烷基  和C₁-C₂杂烷  基  F和Cl  氢  R⁷和R⁸一起形  成羰基  R⁸  氢、F、Cl、C₁-C₄  脂族基团、  C₁-C₄卤代脂族  基团和C₁-C₄  杂脂族基团  或  氢、C₁-C₂烷基、  C₁-C₂卤代烷基  和C₁-C₂杂烷  基  F和Cl  氢  R⁷和R⁸一起形  成羰基  R⁹  卤素、OR¹⁰、  SR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、  C₁-C₄杂脂族基  OR¹⁰、SR¹⁰、  NR¹⁰R¹¹和  C₁-C₂卤代烷基  OR¹⁰和SR¹⁰  卤素  团、C₁-C₄卤代  脂族基团和  C₁-C₄杂卤代脂  族基团  R¹⁰  氢、C₁-C₄脂族  基团、苯基和  苄基  氢和C₁-C₂烷  基  苯基和苄基  氢  R¹¹  氢、C₁-C₄脂族  基团、苯基和  苄基  氢和C₁-C₂烷  基  苯基和苄基  氢  R¹²  0或1  0  1
某些合成方法
现在提供某些合成路线。提供这些合成路线仅仅是为例示制备本发明化合物的可能方法，而不以任何方式限制本发明。本领域技术人员会认识到本发明的化合物可以通过多种路线中的任一路线使用多种不同的原料来合成。在路线I中R基团(例如R¹、R²等)与各实施例中所述具体的取代模式相一致。但是，本领域技术人员应理解本文所公开的在式I的化合物所示部位的其它官能团也包括路线1中的这些结构上类似部位的潜在取代基。
路线I

路线I描述结构10的6-环氨基化合物的合成。该方法从分步克诺尔反应开始，其中将4-溴苯胺(结构1)和3-酮酯(结构2)如三氟乙酰乙酸在甲苯中回流加热得到酰胺(结构3)，将酰胺在浓硫酸中加热得到4-溴喹啉酮，为结构4。在DMF中氟化铯催化下用2-碘丙烷处理结构4的喹啉酮得到结构5的烷氧基喹啉化合物。在结构5的溴喹啉与结构6的环烷基胺之间进行钯催化的的偶联反应得到结构7的化合物。进行结构7的取代模式得到结构9的中间体。或者，进行结构5的溴喹啉与结构8的环烷基胺钯催化偶联直接得到结构9的化合物。喹啉化合物(结构9)在酸性条件下水解得到结构10的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供本文提供的任何化合物的相应的盐。在某些实施方案中，本发明提供选择性雄激素受体调节剂的相应的盐。在某些实施方案中，本发明提供选择性雄激素受体结合剂的相应的盐。在某些实施方案中，通过使化合物与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得盐。在某些实施方案中，通过使化合物与碱反应而形成盐如铵盐、碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙或镁盐、有机碱盐如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
在某些实施方案中，本发明化合物的一个或多个碳原子被硅替代。参见例如国际专利申请WO 03/037905A1；Tacke & Zilch，Endeavour，New Series，10：191-197(1986)；Bains&Tacke，Curr.Opin.Drug Discov Devel.6：526-43(2003)。在某些实施方案中，含有一个或多个硅原子的本发明化合物具有某些期望的性质，包括但不限于与其中没有碳原子被硅原子替代的相同化合物相比更好的稳定性和/或在患者内更长的半衰期。
可以用于本发明的保护基包括本领域技术人员通常已知的那些保护基。这些基团包括但不限于TBDMS、TBS和苄基。
本发明的化合物还包括同位素标记和放射性标记的化合物，这些化合物可以由本领域技术人员制备。
某些测定
在某些实施方案中，本发明的化合物能够在“共转染”测定(也称为“顺反”测定)中调节雄激素受体活性，该方法以前已有讨论。参见例如Evans等，Science，240：889-95(1988)；美国专利4,981,784和5,071,773；Pathirana等，Mol.Pharm.47：630-35(1995))。已证明在共转染测定中的调节活性与体内调节活性相关。因此，在某些实施方案中，共转染测定预测体内活性。参见例如Berger等，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.41：773(1992)。
在某些共转染测定中，制备两种不同的共转染质粒。在第一共转染质粒中，编码细胞内受体(例如雄激素受体)的克隆cDNA操作地与组成型启动子(例如SV 40启动子)连接。在第二共转染质粒中，编码报道蛋白如萤火虫荧光素酶(LUC)的cDNA操作地与受体依赖性激活因子激活的启动子连接。两种共转染质粒被共转染至同一细胞中。第一共转染质粒的表达导致细胞内受体蛋白产生。该细胞内受体蛋白的激活(例如通过激动剂结合)导致第二共转染质粒启动子的受体依赖性激活因子产生。该受体依赖性激活因子又导致第二共转染质粒上编码的报道蛋白表达。这样，报道蛋白的表达就与该受体的激活联系起来。通常可以方便地测量报道子的活性(例如以荧光素酶的产生)。
某些共转染测定可以用于鉴定细胞内受体的激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。在某些实施方案中，为鉴定激动剂，将共转染细胞与测试化合物接触。如果测试化合物是激动剂或部分激动剂，则预期报道子活性与测试化合物不存在下的共转染细胞相比升高。在某些实施方案中，为鉴定拮抗剂，在测试化合物存在或不存在下使细胞与已知激动剂(例如对于雄激素受体而言为雄激素)接触。如果测试化合物是拮抗剂，则预期报道子活性相对于仅与已知激动剂接触的细胞而言降低。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于检测样品中受体的存在、数量和/或状态。在这些实施方案的某些中，样品从患者获得。在某些实施方案中，化合物是放射性或同位素标记的。例如选择性结合雄激素受体的本发明的化合物可用于检测样品如细胞匀浆物和裂解物中这些受体的存在。
某些药物组合物
在某些实施方案中，至少一种选择性雄激素受体调节剂或其药学可接受的盐、酯、酰胺和/或前药单独地或者与一种或多种药学可接受的载体组合形成药物组合物。本发明化合物的配制和给药技术可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18th edition，1990中找到。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物使用已知技术包括但不限于混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压片工艺来制备。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物是液体(例如混悬剂、酏剂和/或溶液剂)。在这些实施方案的某些中，含有一种或多种本发明化合物的液体药物组合物使用本领域已知的成分包括但不限于水、多元醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂来制备。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物是固体(例如散剂、片剂和/或胶囊剂)。在这些实施方案的某些中，含有一种或多种本发明化合物的固体药物组合物使用本领域已知的成分包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂来制备。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物可以制成贮存制剂。这些贮存制剂中的某些通常比非贮存制剂具有更持久的作用。在某些实施方案中，这些制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予。在某些实施方案中，贮存制剂使用合适的聚合材料或疏水性材料(例如于可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂来制备或者制备为微溶性衍生物例如为微溶性盐。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统用于制备某些药物组合物包括含有疏水化合物的那些药物组合物。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂如二甲亚砜。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物包含一种或多种设计用于递送药物活性剂至特定组织或细胞类型的组织特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包含用组织特异性抗体包被的脂质体。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物包含共溶剂系统。这些共溶剂系统中的某些含有例如苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，这些共溶剂系统用于疏水性化合物。这些共溶剂系统的非限制性实例是VPD共溶剂系统，所述VPD共溶剂系统是含有3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80^TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。这些共溶剂系统的比例可以变化很大而不显著改变它们的溶解度和毒性特征。此外，共溶剂成分的特性可以改变：例如可以使用其它表面活性剂代替Polysorbate 80^TM；聚乙二醇的百分比可以改变；其它生物相容的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮可以代替聚乙二醇；其它糖或多糖可以替代葡萄糖。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物包含缓释系统。这些缓释系统的非限制性实例是固体疏水性聚合物半渗透性基质。在某些实施方案中，缓释系统取决于其化学结构可以在数小时、数日、数周或数月的时间内释放化合物。
用于本发明的药物组合物中的某些化合物可以作为药学可接受的盐和药学相容的抗衡离子提供。药学相容的盐可以与多种酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，该治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病的症状或延长所治疗个体的生存期。确定治疗有效量在本领域技术人员的能力范围内。
在某些实施方案中，将含有一种或多种本发明化合物的药物组合物制成前药。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更容易给予。例如，在某些实例中，前药可以是比相应的活性形式更可生物利用的(例如通过口服给药)。在某些实例中，前药与相应的活性形式相比具有改善的溶解度。在某些实施方案中，前药是酯。在某些实施方案中，这些前药比相应的活性形式具有更低的水溶性。在某些实例中，这些前药具有优异的跨细胞膜传输能力，在跨膜传输中水溶解性不利于移动性。在某些实施方案中，这些前药中的酯被代谢水解为羧酸。在某些实例中，含有羧酸的化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，前药含有与酸基结合的短肽(聚氨基酸)。在这些实施方案的某些中，肽被代谢形成相应的活性形式。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物用于治疗哺乳动物特别是人患者中的病症或疾病。合适的给药途径包括但不限于口服、直肠、经粘膜、肠道、小肠(enteral)、局部、栓剂给予、经吸入、鞘内、心室内、腹膜内、鼻内、眼内和肠胃外(例如静脉内、肌内、髓内和皮下)。在某些实施方案中，给予药物鞘内剂是为实现局部接触而不是全身接触。例如，药物组合物可以直接注射于期望起效的区域(例如肾脏区和心脏区)。
在某些实施方案中，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物以剂量单位(例如片剂、胶囊剂、大丸剂等)的形式给予。在某些实施方案中，这些剂量单位含有剂量为约1μg/kg体重至约50mg/kg体重的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这些剂量单位含有剂量为约2μg/kg体重至约25mg/kg体重的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这些剂量单位含有剂量为约10μg/kg体重至约5mg/kg体重的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，药物组合物根据需要每日一次、每日两次、每日三次或每日四次或更多次给予。本领域技术人员认识到具体的给药剂量、频率和持续时间取决于多种因素，包括但不限于期望的生物活性、患者的状况和对药物组合物的耐受性。
在某些实施方案中，将含有本发明化合物的药物组合物制成用于口服给药的形式。在这些实施方案的某些中，药物组合物通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种药学可接受的载体组合来制备。这些载体中的某些使本发明的化合物能够制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等以供患者口服使用。在某些实施方案中，通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种固体赋形剂混合来获得口服使用的药物组合物。合适的赋形剂包括但不限于填充剂如糖包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，任选将该组合物研磨并任选加入辅剂。在某些实施方案中，药物组合物形成片核或锭核。在某些实施方案中，加入崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠)。
在某些实施方案中，提供包衣的锭核。在这些实施方案的某些中，可以使用浓糖溶液，该溶液可以任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波沫凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中。
在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是明胶制成的推合式胶囊。这些推合式胶囊中的一些含有一种或多种本发明的化合物与一种或多种填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。在某些软胶囊中，一种或多种本发明的化合物溶于或悬浮于合适的液体如如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。
在某些实施方案中，药物组合物制成用于口含给药的形式。这些药物组合物中的某些是常规方式制成的片剂或糖锭剂。
在某些实施方案中，药物组合物制成用于注射(例如静脉内、皮下、肌内等)给药的形式。在这些实施方案的某些中，药物组合物包含载体且在水溶液如水或生理学相容的缓冲液如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液中配制。在某些实施方案中，还包括其它成分(例如有助于溶解性或作为防腐剂的成分)。在某些实施方案中，注射用混悬剂使用适当的液体载体、助悬剂等制备。某些注射用药物组合物以剂量单位的形式例如在安瓿或多剂量容器中提供。某些注射用药物组合物是于油或含水载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可以含有制剂组分如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。某些适合用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯以及脂质体。含水注射混悬剂可以含有增加该混悬剂粘度的物质如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这些混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的活性剂以使得制备高浓溶液。
在某些实施方案中，药物组合物制成经粘膜给药的形式。在这些实施方案的某些中，在制剂中使用适于要渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂通常是本领域中已知的。
在某些实施方案中，药物组合物制成吸入给药的形式。这些吸入药物组合物中的某些在加压包装或雾化器中制成气溶胶喷雾剂的形式。这些药物组合物中的某些包含抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在某些使用压缩气溶胶的实施方案中，剂量单位可以用递送一定计量量的阀门来确定。在某些实施方案中，可以制备用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒。这些制剂中的某些含有本发明的化合物与合适的粉末基质(base)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在某些实施方案中，药物组合物制成直肠给药的形式，如栓剂或保留灌肠剂。这些药物组合物中的某些包含已知的成分如可可脂和/或其它甘油酯。
在某些实施方案中，药物组合物制成局部给药的形式。这些药物组合物中的某些包含温和的保湿基质如软膏剂或乳膏。合适的软膏剂基质实例包括但不限于矿脂、矿脂加挥发性硅酮、羊毛脂和油包水型乳剂如可从Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)获得的Eucerin^TM。合适的乳膏基质的实例包括但不限于可从Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)获得的Nivea^TM Cream、冷膏(USP)、可从Johnson & Johnson(New Brunswick，New Jersey)获得的Purpose^TM Cream、亲水性软膏(USP)以及可从Pfizer(Morris Plains，New Jersey)获得的Lubriderm。
在某些实施方案中，本发明的药物活性剂的制剂、给药途径和剂量可以根据具体患者的状况而选择。(参见例如Fingl等，1975，″ThePharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 p.1)。在某些实施方案中，药物活性剂以单剂量给予。在某些实施方案中，药物活性剂以在一或多日内给予的一系列二或多剂量给予。
在某些实施方案中，本发明的药物活性剂以既定的人剂量的约0.1％至500％，更优选约25％至75％的剂量给予患者。在没有确定人剂量的情况下，可以从ED50或ID50值或其它来自体外或体内研究的适当值推断合适的人剂量。
在某些实施方案中，患者的日给药方案包括0.1mg至2000mg的本发明化合物的口服剂量。在某些实施方案中，日给药方案以单日剂量给予。在某些实施方案中，日给药方案以二、三、四或多于四剂量给予。
在某些实施方案中，本发明的药物活性剂通过连续静脉内输注给予。在这些实施方案的某些中，每日给予0.1mg至500mg的本发明的组合物。
在某些实施方案中，在一段连续治疗的时间内给予本发明的药物活性剂。例如可以在数日、数周、数月或数年的时间内给予本发明的药物活性剂。
可以调整剂量、给药间隔和治疗持续时间以获得期望的效果。在某些实施方案中，调整剂量和给药间隔以使在患者中维持化合物的期望浓度。例如，在某些实施方案中，调整剂量和给药间隔以提供本发明化合物的足以获得期望效果量的血浆浓度。在这些实施方案的某些中，血浆浓度维持在最低有效浓度(MEC)以上。在某些实施方案中，本发明的药物活性剂和组合物以设计为使浓度在10-90％的时间内、在30-90％的时间内或在50-90％的时间内维持高于MEC的给药方案给予。
在某些其中药物活性剂或组合物局部给予的实施方案中，调整给药方案以获得本发明化合物的期望的局部浓度。
在某些实施方案中，药物组合物可以在含有一种或多种单元剂量形式的包装或分配装置中提供，该单元剂量形式中含有活性成分。该包装可以例如含有金属铂或塑料膜，例如水泡包装。该包装或分配装置可以带有给药说明书。该包装或分配装置还可以带有与该容器相关的管理药物生产、使用或销售的政府机构规定形式的字条，该字条反映该机构对该药物用于人或兽医给药形式的批准。该字条可以是例如美国食品药品管理局对处方药物批准的标签或批准的产品插页。含有在相容的药物载体中制备的本发明化合物的组合物也可以制备、置于合适的容器中并贴上治疗适应症的标签。
在某些实施方案中，药物组合物在使用前是粉末形式以用合适的载体例如无菌无热原水复制(constitution)。
某些组合治疗法
在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物活性剂与一种或多种其它药物活性剂联合给予。在某些实施方案中，该一种或多种其它药物活性剂设计为与一种或多种本发明的药物活性剂治疗相同的疾病或病症。在某些实施方案中，该一种或多种其它药物活性剂设计为与一种或多种本发明的药物活性剂治疗不同的疾病或病症。在某些实施方案中，该一种或多种其它药物活性剂设计为治疗一种或多种本发明的药物活性剂的不期望的作用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物活性剂与另一种药物活性剂联合给予以治疗该另一种药物活性剂的不期望的作用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物活性剂与一种或多种其它药物活性剂同时给予。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物活性剂与一种或多种其它药物活性剂在不同的时间给予。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物活性剂与一种或多种其它药物活性剂一起制备于单一制剂中。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物活性剂与一种或多种其它药物活性剂单独制备。
可以与本发明的药物活性剂联合给予的药物活性剂的实例包括但不限于镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎药，包括但不限于非甾族抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸类；抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能调节剂；利尿药；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、促生长素抑制素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤剂；精神治疗剂；镇静剂；毒葛或毒膝树制品；抗体和疫苗。
某些适应症
在某些实施方案中，本发明提供治疗患者的方法，所述方法包括给予一种或多种本发明的化合物。在某些实施方案中，这些患者患有雄激素受体介导的病症。在某些实施方案中，对患者进行预防性治疗以降低或防止病症的发生。
可以用一种或多种本发明的化合物治疗的病症的实例包括但不限于痤疮、男性型秃发、消耗性疾病、多毛症、性腺机能减退、骨质疏松、不育症、阳痿、肥胖和癌症。在某些实施方案中，一种或多种本发明的化合物用于刺激血细胞生成。在某些实施方案中，一种或多种本发明的化合物用于避孕。
在某些实施方案中，一种或多种本发明的化合物用于治疗癌症。某些癌症的实例包括但不限于乳癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、乳头状肾癌、白血病、淋巴瘤、李弗劳明综合征、恶性胸膜间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌和前列腺癌，所述前列腺癌包括但不限于前列腺增生。
在某些实施方案中，一种或多种本发明的化合物用于改善运动者表现。在这些实施方案的某些中，一种或多种本发明的化合物用于例如缩短通常从身体劳累中所需的恢复时间或增加肌肉强度。可以给予一种或多种本发明的化合物的运动者包括但不限于马、狗和人。在某些实施方案中，一种或多种本发明的化合物给予从事职业或娱乐性比赛的运动者，这些比赛包括但不限于举重、健身、田径比赛和任何各种团体性运动。
在某些实施方案中，本发明提供治疗患者的方法，所述方法包括给予一种或多种选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂。可以用这些选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂治疗的病症的实例包括但不限于性腺机能减退、消耗性疾病、癌症恶病质、脆弱(frailty)、不育症和骨质疏松。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂或部分激动剂用于男性激素替代治疗。在某些实施方案中，一种或多种选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂用于刺激血细胞生成。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂或部分激动剂用作促蛋白合成剂(anabolic agent)。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂用于改善运动者表现。
在某些实施方案中，本发明提供治疗患者的方法，所述方法包括给予一种或多种选择性雄激素受体拮抗剂和/或部分激动剂。可以用该一种或多种选择性雄激素受体拮抗剂和/或部分激动剂治疗的病症的实例包括但不限于多毛症、痤疮、男性型秃发、前列腺增生和癌症，该癌症包括但不限于各种激素依赖性癌症，该激素依赖性癌症包括但不限于前列腺癌和乳癌。
实施例
以下提供的实施例包括实验和所得结果仅是为例证的目的，而不应理解为限制本发明。
实施例1
(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物101，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝R⁹＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为黄色固体：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)11.78(bs，1H)，7.36(d，2H，J＝8.9)，7.08(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝2.4和8.9)，6.89(bs，1H)，4.08(bt，1H，J＝8.9)，3.52(m，H)，3.24(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22-2.07(m，5H)。
实施例2
(R)-6-(2-苯硫基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物102，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝苯硫基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)
实施例3
(R)-6-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物103，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝R⁹＝三氟甲基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为黄色固体：¹HNMR(CDl₃，500MHz)11.65(bs，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.21(m，1H)，7.08(bs，1H)，4.14(m，1H)，3.31(m，1H)，2.93(m，1H)，2.43(m，1H)，2.15-1.69(m，7H)。
实施例4
(R)-6-(2-苄氧基甲基)-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物104，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝苄氧基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为黄色固体：¹HNMR(CDCl₃，500MHz)7.40-7.19(m，8H)，7.07(s，1H)，4.41(dd，2H，J＝7.9和11.9)，4.05(m，1H)，3.57(dd，1H，J＝7.6和9.5)，3.48(dd，1H，J＝5.2和9.5)，3.32-3.29(m，1H)，3.03(m，1H)，1.95(m，1H)，1.88-1.78(m，3H)，1.69-1.61(m，2H)。
实施例5
(R)-6-(2-二乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物105，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝二乙氨基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)12.38(bs，1H)，7.36(d，1H，J＝8.9)，7.07(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝2.7和9.2)，7.08(s，1H)，6.89(bs，1H)，3.50(m，1H)，3.46(m，1H)，3.19(m，1H)，2.69(m，2H)，2.53(m，3H)，2.29-1.95(m，5H)，1.06(d，3H，J＝7.0)，1.05(d，3H，J＝7.0)。
实施例6
6-(2(R)-羟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物106，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)11.80(bs，1H)，7.31(d，1H，J＝9.2)，7.18(d，1H，J＝8.9)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，3.90-3.69(m，4H)，1.78-1.44(m，4H)，1.34(d，3H，J＝6.1)。
实施例7
6-(2(R)-氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物107，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁹＝氟，n＝0)和6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物108，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝氟，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物107：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)11.62(bs，1H)，7.33(m，2H)，7.24(bs，1H)，7.07(bs，1H)，4.76-4.65(m，1H)，3.82(m，1H)，3.48(dt，1H，J＝4.9和11.6)，3.10(m，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，2H)，1.81(m，1H)，1.04(d，3H，J＝6.4)。
化合物108：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.44(bs，1H)，7.30(d，1H，J＝9.2)，7.10(dd，1H，J＝2.7和9.2)，7.07(s，1H)，6.99(bs，1H)，4.55-4.43(m，1H)，4.46-4.34(m，1H)，4.02(m，1H)，3.84(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，2H)，1.78(m，1H)，1.32(d，3H，J＝6.0)。
实施例8
6-(2(R)-二氟甲基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物109，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁸＝R⁹＝氟，n＝0)和6-(2(R)-氟甲基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物110，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝R⁹＝氟，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体：
化合物109：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.97(bs，1H)，7.36(d，1H，J＝8.9)，7.11(dd，1H，J＝2.1和9.1)，7.08(s，1H)，6.98(bs，1H)，5.81(dt，1H，J＝2.4和57.1)，4.29-4.17(m，2H)，2.30-2.18(m，3H)，1.12(d，3H，J＝6.1)。
化合物110：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.36(bs，1H)，7.39(d，1H，J＝8.9)，7.16(dd，1H，J＝2.4，8.9)，7.09(s，1H)，7.08(bs，1H)，5.83(dt，1H，J＝4.0和56.2)，3.99(m，1H)，3.90(m，1H)，2.29-2.15(m，2H)，2.01(m，1H)，1.82(m，1H)，1.35(d，3H，J＝6.1)。
实施例9
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物111，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物112，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物113，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物114，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物111：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)12.36(br，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0)，7.09(dd，1H，J＝9.5和2.5)，6.97(s，1H)，6.79(br，1H)，4.38(m，1H)，4.18(m，2H)，3.97(br，1H)，2.38(m，2H)，2.17(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.0)；
化合物112：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)10.80(br，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.01(m，1H)，6.98(s，1H)，4.31(t，1H，J＝7.5)，4.25(m，1H)，3.88(m，1H)，3.75(br，1H)，2.35(m，1H)，2.25(m，1H)，1.98(m，1H)，1.81(m，1H)，1.09(d，3H，J＝6.5)；
化合物113：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.59(br，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0)，7.28(dd，1H，J＝9.5，3.0)，7.25(m，1H)，7.08(s，1H)，4.04(t，1H，J＝7.5)，3.79(m，1H)，3.71(m，1H)，3.45(s，1H)，2.32(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.72(m，1H)，1.40(d，3H，J＝6.0)；
化合物114：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.20(br，1H)，7.33(d，1H，J＝9.5)，7.08(dd，1H，J＝9.5和2.5)，6.98(s，1H)，6.84(m，1H)，4.39(m，1H)，4.09(m，1H)，3.82(m，1H)，3.42(br，1H)，2.49(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，1.78(m，1H)，1.32(d，3H，J＝6.5)。
实施例10
6-(2(R)-(2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物115，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝R⁹＝三氟甲基，R³＝甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)12.78(br，1H)，7.42(d，1H，J＝9.0)，7.08(s，1H)，7.04(dd，1H，J＝9.0和2.5)，6.92(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，2.67(m，1H)，2.10-2.30(m，3H)，2.02(m，1H)，1.78(m，1H)，1.31(d，3H，J＝6.5)。
实施例11
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羟基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物116，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁶＝R⁷＝H，R⁵＝R⁹＝羟基，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-羟基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物117，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁶＝R⁸＝H，R⁵＝R⁹＝羟基，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物116：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)10.70(br，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.21(d，1H，J＝9.0)，7.03(m，1H)，6.99(s，1H)，5.56(t，1H，J＝5.0)，4.28(m，2H)，3.80(br，1H)，3.70(d，1H，J＝12.0)，3.57(dd，1H，J＝12.0和5.5)，2.35(m，1H)，2.25(d，J＝15.0)；
化合物117：¹H NMR(500MHz，CD₃COCD₃)7.48(d，2H，J＝9.0)，7.18(dd，1H，J＝9.0和2.5)，6.91(s，1H)，6.89(m，1H)，4.65(t，1H，J＝5.0)，4.45(m，1H)，4.39(d，1H，J＝10.0)，3.67(d，1H，J＝10.0)，3.47(dd，1H，J＝10.0，5.0)，2.52(m，1H)，2.36(d，1H，J＝14.5)。
实施例12
6-(2(R)-(1(S)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物118，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁷＝H，R⁶＝R⁹＝氟，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-氟-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物119，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁸＝H，R⁶＝R⁹＝氟，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物118：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)11.69(br，1H)，7.26-7.38(m，3H)，7.11(s，1H)，5.22-5.31(m，1H)，4.96-5.08(m，1H)，4.42(m，1H)，3.89(m，1H)，3.46(m，1H)，2.74(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)。
化合物119：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)11.78(br，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.10(s，1H)，5.28-5.38(m，1H)，5.07-5.16(m，1H)，4.56(m，1H)，3.54-3.83(m，2H)，2.27-2.53(m，2H)。
实施例13
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物120，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁶＝R⁷＝H，R⁵＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物121，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁶＝R⁸＝H，R⁵＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物122，路线1的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁷＝H，R⁶＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物123，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁸＝H，R⁶＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物120：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)12.1(bs，1H)，7.26(bs，1H)，7.24(bs，1H)，7.04(bs，1H)，6.93(s，1H)，4.45(bs，1H)，4.22(m，1H)，4.04(m，1H)，3.49(m，1H)，3.23(m，1H)，2.42(m，1H)，2.34(m，1H)，1.68(m，1H)，1.16(d，3H，J＝6.5)。
化合物121：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.45(bs，1H)，7.32(d，1H，J＝9.0)，6.92(dd，1H，J＝2.5，9.0)，6.87(bs，1H)，6.69(bs，1H)，4.54(m，1H)，4.43(bs，1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，1H)，2.93(m，1H)，2.21(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80(m，1H)，1.07(d，3H，J＝6.0)；
化合物122：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.64(bs，1H)，7.26(bs，1H)，7.23(bs，1H)，7.21(bs，1H)，7.01(bs，1H)，4.11(dd，1H，J＝7.9和15.9)，4.03(bs，1H)，3.85(m，1H)，3.68(dd，1H，J＝7.4和7.6)，2.76(dd，1H，J＝8.9和10.4)，2.55(m，1H)，2.05(m，1H)，1.70(m，1H)，1.19(d，3H，J＝6.4)。
化合物123：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.26(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(bs，1H)，4.38(m，1H)，4.18(m，1H)，4.08(m，1H)，3.78(m，1H)，2.95-2.25(m，2H)，2.65(m，1H)，1.17(d，3H)。
实施例14
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物124，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁶＝R⁷＝H，R⁵＝甲氧基，R⁹＝羟基，R²＝R8＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(R)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物125，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁶＝R8＝H，R⁵＝甲氧基，R⁹＝羟基，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物126，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁸＝H，R⁶＝甲氧基，R⁹＝羟基，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-甲氧基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁷＝H，R⁶＝甲氧基，R⁹＝羟基，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物124：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.48(bs，1H)，7.24(bs，1H)，7.23(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，4.31(m，1H)，4.21(m，1H)，4.16(m，1H)，3.90(bs，1H)，3.74(d，1H，J＝10.7)，3.41(s，3H)，3.36(m，1H)，2.28(d，1H，J＝14.0)，2.15(m，1H，J＝6.6)。
化合物125：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.95(bs，1H)，7.39(d，1H，J＝8.9)，7.09(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝2.7和9.1)，6.95(bs，1H)，5.12(d，1H，J＝4.0)，4.39(d，1H，J＝9.8)，4.37(bs，1H)，4.20(dd，1H，J＝4.7和4.9)，3.83(d，1H，J＝10.7)，3.52(s，3H)，3.37(m，1H)，2.58(d，1H，J＝15.3)，2.32(m，1H)。
化合物126：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.13(bs，1H)，7.24(s，2H)，7.09(s，1H)，7.01(s，1H)，4.33(dt，1H，J＝3.1和7.0)，4.21(m，1H)，3.90(m，1H)，3.80(dd，1H，J＝5.8和9.8)，3.69(bs，1H)，3.38(s，3H)，3.29(dd，1H，J＝5.8和9.7)，2.30-2.19(m，2H)。
化合物127：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.49(bs，1H)，7.29(d，1H，J＝8.9)，6.99(m，2H)，6.84(bs，1H)，4.45(m，1H)，4.33(t，1H，J＝6.7)，4.22(m，1H)，3.72(dd，1H，J＝5.2和9.8)，3.34-3.56(m，4H)。
实施例15
4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物128，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R³＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝氯，R⁸＝三氟甲基，n＝0)和4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物129，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R³＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝氯，R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物128：¹H NMR(CDCl₃，(500MHz，CDCl3)12.29(br，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝9.5，2.5)，6.80(s，1H)，4.06(m，1H)，3.82(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(m，1H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.74(m，1H)，1.40(d，3H，J＝6.0)。
化合物129：¹H NMR(500MHz，CD₃COCD₃)10.82(br，1H)，7.37(d，1H，J＝9.0)，7.11(dd，1H，J＝9.5和3.0)，6.99(d，1H，J＝3.0)，6.66(s，1H)，5.75(d，1H，J＝7.0)，4.47(m，1H)，4.14(t，1H，J＝6.5)，3.90(m，1H)，2.50(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.85(m，1H)，1.36(d，3H，J＝6.0)。
实施例16
4-氯-6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物130，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁹＝羟基，R²＝氯，R⁸＝三氟甲基，n＝0)和4-氯-6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-2(1H)-喹啉酮(化合物131，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R⁹＝羟基，R²＝氯，R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物130：¹H NMR(500MHz，CD₃COCD₃)10.69(br，1H)，7.34(d，1H，J＝8.5)，7.24(dd，1H，J＝9.0和3.0)，7.16(d，1H，J＝3.0)，6.68(s，1H)，5.41(d，1H，J＝4.5)，4.17(m，1H)，4.12(m，1H)，3.62(t，1H，J＝8.0)，3.22(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)。
化合物131：¹H NMR(500MHz，CD₃COCD₃)10.76(br，1H)，7.38(d，1H，J＝9.0)，7.09(dd，1H，J＝9.0和2.5)，6.98(d，1H，J＝3.0)，6.69(s，1H)，5.61(br，1H)，4.45(m，1H)，4.17(d，1H，J＝8.0)，3.66(m，1H)，3.25(m，1H)，2.42(m，1H)，2.31(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)。
实施例17
6-(2(R)-(1(R)-羟基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物132，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝H，R³＝R⁸＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羟基-1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物133，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝H，R³＝R⁷＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物132：¹H NMR(500MHz，丙酮-D₆)10.91(bs，1H)，7.47(d，1H，J＝9.3)，7.28(dd，1H，J＝2.9和9.3)，7.05(bs，1H)，6.91(s，1H)，5.08(s，1H)，4.18(d，1H，J＝7.8)，3.84(m，1H)，2.41(m，1H)，2.24(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(s，3H)，1.43(d，3H，J＝10.3)；
化合物133：¹H NMR(500MHz，丙酮-D₆)10.91(bs，1H)，7.56(dd，1H，J＝2.9和9.3)，7.44(m，1H)，7.40(d，1H，J＝8.9)，6.89(s，1H)，4.97(s，1H)，4.27(dd，1H，J＝3.4和8.3)，3.77(m，1H)，2.23(m，1H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.49(s，3H)，1.43(d，3H，J＝6.3)。
实施例18
6-(2(R)-(1-羟基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物134，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝H，R³＝甲基，R⁹＝羟基，R²＝R⁷＝R⁸＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体：¹H NMR(500MHz，丙酮-D₆)10.99(bs，1H)，7.54-7.44(m，3H)，6.76(bs，1H)，4.52(d，1H，J＝7.3)，3.65(m，1H)，2.40(m，1H)，2.26(m，2H)，1.88(m，1H)，1.37(d，3H，J＝5.9)。
实施例19
6-(2(R)-(1(R)-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物135，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R⁹＝乙氧基，R²＝R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体：¹H NMR(500MHz，CD₃COCD₃)7.50(d，1H，J＝8.5)，7.18(dd，1H，J＝9.5和3.0)，6.94(s，1H)，6.88(m，1H)，4.15(m，2H)，3.77(m，1H)，3.65(m，1H)，3.56(m，1H)，3.29(m，1H)，2.23-2.37(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，1.11(t，3H，J＝7.0)。
实施例20
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物136，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R⁹＝羟基，R²＝丙基，R⁷＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物137，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁹＝羟基，R²＝丙基，R⁸＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物136：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.26(d，1H，J＝8.8)，7.16(dd，1H，J＝2.9和8.8)，7.09(d，1H，J＝2.9)，6.45(s，1H)，4.08(t，1H，J＝7.3)，3.93(t，1H，J＝7.3)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.84(m，2H)，2.13-1.98(m，4H)，1.81-1.75(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.3)。
化合物137：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.31(d，1H，J＝9.3)，7.05(dd，1H，J＝2.9和9.3)，6.84(d，1H，J＝2.4)，6.48(s，1H)，4.31(q，1H，J＝8.3)，4.11(d，1H，J＝5.9)，3.65(dt，1H，J＝2.4和7.3)，3.22(m，1H)，2.82(m，2H)，2.39(m，1H)，2.27(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.74(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.3)。
实施例21
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物138，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁹＝羟基，R²＝乙基，R⁸＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-1-吡咯烷基)-4-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物139，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R⁹＝羟基，R²＝乙基，R⁷＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物138：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.25(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.48(s，1H)，4.10(m，1H)，3.95(t，1H)，3.63(m，1H)，3.22(m，1H)，2.91(q，2H)，2.15-1.98(m，4H)，1.05(t，3H)。
化合物139：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.32(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.48(s，1H)，4.30(q，1H)，4.12(d，1H)，3.64(dt，1H)，3.22(m，1H)，2.88(q，2H)，2.45-2.22(m，2H)，2.02(m，2H)，1.35(t，3H)。
实施例22
6-(2(R)-氯甲基-5-(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物140，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R³＝甲基，R⁹＝氯，R²＝三氟甲基，n＝0)和6-(2(R)-氯甲基-5-(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物141，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R⁴＝甲基，R⁹＝氯，R²＝三氟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物140：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.41(d，1H，J＝8.8)，7.23(dd，1H，J＝2.4和9.3)，7.01(s，1H)，6.95(bs，1H)，3.97(m，1H)，3.88(m，1H)，3.77(dd，1H，J＝2.9和10.7)，3.53(dd，1H，J＝9.3和10.7)，2.25(m，1H)，2.17-2.05(m，2H)，1.86(m，1H)，1.35(t，3H，J＝6.3)。
化合物141：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)12.84(bs，1H)，7.45(dd，1H，J＝4.9和9.3)，7.33(dd，1H，J＝2.4和8.8)，7.20(s，1H)，7.13(s，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3.63(dd，1H，J＝3.4和11.7)，3.19(dd，1H，J＝10.2和11.7)，2.20(m，1H)，2.16-1.94(m，2H)，1.83(m，1H)，1.11(d，3H，J＝6.8)。
实施例23
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物142，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝苯基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝苯基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物142：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.52(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，7.09(bs，1H)，6.89(s，1H)，4.70(dd，1H，J＝6.8和10.3)，4.29(m，1H)，4.10(m，1H)，2.58(m，1H)，2.15(m，2H)，2.07(m，1H)。
化合物143：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.02(dd，1H，J＝2.9，9.3)，6.97(bs，1H)，6.93(s，1H)，4.65(dd，1H，J＝7.3，7.8)，4.55(m，1H)，4.25(m，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.28-2.22(m，1H)，2.07(m，1H)。
实施例24
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物144，路线I的结构10，其中R¹＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁴＝甲基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物145，路线I的结构10，其中R¹＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁴＝甲基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物144：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.55(dd，1H，J＝2.4和8.8)，7.49(bs，1H)，7.38(d，1H，J＝9.3)，7.01(s，1H)，4.31(m，1H)，3.90(m，1H)，2.30(m，1H)，2.04(m，2H)，1.89(m，1H)，1.46(s，3H)，1.07(s，3H)。
化合物145：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.44(dd，1H，J＝2.4，9.3)，7.49(d，1H，J＝8.8)，7.26(bs，1H)，7.01(s，1H)，4.27(t，1H，J＝6.3)，4.07(m，1H)，2.33(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.87(m，1H)，1.52(s，3H)，1.22(s，3H)。
实施例25
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物146，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝苯基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-苯基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物147，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物146：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.51(dd，J＝7.3和1.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.3Hz，2H)，7.26(tt，J＝7.3和1.3Hz，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.89(s，1H)，4.70(dd，J＝9.9和7.0Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.11(dq，J＝9.2和6.8Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.00(m，1H)。
化合物147：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.52(dd，J＝7.4，1.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，7.26(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.93(s，1H)，4.65(t，J＝7.4Hz，1H)，4.55(dq，J＝0.9，8.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，2.50-2.42(m，2H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)。
实施例26
6-(2(R)-(1(R)，2-二羟基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物148，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁸＝羟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)，2-二羟基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物149，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁹＝H，R²＝三氟甲基，R⁸＝羟甲基，R⁷＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物148：¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)11.93(s，1H)，7.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.86(s，1H)，4.03-3.96(m，2H)，3.90(m，1H)，3.61(m，2H)，3.57(dt，J＝10.2，5.6Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)。
化合物149：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)7.34(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.94(s，1H)，3.95(m，1H)，3.78(td，J＝6.6，3.3Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，3.3Hz，1H)，3.61-3.53(m，3H)，3.17(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，2.01-1.94(m，1H)。
实施例27
6-(2(R)-(1(R)-羟基苄基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物150，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁸＝苯基，R⁹＝羟基，n＝0)、6-(2(R)-(1(S)-羟基苄基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物151，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁹＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝苯基，R⁷＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基苄基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物152，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝苯基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物150：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.32(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.60(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(m，1H)，2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.36(d，J＝5.9Hz，3H)。
化合物151：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)10.46(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(m，1H)，2.71(m，1H)，2.22(m，1H)，1.81-1.72(m，3H)和1.36(d，J＝6.1Hz，3H)。
化合物152：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.67(s，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.39(td，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.41(d，J＝9.5Hz，1H)，7.29(tt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，5.19(d，J＝2.8Hz，1H)，3.98(td，J＝7.4，2.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，2.53(m，1H)，2.26(ddt，J＝12.5，9.9，7.4Hz，1H)，1.95(ddt，J＝12.0，9.9，7.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.55(ddt，J＝12.5，4.2，7.4Hz，1H)，1.41(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例28
6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(R)-羟甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物153，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝2-1，3-二噻烷，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-((2-1，3-二噻烷基)-1(S)-羟甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物154，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁹＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝2-1，3-二噻烷，R⁷＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物153：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.02(s，1H)，7.32(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.05(s，1H)，3.75(m，1H)，3.62(m，1H)，3.43(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.49-1.38(m，4H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物154：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)10.84(s，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.99(m，1H)，3.98(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(m，1H)，2.23(m，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例29
6-(2(R)-二氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物155，路线I的结构10，其中R¹＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁴＝甲基，R⁸＝R⁹＝氟，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物155：¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)11.09(s，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(qn，J＝2.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.78(ddd，J＝56.9，56.1，4.1Hz，1H)，4.27(m，1H)，2.24(m，1H)，2.00(m，2H)，1.91(m，1H)，1.41(s，3H)，1.10(s，3H)。
实施例30
6-(2(R)-氟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物156，路线I的结构10，其中R¹＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁴＝甲基，R⁹＝氟，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物156：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.32(s，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.07(s，1H)，4.38(ddd，J＝46.5，9.3，3.7Hz，1H)，4.28(ddd，J＝47.4，9.3，6.3Hz，1H)，4.15(m，1H)，2.16(m，1H)，2.04-1.93(m，2H)，1.88(m，1H)，1.49(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例31
6-(2(R)-羟甲基-5，5-二甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物157，路线I的结构10，其中R¹＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁴＝甲基，R⁹＝氟，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物157：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.23(s，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，732(d，J＝8.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.98(m，1H)，3.58(dd，J＝11.1，4.3Hz，1H)，3.53(d，J＝11.1Hz，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.94(m，1H)，1.83(dt，J＝12.1，6.9Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例32
6-(2(R)-羟甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物158，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物158：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.60(s，1H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.20(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.31(dd，J＝10.4，5.7Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.06(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.12(m，1H)，1.91-1.81(m，3H)，1.72-1.65(m，3H)。
实施例33
6-(2(R)-(1(S)-羟基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物159，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁷＝甲基，R⁹＝羟基，n＝1)和6-(2(R)-(1(R)-羟基乙基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物160，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁸＝甲基，R⁹＝羟基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物159：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.36(s，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.16(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.38(dq，J＝8.5，6.4Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.45(m，1H)，3.14(m，1H)，1.81-1.65(m，4H)，1.26(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物160：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.62(s，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.11(m，1H)，7.05(s，1H)，3.86(m，1H)，3.35(m，1H)，3.24(m，1H)，3.16(m，1H)，1.84-1.73(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例34
6-(2(R)-三氟乙酰基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物161，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝H，R²＝三氟甲基，R⁷，R⁸＝羰基，R⁹＝三氟甲烷，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物161：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.39(br s，1H)，6.99(br s，1H)，5.86(t，J＝3.5Hz)，4.31(q，J＝6.7Hz)，3.76(dt，J＝13和3.5Hz)，3.45(ddd，J＝13.0，11.1和2.2Hz，2H)，2.28-2.24(m，2H)。
实施例35
6-(2(R)-(1(S)-羟基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物162，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁷＝正丁基，R⁹＝羟基，n＝1)和6-(2(R)-(1(R)-羟基戊基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物163，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁸＝正丁基，R⁹＝羟基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物162：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.79(s，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.10(s，1H)，3.72(dt，J＝8.0，4.2Hz，1H)，3.25(dt，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.19(dt，J＝12.2，5.0Hz，1H)，3.05(ddd，J＝12.2，6.9，5.1Hz，1H)，2.10(s，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.50(m，1H)，1.45-1.30(m，3H)，1.30-1.17(m，4H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物163：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.40(s，1H)，7.36(m，2H)，7.30(m，1H)，7.08(s，1H)，4.08(ddd，J＝9.5，8.4，2.3Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.50(dd，J＝9.5，3.7Hz，1H)，3.32(ddd，J＝14.5，12.2，2.7Hz，1H)，2.82(s，1H)，1.77-1.64(m，6H)，1.50-1.34(m，5H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例36
6-(2(R)-(1(R)-羟基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物164，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁸＝甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物164：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.23(s，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.99(qn，J＝2.2Hz，1H)，4.17(dq，J＝2.5，6.3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.70(td，J＝7.4，2.5Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.02(m，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.71(m，1H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37
6-(2(R)-(1-羟基-1-甲基乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物165，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝H，R²＝三氟甲基，R³＝R⁷＝R⁸＝甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备该化合物，为固体。
化合物165：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.37(s，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.82(dd，J＝7.6，4.1Hz，1H)，3.71(sext，J＝6.5Hz，1H)，2.12(m，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.77(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26(s，6H)。
实施例38
6-(2(R)-(1(S)-羟基-1-环丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物166，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁷＝环丙基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-1-环丙基甲基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物167，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝环丙基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物166：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.95(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(m，1H)，3.20(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)；
化合物167：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.33(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，3.86(m，1H)，3.75(m，1H)，3.66(m，1H)，2.33-2.19(m，2H)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，0.65-0.56(m，2H)，0.48(m，1H)，0.41(m，1H)。
实施例39
6-(2(R)-(1(S)-羟基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物168，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁷＝乙基，R⁹＝羟基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羟基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物169，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁸＝乙基，R⁹＝羟基，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羟基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物170，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝乙基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羟基丙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物171，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁴＝甲基，R⁷＝乙基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物168：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.13(s，1H)，3.90(m，1H)，3.86-3.77(m，2H)，2.33(m，1H)，2.09(m，1H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)，1.59(m，1H)，1.50(m，1H)，1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)。
化合物169：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.06(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.89(qn，J＝2.3Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.96(t，J＝6.5Hz，1H)，3.83(m，1H)，2.27(m，1H)，2.16-2.03(m，2H)，1.67(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，3H)。
化合物170：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.68(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.08(m，1H)，3.84(m，1H)，3.69(m，1H)，2.37-2.29(m，2H)，2.07(m，1H)，1.91(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物171：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.00(qn，J＝2.2Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.98(t，J＝6.8Hz，1H)，3.62(m，1H)，2.19(m，2H)，1.90(d，J＝5.6Hz，1H)，1.39(m，4H)，1.07(d，J＝6.1Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例40
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2-甲基丙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物172，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝异丙基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物172，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.86(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.22(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.79-3.72(m，2H)，3.20(dd，J＝9.7，3.4Hz，1H)，2.23(m，1H)，1.93-1.66(m，5H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例41
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2-乙酰氧基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物173，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁸＝乙酰氧基甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物173，为固体，¹H NMR(500MHz，CDl₃)12.06(s，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.90(m，1H)，4.26-4.19(m，2H)，4.13(m，1H)，3.89(m，1H)，3.64(m，1H)，3.23(m，1H)，2.23-2.17(m，2H)，2.14(s，3H)，2.02-1.95(m，2H)。
实施例42
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2-氯乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物174，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁸＝氯甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物174，为固体，¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)10.89(s，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.89(qn，J＝2.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.54(m，1H)，4.16(m，1H)，4.08(m，1H)，3.68(dd，J＝11.0，6.1Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.0，6.9Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.22(m，1H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)。
实施例43
6-(2(R)-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物175，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝羟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物175，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)10.92(s，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.83(qn，J＝2.3Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.77-3.65(m，3H)，3.47(m，1H)，3.17(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.98-1.90(m，3H)，1.52(m，1H)。
实施例44
6-(2(R)-(2-氧代乙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物176，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝甲酰基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物176，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.26(s，1H)，9.88(t，J＝1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.81(qn，J＝2.0Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.51(m，1H)，3.26(m，1H)，2.85(dd，J＝17.3，2.6Hz，1H)，2.57(ddd，J＝17.3，9.5，2.0Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.05-2.15(m，2H)，1.86(m，1H)。
实施例45
6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物177，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝乙酰氧基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物177，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.45(s，1H)，7.53(qn，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.80(dd，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，1.94(s，3H)，1.90-1.76(m，3H)，1.62-1.44(m，3H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例46
6-(2(R)-(1(R)-氯-2-羟基甲基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物178，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁷＝羟甲基，R⁹＝氯，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物178，为固体，¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)10.92(s，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.93(qn，J＝2.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.64(m，1H)，3.26(m，1H)，2.26(m，2H)，2.12(m，2H)。
实施例47
6-(2(R)-羟甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物179，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝羟基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物179，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.43(s，1H)，7.61(qn，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，3.25(m，2H)，3.05(m，1H)，2.97(m，1H)，1.91-1.75(m，4H)，1.57(m，1H)，1.40(m，1H)，0.78(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例48
6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物180，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物180，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.48(s，1H)，7.67(qn，J＝1.8Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.13(s，1H)，3.55(dq，J＝1.8，7.7Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.95(m，1H)，2.89(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.61-1.50(m，1H)，1.42-1.33(m，1H)，0.77(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例49
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物181，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝氯二氟甲基，R³＝甲基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝氯，n＝0)、6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物182，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁸＝H，R²＝氯二氟甲基，R³＝甲基，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝氯，n＝0)和6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-氯二氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物183，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R²＝氯二氟甲基，R⁴＝甲基，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝氯，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物181：¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)10.89(s，1H)，7.40(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.32(q，J＝2.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.33(d，J＝3.7Hz，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.83(m，1H)，2.31(m，1H)，2.01(m，2H)，1.87(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)。
化合物182：¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.00(q，J＝2.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.63(m，1H)，4.46(m，1H)，4.13(m，1H)，3.90(m，1H)，2.50(m，1H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
化合物183：¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.80(s，1H)，5.45(d，J＝6.0Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.28-4.17(m，2H)，2.40-2.24(m，2H)，2.14(m，1H)，1.76(m，1H)，1.11(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例50
6-(2(R)-(2(S)-羟基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物184，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基，n＝0)和6-(2(R)-(2(R)-羟基-3，3，3-三氟丙基)-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物185，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁹＝1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物184：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.00(s，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.93(qn，J＝2.2Hz，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.58(m，1H)，3.20(m，1H)，2.82(br s，1H)，2.17-2.07(m，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.76(ddd，J＝14.6，9.8，6.5Hz，1H)。
化合物185：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.07(s，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.93(m，1H)，4.10(m，1H)，4.01(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(m，1H)，2.13-1.98(m，5H)，1.87(m，1H)。
实施例51
6-(2(R)-乙酰氧基甲基-6(R)-甲基-1-哌啶基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物186，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝乙酰氧基甲基，n＝1)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物186，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)12.45(s，1H)，7.53(qn，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.80(dd，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，1.94(s，3H)，1.90-1.76(m，3H)，1.62-1.44(m，3H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例52
6-(2(R)-羟乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物187，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝羟甲基，n＝0)和6-(2(R)-羟乙基-5(S)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物188，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝羟甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物187：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.96(m，1H)，3.91(m，1H)，3.87-3.76(m，3H)，2.20-2.01(m，4H)，1.87(m，1H)，1.77(m，1H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)。
化合物188：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)9.51(s，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.87(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.82(m，1H)，3.72(m，1H)，2.27-2.20(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.79-1.67(m，1H)，1.45(m，1H)，1.11(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例53
6-(2(R)-乙酰氧基乙基-5(R)-甲基-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物189，路线I的结构10，其中R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝R⁷＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R³＝甲基，R⁹＝乙酰氧基甲基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备化合物189，为固体，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.54(s，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.03(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，4.21-4.18(m，2H)，3.85-3.79(m，2H)，2.27-2.20(m，1H)，2.19-2.08(m，2H)，2.12(s，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.66(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)
实施例54
6-(2(R)-(1(S)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物190，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁷＝H，R²＝三氟甲基，R⁶＝氟，R⁸＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)和6-(2(R)-(1(R)-羟基-2，2，2-三氟乙基)-4(S)-氟-1-吡咯烷基)-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物191，路线I的结构10，其中R¹＝R³＝R⁴＝R⁵＝R⁸＝H，R²＝三氟甲基，R⁶＝氟，R⁷＝三氟甲基，R⁹＝羟基，n＝0)
通过路线I中例示的一般方法制备这些化合物，为固体。
化合物190：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.66(s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.84(m，1H)，5.38(dm，J＝54.2Hz，1H)，4.51(q，J＝7.6Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.75(ddd，J＝33.6，11.2，3.8Hz，1H)，3.62(ddt，J＝23.6，11.2，1.7Hz，1H)，2.75(dddd，J＝35.4，13.3，7.8，6.6Hz，1H)，2.42(m，1H)。
化合物191：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)11.49(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，7.00(s，1H)，5.35(dm，J＝53.1Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.98(m，1H)，3.83(ddd，J＝31.7，12.0，3.7Hz，1H)，3.69(ddt，J＝21.7，12.0，1.9Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.30(dddd，J＝31.7，14.2，6.1，4.8Hz，1H)。
实施例55
共转染测定
在补充有10％经木炭树脂解吸的胎牛血清的Dulbecco’s ModifiedEagle Medium(DEME)中培养CV-1细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞)，然后在转染前1天转移至96孔微量滴定板中。
为测定本发明化合物的雄激素受体(AR)激动剂活性和拮抗剂活性，按照Berger等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，41：733(1992)的方法用以下质粒经磷酸钙共沉淀瞬时转染CV-1细胞：pShAR(5ng/孔)、MTV-LUC报道质粒(100ng/孔)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和填充DNA(pGEM；45ng/孔)。受体质粒pRShAR含有于SV-40启动子组成型控制下的人AR，如Simental等，J.Biol.Chem.，266：510(1991)更详尽的描述。
报道质粒MTV-LUC含有受小鼠乳腺瘤病毒(MTV)长末端重复序列控制的萤火虫荧光素酶(LUC)cDNA，MTV长末端重复序列是含有雄激素反应元件的条件型启动子。参见例如Berger等，同上。此外，还包括编码大肠杆菌(E.coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)组成型表达的pRS-β-Gal，作为评价转染效率和化合物毒性的内标。
转染后6小时，移去培养基，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。向细胞中加入含有浓度为10^-12-10^-5M的如下化合物的培养基：参比化合物(即孕酮作为PR激动剂、米非司酮((1β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮：RU486；Roussel Uclaf)作为PR拮抗剂；二氢睾酮(DHT；Sigma Chemical)作为AR激动剂和2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]pronanamide的活性代谢物；Schering-Plough)作为AR拮抗剂；雌二醇(Sigma)作为ER激动剂和ICI 164，384(N-丁基-3，17-二羟基-N-甲基-(7-α，17-β)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一酰胺(undecanamide)；ICI Americas)作为ER拮抗剂；地塞米松(Sigma)作为GR激动剂和RU486作为GR拮抗剂；以及醛固酮(Sigma)作为MR激动剂和螺内酯((7-α-[乙酰硫基]-17-α-羟基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-内酯；Sigma)作为MR拮抗剂)和/或本发明的调节剂化合物。每个样品重复三至四次。转染和后续步骤在Biomek 1000自动试验工作站中进行。
40小时后，用PBS洗涤细胞，用Triton X-100基缓冲液裂解，用发光计或分光光度计分别测定LUC和β-Gal活性。对于每次重复，标准化反应(NR)如下计算：
LUC反应/β-Gal率
其中β-Gal率＝β-Gal·1×10^-5/β-Gal温育时间
计算NR的均值和平均标准误(SEM)。将数据以化合物与参比化合物的反应相比在剂量反应曲线的范围内作图。对于激动剂实验，确定产生50％最大反应(EC₅₀)的有效浓度的量。激动剂效力是相对于PR、AR、ER、GR或MR的参比激动剂产生的最大LUC量而言LUC表达的函数(％)。拮抗剂活性通过检测在固定量EC₅₀浓度下的DHT作为AR激动剂和孕酮作为PR激动剂存在下LUC表达的量来确定。确定将参比激动剂诱导的LUC表达抑制50％的测试化合物的浓度的量(IC₅₀)。此外，作为最大抑制的函数(％)确定拮抗剂的效力。
IR结合测定
AR结合：为全细胞结合测定，如上所述用以下质粒DNA转染含有DMEM-10％FBS的96孔微量滴定板中的COS-1细胞：pRShAR(2ng/孔)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和pGEM(48ng/孔)。转染后6小时，移去培养基，用PBS洗涤细胞，加入新制培养基。第二天，将培养基换为无血清DMEM以除去任何可能与细胞中的受体形成复合物的内源性配体。
在无血清培养基中24小时后，或者进行饱和分析以测定氚标记的二氢睾酮(³H-DHT)对人AR的K_d，或者进行竞争性结合测定以评价测试化合物与³H-DHT对AR的竞争能力。对于饱和分析，在100倍摩尔过量的未标记DHT不存在(总结合)或存在(非特异性结合)下，将含有³H-DHT(浓度为12nM-0.24nM)的培养基(DMEM-0.2％木炭吸附的FBS)加入细胞中。对于竞争性结合测定，将含有1nM³H-DHT和浓度为10^-10-10^-6M的测试化合物的培养基加入细胞中。每个样品重复3次。在37℃下3小时后，从每个³H-DHT浓度的总结合培养基中取出等分试样以估计游离³H-DHT的量。去除剩余的培养基，用PBS洗涤细胞三次以除去未结合的配体，用Triton X-100基缓冲液裂解。分别用闪烁计数仪和分光光度计测定裂解物中已结合³H-DHT的量和β-Gal活性。
对于饱和分析，将经β-Gal率标准化的总结合与非特异性结合之间的差异定义为特异性结合。用Scatchard分析评价特异性结合以确定³H-DHT的Kd。参见例如在J.Langon和J.J.Clapp编著，LigandAssay，Masson Publishing U.S.A.，Inc.，New York，pp.45-99，(1981)中的D.Rodbard，″Mathematics and statistics of ligand assays：anillustrated guide″，该文献的全部公开内容引入本文作为参考。对于竞争研究，数据以剩余的³H-DHT的量(不含测试化合物的对照组的百分比)在给定化合物的剂量反应曲线的范围内作图。经log-logit转换后，定量在竞争性配体不存在下将³H-DHT的结合量抑制50％的测试化合物的浓度(IC₅₀)。对IC₅₀应用Cheng-Prusoff方程确定Ki值，其中：
IC₅₀
         Ki＝(1+[³H-DHT])/K_d(对于³H-DHT)
对非特异性结合校正后，确定IC₅₀值。IC₅₀值定义为将特异性结合降低50％所需要的竞争性配体的浓度。IC₅₀值通过数据的log-logit作图经图解确定。Ki值通过将Cheng-Prusoff方程应用于IC₅₀值、标记配体浓度和标记配体的K_d值来确定。
实施例56
用以下成分制备硬明胶胶囊剂：
                             量
                             (mg/胶囊)
化合物145                    140
干淀粉                       100
硬脂酸镁10
总计                         250mg
将以上成分混合，并以250mg的量装入硬明胶胶囊中。
使用以下成分制备片剂：
                             量
                             (mg/片)
化合物145                    140
微晶纤维素                   200
热解法二氧化硅               10
硬脂酸10
总计                         350mg
将各成分混合，并压制成片，每片重360mg。
每片含有60mg活性成分的片剂如下制备：
                                    量
                                    (mg/片)
化合物145                           60
淀粉                                45
微晶纤维素                          35
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)                 4
(为10％的溶液，在水中)
羧甲基淀粉钠(SCMS)                  4.5
硬脂酸镁                            0.5
滑石1.0
总计                                150mg
将活性成分、淀粉和纤维素过US 45目筛，充分混合。将PVP溶液与得到的粉末状物混合，然后将其过US 14目筛。这样得到的颗粒在50℃下干燥，过US 18目筛。将SCMS、硬脂酸镁和滑石预先过US 60目筛，然后加至颗粒中，混合物后在压片机上压制得到片剂，每片重150mg。
每枚含有225mg活性成分的栓剂可以如下制备：
                                 量
                                 (mg/枚)
化合物145                        225mg
饱和脂肪酸甘油酯                 2000mg
总计                             2225mg
将活性成分过US 60目筛，并悬浮于使用所需最低热量预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入通常2g容量的栓剂模中，冷却。
静脉内制剂可以以如下制备：
化合物145                            100mg
饱和脂肪酸甘油酯                     1000ml
总计                                 100ml
将化合物溶于该甘油中，然后用等渗盐水缓慢稀释溶液。然后将上述成分的溶液以每分钟1ml的速度静脉内给予患者。
虽然描述了各种实施方案和工艺条件，但本发明的范围并不限于此或受此限制。本发明的各种修改形式和变化形式对于本领域技术人员来说应是清楚的，其不偏离本发明的范围和精神。