轴手性二胺衍生物的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102276376 B (45)授权公告日 2013.08.28 CN 102276376 B *CN102276376B* (21)申请号 201010202202.6 (22)申请日 2010.06.13 C07B 43/04(2006.01) C07C 209/62(2006.01) C07C 211/61(2006.01) C07C 213/02(2006.01) C07C 217/84(2006.01) (73)专利权人 华东理工大学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路 130 号 (72)发明人 王飞军 刘连军 单建学 李升可 施敏 (74)专利代理机。

2、构 上海顺华专利代理有限责任 公司 31203 代理人 陈淑章 CN 101423479 A,2009.05.06, GB 1399407 A,1975.07.02, JP 平 5-256836 A,1993.10.08, Koichiro MATSUMOTO 等 .An Approach to a Chiral Cycloalkanone-Mediated Asymmetric Epoxidation of Stilbene with Oxone.Chem. Pharm.Bull. .2001, 第 49 卷 ( 第 12 期 ), W.M.STANLEY 等 .Stereochemistr。

3、y of Diphenyls. XXV1I Comparison of the Racemization of 2,2 -Difluoro-6,6 -dicarb oxydiphenyl and 2,2 -Dimethoxy-6,6 -dicarb oxydiphenyl.J.AM.CHEM.SOC .1933, 第 55 卷 Donald R.McKelvey 等 .The Nature of Solvent Participation in the Restriction of Rotation about Single Bonds. Journal of the American Che。

4、mical Society .1968,第90卷(第 23 期 ), (54) 发明名称 轴手性二胺衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种轴手性二胺衍生物的制备方 法， 其主要步骤是 ： 以轴手性二羧酸类化合物为 起始原料， 首先将轴手性二羧酸类化合物制成相 应的酰胺， 然后将所得的酰胺依次经 Hofmann 降 解和水解后获得目标物。本发明提供了一种经济 高效、 且易于规模化制备的轴手性二胺类化合物 的制备方法， 克服现有技术中的存在的缺陷。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 臧丽红 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)。

5、发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102276376 B CN 102276376 B *CN102276376B* 1/1 页 2 1. 一种制备式 I 所示化合物的方法， 其特征在于， 所述方法包括如下步骤 ： (1)将式II所示化合物与酰卤化试剂按摩尔比为1(120)置于极性有机溶剂中， 在 20 120状态保持 1 小时 40 小时， 得式 III 所示化合物 ； (2)将式III所示化合物与氨类化合物按摩尔比为1(13)置于极性有机溶剂中， 在 0 60状态保持 4 小时 30 小时， 所得产物经洗涤、 干燥和重结晶， 得式 IV 所示化 合物 ； (3。

6、) 将式 IV 所示化合物与 C12、 Br2或 I2， 碱和极性有机溶剂置于反应器中， 在 30 120状态保持 0.5 小时 10 小时， 所得产物经洗涤、 萃取和重结晶， 得中间体 ； 在有无机碱存在条件下， 将上述中间体进行水解， 水解温度为 50 140， 水解产物 经过滤、 洗涤、 干燥和重结晶， 得目标化合物 ； 式中 ： R1， R2， R7和 R8为 H， R3+R4为苯基， R5+R6为苯基 ； 或 R1， R2， R3， R6， R7和 R8均为 H， R4和 R5均为甲氧基。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 其中所用的极性有机溶剂为卤代烷。 权 利 要。

7、 求 书 CN 102276376 B 2 1/4 页 3 轴手性二胺衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种轴手性二胺衍生物的制备方法。 背景技术 0002 轴手性二胺类化合物作为手性试剂或者手性辅剂用来合成各种手性化合物已取 得了一定的成功。通过近 30 年的发展， 科学家们通过不断的尝试和努力合成了一些具有硫 脲结构的小分子化合物及其配体、 一些氮杂环卡宾配体及其络合物、 一些希夫碱类氮磷配 体等 (Chem.Rev.1998， 98， 2405-2494)， 相信在不久的将来会有更多较高活性和对映选择性 的配体化合物不断涌现出来。 0003 迄今， 获得光学纯轴手性二胺类化。

8、合物的主要途径是拆分相应的消旋化合物。其 存在的主要缺陷是 ： 需用价格昂贵的手性拆分试剂， 且拆分后的化合物需要多次提纯 ( 如 重结晶 ) 才能获得高光学纯度的化合物。 0004 鉴于此， 本领域迫切需要一种经济高效、 且易于规模化制备的轴手性二胺类化合 物的制备方法。 发明内容 0005 本发明的目的在于， 提供一种经济高效、 且易于规模化制备的轴手性二胺类化合 物的制备方法， 克服现有技术中的存在的缺陷。 0006 本发明所要制备的轴手性二胺类化合物， 其结构如式 I 所示 ： 0007 0008 式 I 中 ： R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7和 R8分别独立选自。

9、氢 (H)、 烷基或烷氧基中一种， 或 R1 R8中任意两个相邻的 R 的结合为芳环基 (Rn+Rn+1为芳环基， n 为 1 7)， 且 R4和 R5不 同时为 H ； 0009 其中 ： Rn+Rn+1所构成的芳环基并于母体苯环。 0010 本发明所说的制备式所示化合物的方法， 其主要步骤是 ： 以轴手性二羧酸类化 合物(结构如式所示)为起始原料， 首先将轴手性二羧酸类化合物制成相应的酰胺， 然后 将所得的酰胺依次经 Hofmann 降解和水解后获得目标物 ( 式所示化合物 )。 0011 说 明 书 CN 102276376 B 3 2/4 页 4 0012 式中 ： R1 R8的定义与。

10、前文所述相同。 0013 在本发明一个优选的技术方案中， R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7和 R8分别独立选自 H、 C1 C6烷基或 C1 C6烷氧基中一种， 或 R1 R8中任意两个相邻的 R 的结合为 6 元芳环基 (Rn+Rn+1为 6 元芳环基， n 为 1 7)， 且 R4和 R5不同时为 H ； 0014 其中 ： Rn+Rn+1所构成的 6 元芳环基并于母体苯环。 0015 更优选的 R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7和 R8分别独立选自 H 或 C1 C3烷氧基中一种， 或 R1 R8中任意两个相邻的 R 的结合为苯基 (Rn+Rn+1为。

11、苯基， n 为 1 7)， 且 R4和 R5不同时 为 H ； 0016 其中 ： Rn+Rn+1所构成的苯基并于母体苯环。 0017 如当 R3+R4为苯基和 R5+R6为苯基时， 则本发明所说的轴手性二胺类化合物具有式 a 所示结构 ： 0018 0019 式 a 中 ： R1， R2， R7和 R8的定义与前文所述相同。 0020 在本发明另一个优选的技术方案中， 以式所示化合物为起始原料， 依次经 “酰卤 化” 反应、“酰胺化” 反应、“Hofmann 降解” 反应和 “水解” 反应后获得目标物 ( 式所示化 合物 )。 具体实施方式 0021 一种制备式所示化合物的方法， 其合成路线。

12、如下所示 ： 0022 说 明 书 CN 102276376 B 4 3/4 页 5 0023 其中 ： X 为卤素 (F、 Cl、 Br 或 I)， R1 R8的定义与前文所述相同。 0024 具体包括如下步骤 ： 0025 (1) 将式所示化合物与酰卤化试剂 ( 如氯化亚砜等 ) 按摩尔比为 1 (1 20) 置于极性有机溶剂 ( 如液态卤代烷烃 ) 中， 在 20 120状态保持 1 小时 40 小时 ( 优 选 1 小时 15 小时 )， 得式所示化合物 ； 0026 (2) 将式所示化合物与氨类化合物 ( 如氨水等 ) 按摩尔比为 1 (1 3) 置于 极性有机溶剂 ( 如液态卤代烷。

13、烃 ) 中， 在 0 60状态保持 4 小时 30 小时， 所得产物 经洗涤、 干燥和重结晶， 得式所示化合物 ； 0027 (3) 将式所示化合物与 Cl2、 Br2或 I2， 碱 ( 如乙酸钠、 氢氧化钠或乙醇钠等 ) 和 极性有机溶剂 ( 如液态卤代烷烃或乙醇等 ) 置于反应器中， 在 30 120状态保持 0.5 小时 10 小时 ( 优选 0.5 小时 5 小时 )， 所得产物经洗涤、 萃取和重结晶， 得中间体 ； 0028 在有无机碱 ( 包括强碱弱酸盐， 如碳酸钾等 ) 存在条件下， 将上述中间体进行水 解， 水解温度为50140(优选60100)， 水解产物经过滤、 洗涤、 干。

14、燥和重结晶， 得目标化合物 ( 式所示化合物 )。 0029 本产品所设计的化合物可以用于新型氮磷配体的合成、 氮杂环卡宾配体的合成、 以轴手性为母体的硫脲类衍生物的合成等等。 0030 本发明提供了一种经济高效、 且易于规模化制备的轴手性二胺类化合物的制备方 法， 克服现有技术中的存在的缺陷。 0031 下面通过实施例对本发明作进一步阐述， 其目的仅在于更好理解本发明的内容。 因此， 所举之例并不限制本发明的保护范围。 0032 除有特别说明以外， 实施例中所说的室温为 15 -35。 0033 实施例一 0034 (1) 将 (S)-1， 1 - 联萘 -2-2 二羧酸 1g 用 30mL。

15、 的二氯甲烷溶解， 然后向溶液中 滴加 3mL 的 SOCl2， 接着加入几滴 DMF 加热回流 8-10 小时， 减压旋去溶剂反应不用提纯直接 用于下一步反应。 0035 (2) 将 (1) 中的溶液在 0条件下缓慢滴加到盛有 20mL 氨水的丙酮溶液中。滴加 完成后缓慢升温至室温并在室温下搅拌 5 6 小时， 加入 20mL 的二氯甲烷和 20mL 的水稀 释溶液， 分液萃取， 干燥， 减压旋去溶剂得白色固体， 经过重结晶得产物 (S)-1， 1 - 联萘 -2， 2 - 甲酰胺 0.816g， 总产率为 82.5。 0036 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS) ： 7。

16、.02(brs， 4H， NH2)7.13(d， 2H， J 8.2Hz ArH)， 7.29(t， J 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.50(t， J 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.76(d， J 8.2Hz 2H， ArH)， 7.93(d， J 8.2Hz 2H， ArH)， 8.04(d， J 8.2Hz， 2H， ArH)。 说 明 书 CN 102276376 B 5 4/4 页 6 0037 (3) 准确称取 (S)-1， 1 - 联萘 -2， 2 - 甲酰胺 461.7mg 和 2.28g 的甲醇钠加入到 50mL的圆底烧瓶中， 加入25mL的甲醇， 冰浴冷却， 。

17、然后滴加0.8mL Br2滴加完成后缓慢升温 至 70， 并在此温度下回流 4 5 小时。加入饱和 NaHCO3溶液， 分液萃取， 有机相用饱和食 盐水洗涤、 无水Na2SO4干燥， 减压旋去溶剂， 粗产物重结晶得产物(S)-1， 1 -联萘-2， 2 -氨 基甲酸甲酯 452.0mg， 产率为 83.2。 0038 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)3.64(s， 6H， OCH3)， 6.31(s， 2H， NH)， 7.00(d， J 8.4Hz， 2H， ArH)， 7.28(t， J 7.2Hz， 4H， ArH)， 7.45(t， J 7.2Hz， 2H， Ar。

18、H)， 7.95(d， J 8.0Hz， 2H， ArH)， 8.09(d， J 9.2Hz， 2H， ArH)， 8.56(d， J 8.8Hz， 2H， ArH)。 0039 将 (S)-1， 1 - 联萘 -2， 2 - 氨基甲酸甲酯 424mg 和 1g 氢氧化钠加入到 100mg 的 圆底烧瓶中， 加入 80ml 的水， 加热回流 7 9 小时过滤得粗产物， 将产物重结晶得白色固体 1， 1 - 联萘胺 ( 简记为化合物 a-1)172.0mg， 产率为 57.1。 0040 测得的旋光值 20D 134.5(c 1， Py)， 文献报道的值为 20D 151.3（c 1， Py)。。

19、获得光学纯度较高的联萘胺可以通过一次重结晶实现。 0041 1H NMR(400MHz，CDCl 3，TMS)2.33(br， 4H，NH2)， 7.06-7.26(m， 8H，ArH)， 7.79-7.83(m， 4H， ArH)。 0042 实施例二 0043 (1)(S)-6， 6 - 二甲氧基联苯 -2-2 二羧酸 1g 用 30mL 的二氯甲烷溶解， 然后向溶 液中滴加 5mL 的 SOCl2， 接着加入几滴 DMF 加热回流 6 7 小时， 减压旋去溶剂反应不用提 纯直接用于下一步反应。 0044 (2) 将 (1) 中的溶液在 0条件下缓慢滴加到盛有 20mL 氨水的水溶液中。滴。

20、加完 成后缓慢升温至室温并在室温下搅拌 4 5 小时， 加入 20mL 的二氯甲烷和 20mL 的水稀释 溶液， 分液萃取， 干燥， 减压旋去溶剂得白色固体， 经过重结晶得产物 (S)-6， 6 - 二甲氧基 联苯 -2， 2 - 甲酰胺 0.926g， 总产率为 92.5。 0045 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS) ： 3.82(s， 6H， OCH3)， 6.98(brs， 4H， NH2)7.16(d， 2H， J 8.0Hz ArH)， 7.20-7.25(m， 4H， ArH). 0046 (3) 准确称取 (S)-6， 6 - 二甲氧基联苯 -2， 2 - 。

21、甲酰胺 600.1mg 和 2.28g 的甲醇 钠加入到 50mL 的圆底烧瓶中， 加入 25mL 的甲醇， 冰浴冷却， 然后滴加 0.8mL Br2滴加完成 后缓慢升温至 70， 并在此温度下回流 4 5 小时。加入饱和 NaHCO3溶液， 分液萃取， 有机 相用饱和食盐水洗涤、 无水 Na2SO4干燥， 减压旋去溶剂， 粗产物重结晶得产物 (S)-6， 6 - 二 甲氧基联苯 -2， 2 - 氨基甲酸甲酯 619.3mg， 产率为 86.3。 0047 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)3.64(s， 6H， OCH3)， 3.85(s， 6H， OCH3)， 6.19。

22、(s， 2H， NH)， 7.11(d， J 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.23-7.28(m， 4H， ArH). 0048 (S)-6， 6 - 二甲氧基联苯 -2， 2 - 氨基甲酸甲 360.2mg 和 1g 氢氧化钠或者乙醇钠 等加入到 100mg 的圆底烧瓶中， 加入 80ml 的水， 加热回流 10 15 小时过滤得粗产物， 将产 物重结晶得白色固体 (S)-6， 6 - 二甲氧基 -2， 2 - 联苯二胺 220.0mg， 产率为 90.1。 0049 测得的旋光值 20D 61.3(c 1， EA)， 献报道的值为 20D 63.5(c 1， EA)。获得光学纯度较高的联苯胺可以通过一次重结晶实现。 0050 1H NMR(400MHz， CDCl 3， TMS)3.83(s， 6H， OCH3)， 4.02(brs， 4H， NH2)， 7.06-7.26(m， 6H， ArH)。 说 明 书 CN 102276376 B 6 。