[技术领域]
本发明涉及制备中间体的改进方法，所述中间体是用作杀虫剂的 胍衍生物的中间体。
[背景技术]
具有杀虫活性的胍衍生物及其制备方法公开于JP-A- 157308/1991。作为制备所述胍衍生物的改进方法，在WO97/00867中 公开了如以下流程所示的以异脲衍生物为中间体的制备方法。 [流程1] 其中R1和R2相同或不同，且各自代表氢原子或可任选被取代的烃基； R3代表任选取代的氨基；A代表可以可任选被取代的二价烃基；Q′代表 可任选被取代的杂环基；X代表吸电子基团；Y1和Y2相同或不同，且 各自代表离去基团；以及n代表0或1。
在以异脲为中间体的上述方法的起始物料中，以O-甲基-N-硝基 异脲(下文有时缩写为MNI)或其盐为例，其制备通常可以通过将O- 甲基异脲或其盐硝化来完成(Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas，第81卷，69页，1962)。
在上述方法中，例如，在以工业硝化方法制备MNI的情况下(所 述方法包括在硫酸中使用硝酸，在反应完成后，将反应混合物倒入水 或冰、或冰和水的混合物中，并冷却混合物至约-15℃，从而将生成的 MNI通过过滤分离出来)，MNI的收率低，在仅仅进行诸如过滤这样的 后处理操作后，MNI的水溶性使得最大收率只有大约75％。此外，随 着反应规模的扩大，收率将进一步降低。通过萃取过滤母液，收率升 至90％左右；但是，由于MNI在可用的萃取溶剂中溶解度并不很高， 造成需要大量有机溶剂，并且，由此使得操作复杂化和十分不利于工 业生产。在使用O-甲基异脲硫酸单甲酯盐作为起始物料的情况下，该 化合物可以由脲与硫酸二甲酯(dimethyl sulfuric acid)间的反应 制得，但是，这种反应本身以只有60％左右的收率进行(Journal of Chemical Society，第1955卷，3551页)，且随后的硝化反应的后 处理需要溶剂萃取步骤。加之，依据日本消防法案(Jananese Fire Services Act.)，MNI相当于危险品V，并具有爆炸性。
[技术方案]
在此情况下，本发明的目的在于提供从工业的角度实施起来既有 利、又安全的制备胍衍生物的中间体的方法。
本发明的发明人深入研究了制备以NMI为例的N-硝基异脲的方法 和后续步骤的反应以达到上述目的。
结果，发明人令人惊讶地发现了可以高收率地制备式IV化合物或 其盐 其中R1代表可任选被取代的烃基；R2代表氢原子或可任选被取代的烃 基；以及Q代表可任选被取代的杂环基；其制备方法包括使式[I]化合 物或其盐 (其中R1定义同上)进行硝化反应(a)；在无需将生成的式[II]化合 物进行分离/纯化的情况下， 其中R1定义同上，使得到的混合物进一步与式[III]化合物或其盐进 行反应(b) Q-CH2-NH-R2 [III] 其中的各个符号的定义同上。
即便是在不考虑在本发明反应(b)中存在硝化反应(a)期间生成的 副产物、起始物料和大量的硫酸盐和硝酸盐的这种假定的情况下，通 常也难以指望能够以高收率制备化合物[IV]或其盐，而这恰好是本发 明令人惊讶之处：借助于本发明的试验操作，不仅一劳永逸地解决了 工业上分离以MNI或其盐为例的N-硝基异脲的不利之处[即仅仅进行 过滤造成收率低，而在进行萃取来提高收率的情况下，后处理又变得 十分复杂]；而且，由于不需要分离具有爆炸危险的以MNI为例的N- 硝基异脲，从而明显改善了操作的安全性。此外，基于这种认识，本 发明人深入开展了研究，由此完成了本发明。
于是，本发明涉及： [1]制备式IV化合物或其盐的方法 其中R1代表可任选被取代的烃基；R2代表氢原子或可任选被取代的烃 基；以及Q代表可任选被取代的杂环基；所述方法包括使式I化合物 或其盐 其中R1定义同上，进行硝化反应(a)；在无需将生成的式II化合物或 其盐分离/纯化的情况下， 其中R1定义同上，使得到的混合物进一步与式III化合物或其盐进行 反应(b) Q-CH2-NH-R2 [III] 其中的各个符号的定义同上； [2]如以上[1]所述的方法，其中通过在硫酸存在下使用硝酸进行硝化 反应(a)； [3]如以上[1]所述的方法，其中在硝化反应(a)完成后，在减压条件下 进行脱气处理； [4]如以上[1]所述的方法，其中在硝化反应(a)完成后，将反应混合物 用水和/或冰稀释，然后进行反应(b)； [5]如以上[4]所述的方法，其中在用水和/或冰稀释反应混合物期间， 用不干扰反应的气体鼓泡； [6]如以上[5]所述的方法，其中不干扰反应的气体是空气或氮气； [7]如以上[4]所述的方法，其中反应(b)在pH为5至8的条件下进行； [8]如以上[4]所述的方法，其中反应(b)在pH为6至7.5的条件下进 行； [9]如以上[1]所述的方法，其中R1是C1-3烷基； [10]如以上[1]所述的方法，其中式[I]所示的化合物或其盐是O-甲基 异脲硫酸盐、O-甲基异脲1/2硫酸盐或O-甲基异脲硫酸单甲酯盐 (monomethyl sulfate)；以及 [11]如以上[1]所述的方法，其中R2是氢原子，以及Q是6-氯-3-吡啶 基或2-氯-5-噻唑基。
[本发明的最佳实施方式]
在上述通式中，对于R1或R2而言，可任选被取代的烃基中所述的 烃基包括饱和或不饱和的脂族烃基或芳族烃基。
饱和或不饱和的烃基包括C1-15烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基； C2-10链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯 基或3-辛烯基；C2-10炔基，如乙炔基、2-丙炔基或3-己炔基；C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者C3-10环烯基，如 环丙烯基、环戊烯基或环己烯基。
芳族烃基包括C6-14芳基，如苯基、萘基、奥基、蒽基或菲基；或 C7-11芳烷基，如苯基-C1-4烷基(如苄基、苯乙基)。
对于Q而言，可任选被取代的杂环基中所述的杂环基包括含有1 至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至8元杂环基，或其与苯环或含 有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至8元杂环形成的稠和杂环 基，例如噻吩基(如2-或3-噻吩基)，四氢噻吩基(如2-或3-四氢 噻吩基)，呋喃基(如2-或3-呋喃基)，四氢呋喃基(如2-或3-四 氢呋喃基)，吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)，吡啶基(如2-、3- 或4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，噻唑基(如2-、 4-或5-噻唑基)，吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如 1-、2-、4-或5-咪唑基)，异噁唑基(如3-、4-或5-异噁唑基)， 异噻唑基(如3-、4-或5-异噻唑基)，噁二唑基[如3-或5-(1，2，4- 噁二唑基)、2-或5-(1，3，4-噁二唑基)]，噻二唑基[如3-或5-(1，2，4- 噻二唑基)、2-或5-(1，3，4-噻二唑基)、4-或5-(1，2，3-噻二唑基)、 3-或4-(1，2，5-噻二唑基)]，三唑基[1-，4-或5-(1，2，3-三唑基)、 1-，3-或5-(1，2，4-三唑基)]，四唑基(如1-或5-(1H-四唑基)、2- 或5-(2H-四唑基))，其中的氮原子被氧化的吡啶基(如N-氧-2-，3- 或4-吡啶基)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，其中的一个或两 个氮原子被氧化的嘧啶基(如N-氧-2-，4-，5-或6-嘧啶基)，哒嗪基 (如3-或4-哒嗪基)，吡嗪基，其中的一个或两个氮原子被氧化的哒 嗪基(如N-氧-3-，4-，5-或6-哒嗪基)，吲哚基，苯并呋喃基，苯并 噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，氧代三嗪基，咪唑并[1，2-a]吡啶基， 四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，氧代咪唑啉基 (oxoimidazinyl)，二氧代三嗪基，苯并二氢吡喃基，苯并咪唑基， 喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基， 吲嗪基(indolizinyl)，喹嗪基，萘啶基(如1，8-萘啶基)，嘌呤 基，蝶啶基，氧芴基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，吩嗪基，吩噻嗪基， 吩噁嗪基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，哌啶基， 吡喃基，噻喃基，二噁烷基(如1，4-二噁烷基)，吗啉基(如吗啉代)， 硫代吗啉基，噻嗪基(如1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基)和哌嗪基。
每种上述烃基和杂环基可以在可取代位置上含有相同或不同的1 至5个、优选1至3个取代基；此外，在取代基为卤素的情况下，每 种烃基或杂环基可以选择性地被多达最大可能数目的卤原子取代。优 选取代基包括C1-15烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一 烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；C3-10环烷基，如 环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C2-10链烯基，如乙烯基、烯丙基、 2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基或3-辛烯基；C2-10炔基，如乙炔 基、2-丙炔基或3-己炔基；C3-10环烯基，如环丙烯基、环戊烯基或环 己烯基；C6-10芳基，如苯基或萘基；C7-11芳烷基，如苯基-C1-4烷基(如 苄基或苯乙基)；硝基；亚硝基；羟基；巯基；氰基；氧代；硫代； 氨基甲酰基；单-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基或二甲基 氨基甲酰基；C6-14芳基氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基；羧基；C2-5烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基；C6-14芳氧羰基，如苯氧羰基；磺 基；卤素，如氟、氯、溴或碘；C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；C6-10芳 氧基，如苯氧基；C1-4烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫 基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基；C6-10芳硫基，如苯硫 基；C1-4烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺 酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚 磺酰基或叔丁基亚磺酰基；C6-10芳基亚磺酰基，如苯基亚磺酰基；C1-4烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰 基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基磺酰基；C6-10芳基磺酰基，如苯磺酰基；C1-4烷氧基磺酰基，如甲氧基磺酰基、乙 氧基磺酰基、丙氧基磺酰基、异丙氧基磺酰基、丁氧基磺酰基、异丁 氧基磺酰基、仲丁氧基磺酰基或叔丁氧基磺酰基；C6-10芳氧基磺酰基， 如苯氧基磺酰基；氨基；C1-11酰基氨基，如C1-6链烷酰基氨基(如乙 酰氨基或丙酰氨基)或C6-10芳基羰基氨基(如苯甲酰氨基)；单-或 二-C1-4烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、 二甲基氨基或二乙基氨基；C3-6环烷基氨基，如环己氨基；C6-10芳基氨 基，如苯氨基；三取代的甲硅烷基，如三-C1-6烷基甲硅烷基(如三甲 基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)，三-C6-10芳基甲硅烷基(如三 苯基甲硅烷基)，或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基；C1-11酰基，如C1-6链烷酰基(如甲酰基或乙酰基)或C6-10芳基羰基(如苯甲酰基)；或 者含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至6元杂环基，或其与 苯环或含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子的3至6元杂环形成的 稠和杂环基，例如噻吩基(如2-或3-噻吩基)，呋喃基(如2-或3- 呋喃基)，吡咯基(如1-、2-或3-吡咯基)，吡啶基(如2-、3-或 4-吡啶基)，噁唑基(如2-、4-或5-噁唑基)，噻唑基(如2-、4- 或5-噻唑基)，吡唑基(如1-、3-、4-或5-吡唑基)，咪唑基(如 1-、2-、4-或5-咪唑基)，异噁唑基(如3-、4-或5-异噁唑基)， 异噻唑基(如3-、4-或5-异噻唑基)，三唑基(1，2，3-三唑基或1，2，4- 三唑基)，嘧啶基(如2-、4-或5-嘧啶基)，苯并噻唑基，苯并噁唑 基，三嗪基，氧杂环丙烷基，吖丙啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基， 吗啉基，硫代吗啉基，苯并咪唑基，喹啉基或异喹啉基。在存在两个 或多个取代基的情况下，其中的两个取代基可以形成二价基团，如C1-6亚烷基(如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基)， 3-氧杂五亚甲基，1，2-亚乙烯基，亚苄基，亚甲二氧基，2-硫杂三亚 甲基，草酰基，丙二酰基，琥珀酰基，马来酰基，邻苯二甲酰基，氧， 硫，亚氨基，偶氮或1，2-亚肼基。
在任何上述取代基为芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、芳氧基、 芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基氨基甲酰基、芳氧羰基、 芳氧基磺酰基、芳基氨基、环烷基氨基、酰基、酰氨基、三-取代的甲 硅烷基、杂环基或二价基团的情况下，这些取代基可以进一步含有1 至5个取代基，所述取代基例如是上述的卤原子、羟基、硝基、氰基、 C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或 叔丁基)、C2-4链烯基(如乙烯基或烯丙基)、C2-4炔基(如乙炔基或 2-丙炔基)、苯基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、苯氧基、C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)和苯硫基；特别是在卤素的情况下，上 述取代基还可以选择性地被多达最大可能数目的卤原子取代。
在任何上述取代基为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、烷氧基磺酰 基、氨基或烷氨基的情况下，这些取代基可以进一步含有1至5个取 代基，所述取代基例如是上述的卤原子、羟基、硝基、氰基、C1-4烷 氧基(如甲氧基或乙氧基)和C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)；特 别是在卤素的情况下，上述取代基还可以选择性地被多达最大可能数 目的卤原子取代。
R1优选饱和或不饱和的脂族烃基，更优选C1-15烷基，特别优选C1-3烷基，最优选甲基。
R2优选氢原子、或饱和或不饱和的脂族烃基，特别优选氢原子或 C1-15烷基。更优选氢原子和C1-4烷基，最优选氢原子。
Q优选含有至少1个氮、氧或硫原子作为环构成原子的5-或6-元 杂环，该环可以选择性地被卤代；特别优选卤代的吡啶基、卤代的噻 唑基和四氢呋喃基；特别最优选为6-氯-3-吡啶基、2-氯-5-噻唑基和 3-四氢呋喃基。
上述通式[I]，[II]，[III]和[IV]代表的化合物[I]，[II]，[III] 和[IV]的盐可以是农业化学上可以接受的盐，且包括例如与无机酸， 如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐；和与有机 酸，如甲酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、苯甲 酸、苦味酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐；其中，优选盐酸盐和硫 酸盐；对于化合物[I]，特别优选硫酸盐(R1OC(NH2)＝NH·H2SO4)、1/2 硫酸盐(R1OC(NH2)＝NH·1/2H2SO4)或硫酸单甲酯盐 (R1OC(NH2)＝NH·MeHSO4)。
本发明的方法可以按照以如下所述的反应条件为例的方式进行。 当通过下述制备方法得到的产物是游离形式的化合物时，可以将生成 的化合物按照常规方法转化为上文所述的盐；而另一方面，当通过下 述制备方法得到的产物是盐的形式时，也可以将生成的化合物按照常 规方法转化为游离化合物。此外，在起始化合物可以被转化为如上所 述的盐的情况下，它既可以游离化合物的形式，也可以盐的形式来使 用；因此，在下述方法中使用的起始物料及其反应产物可以包括它们 的盐(例如与上述的化合物[I]所涉及的酸形成的盐)。 反应(a)
使用合适的硝化剂通过将化合物[I]或其盐硝化可以得到含有化 合物[II](如：MNI)的混合物。
作为硝化剂，通常使用60至100％的硝酸，但也可以使用碱金属 的硝酸盐(如硝酸钠和硝酸钾)、硝酸烷基酯(如硝酸乙酯和硝酸戊 酯)、以及四氟硼酸硝鎓(NO2BF4)和三氟甲磺酸硝鎓(NO2CF3SO3)；特别 优选90％或浓度更高的硝酸。
相对于化合物[I]的量，可以使用比例为约1.0至约20当量的硝 化剂；在使用硝酸的情况下，上述比例优选为约1.5至约10当量；而 在使用90％或更高浓度的硝酸的情况下，上述比例优选为约1.5至约3 当量。
上述反应可以在没有溶剂的情况下进行，但通常是在酸性溶剂， 如硫酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸或三氟甲磺酸存在下进行。除上述 酸性溶剂外，根据需要，还可以使用对反应没有干扰的溶剂或其混合 物。作为溶剂，例如，可以使用芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代 烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；饱和烃，如己 烷、庚烷、环己烷等；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；酮，如丙 酮、甲基乙基酮等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；酰 胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；酯，如乙酸乙酯、 乙酸丁酯等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；以及水。上述溶 剂既可以单独使用，也可以将它们中的两种或多种按照合适的比例(如 大约1∶1至大约1∶10(体积比))混合使用。在反应混合物不是均相的 情况下，该反应可以在相转移催化剂的存在下进行，所述催化剂例如 是季铵盐，如氯化三乙基苄基铵、氯化三正辛基甲基铵、氯化三甲基 癸基铵、氯化四甲基铵、溴化四甲基铵、溴化十六烷基吡啶鎓等，以 及冠醚；特别优选的溶剂是硫酸。
本发明的反应温度一般在大约-50至大约100℃，优选大约-20至 大约30℃的范围内。反应时间为大约10分钟至大约10小时，优选大 约30分钟至大约3小时。
在上述反应中，优选在反应完成后于减压条件下进行脱气处理。 在反应期间亦可不时进行减压处理，减压的程度可以是低于大气压， 但通常为大约500至大约1mmHg，且优选大约100至大约10mmHg。进 行减压处理时的温度一般是大约-20至大约100℃，优选为大约10至 大约60℃。在减压条件下的处理时间一般是大约5分钟至大约1天， 且优选大约20分钟至大约5小时。
在反应完成后，用水和/或冰将反应混合物稀释可以得到含有化合 物[II]或其盐的混合物；具体来说，可以在反应完成后，通过将反应 混合物倒入冷水或冰或冰与水的混合物中而得到含有化合物[II]或其 盐的混合物。在用硫酸作溶剂的情况下，稀释反应混合物时要注意放 热反应的存在。上述稀释过程的温度通常是大约-20至大约60℃，且 优选大约-10至大约30℃。
如果是这样的话，优选在用不影响反应进行的气体鼓泡的情况下 将反应混合物倒入水和/或冰中。鼓泡的气体没有特定的限制，只要不 干扰反应就可以，其实例包括空气、氮气、氦气、氩气、二氧化碳等； 特别优选的气体是空气或氮气。在倾倒反应混合物时，可以用气体连 续鼓泡；此外，还可以在下文所述的中和操作期间继续鼓泡。可以在 反应(b)进行期间不时用气体鼓泡。每分钟鼓泡气体量优选为整个反应 溶液体积的大约10至大约1/10倍。 反应(b)
在无需分离/纯化化合物[II]或其盐的情况下，通过使化合物[III] 或其盐进一步与含有上述化合物[II]的反应混合物反应可以制备化合 物[IV]化合物或其盐。 其中每个符号定义如上。
相对于化合物[II]或其盐的量(假定将其分离出来的量)，化合 物[III]或其盐按照大约0.5至大约5当量，且优选大约0.7当量至大 约1.5当量的比例来使用；但是，在不妨碍反应进行的情况下，它们 中的任何一个都可以大量过量使用。
通过将pH调节为5至8，更优选6至7.5可利于反应进行。一旦 是在硫酸存在下的用硝酸进行硝化反应，，由于反应混合物变为强酸 性，可以通过加入碱性物质将pH调节到上述范围内。
碱性物质包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土 金属氢氧化物，如氢氧化镁、氢氧化钡等；金属碳酸盐，如碳酸钠、 碳酸钾、碳酸镁等；以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。 pH可以在加入化合物[III]或其盐之后调节，但是，混合物在加入化 合物[III]之前被中和，并可以在加入化合物[III]或其盐之后再精确 调整pH。当反应期间pH有所改变时，可适时将pH调节到优选范围。 反应优选在无需再新加入任何溶剂的情况下，用25至50％氢氧化钠 水溶液作为碱性物质调节pH来进行；但是，也可以加入水或如上文反 应(a)所述的不对反应产生干扰的溶剂。
反应温度一般在大约-20至大约250℃，优选大约-10至大约50 ℃。反应时间一般是大约30分钟至大约4周，优选大约2小时至大约 7天。
由此得到的化合物[IV]可以按照已知的方式进行分离和纯化，例 如浓缩、减压浓缩、蒸馏、分馏、溶剂萃取、改变pH、再分配、色谱 分离、结晶、重结晶等。
化合物[II]和化合物[IV]或它们的盐根据硝基的位置可形成顺式 和反式立体异构体；而在理论上化合物[II]和[IV]还形成由取代基决 定的互变异构体；并且所有这些异构体都同样包含在相应的化合物[II] 和[IV]或它们的盐中。
在上述本发明方法中作为起始物料使用的化合物[I]或其盐是已 知化合物，并可以按照例如Chemiker-Zeitung，第98卷，617页，1974 和JP-A-157358/1991中描述的方法制得。化合物[I]或其盐可以在分 离/纯化后直接使用，或以化合物粗品或反应混合物的状态用于随后的 硝化反应中。在用O-甲基异脲硫酸单甲酯盐作为起始物料的时候，该 化合物可以由脲与硫酸二甲酯间的反应制得(Journal of Chemical Society，第1955卷，3551页)，并且优选直接用反应混合物来进行硝 化反应。
化合物[III]或其盐可以按照本身已知的方法或其类似方法制 得，所述方法包括，例如述于有机官能团制备《Organic Functional Group Preparations》，学术出版社(Academic Press)，第1卷，第 13部分，1968；supra第3卷，第10部分，1972和JP-A-171/1990中 的方法。
按照WO97/00867中描述的方法，可以由本发明制备方法制得的化 合物[IV]衍生出具有优异杀虫活性的胍衍生物。 [工业实用性]
按照本发明的制备方法，可以工业化地大量生产化合物[IV]或其 盐，该化合物为具有优异杀虫活性的胍衍生物的中间体；具体来说， 在无需复杂操作，且操作安全性被明显改善的情况下，可以高收率制 得化合物[IV]或其盐。 [实施例]
以下实施例用以进一步说明本发明，而非限制其范围。
使用Bruker AC-200p型分光计测出质子NMR光谱(1H-NMR)，并且 以四甲基甲硅烷为内标将所有的δ值用ppm表示。
此外，在以下实施例和对比例中使用的缩写具有以下含义： S：单峰，br：宽峰，d：双峰，t：三重峰，J：偶合常数，Hz：赫兹， DMSO-d6：氘代-二甲亚砜，％：重量百分数，Mp：熔点。所用术语“室 温”是指温度大约15至25℃。 参考例1
室温下，用大约10分钟将97％硝酸(3.72ml，3eq.)逐滴加入O- 甲基异脲1/2硫酸盐(下文有时简写为OMIU-S)(3.57g，29.0mmol)溶于 97％硫酸(13.7ml，9eq.)中所形成的混合物中。搅拌1小时后，将反应 溶液加入冰(100g)中。加入40％氢氧化钠水溶液中和形成的混合物， 接着将其用乙酸乙酯萃取(100ml x3)。将萃取液用无水硫酸镁干燥并 减压浓缩，得到3.09g O-甲基-N-硝基异脲(MNI)，收率89.6％。1H- NMR(DMSO-d6)：3.76(3H，s)，8.60-9.20(2H，br.s).Mp.107-109℃。 参考例2
在500L反应器中装入98％硫酸(353kg，3527.1mol)，并加入 OMIU-S(120kg，974.7mol)。在4-5℃下，用大约3小时滴加98％硝酸 (111kg，1726.4mol)。经过0.5小时，温度升至24℃，将混合物在24-27 ℃下搅拌2.5小时。在3000L反应器中装入880kg水和880kg冰，并 在-9至0℃下，将上述反应溶液用大约1小时倒入该反应器。在-2至 -12℃下，搅拌所得的混合物过夜；并使晶体在-12℃下沉积1.5小时。 将所得晶体通过离心过滤收集起来，然后用10kg水洗涤，得到98kg 湿晶体。
在500L反应器中装入336kg水，再将预先通过过滤收集的湿晶体 加入水中。在7至10℃下，用大约0.5小时滴加6.5kg30％氢氧化钠 水溶液，从而将pH调至7.95。将所得的混合物在10至12℃搅拌1 小时，然后进行离心过滤，再用5kg水洗涤，得到83kg湿晶体。在 60℃下干燥该湿晶体，得到77.1kg MNI(纯度99.4％，收率66.4％)。 参考例3
室温下，将脲[99％](3.03g，0.05mol)和二甲亚砜[95％](6.64g， 0.05mol)混合，并搅拌该混合物几分钟。将该混合物在油浴中加热并 于80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，向所得混合物中加入硫酸 [95％，d1.84](11.2ml，0.2mol)，并将混合物进一步冷却至5℃。在保 持内部温度低于10℃的情况下，用大约25分钟将发烟硝酸[97％，d 1.52](6.4ml，0.15mol)滴加入该混合物中。然后，移去冰浴，并使温 度逐渐升至室温。总共搅拌2小时后，将混合物倒入冰-水(60g-40g) 中，加入30％氢氧化钠水溶液进行中和，并用乙酸乙酯萃取(80ml x 3)，然后，将萃取液用无水硫酸镁干燥并浓缩。用异丙醚洗涤残余物， 得到3.25g(54.6％)MNI白色晶体。 参考例4
将5-(氨甲基)-2-氯噻唑(1.49g，10.0mmol)溶于稀盐酸 (15ml，10.0mmol)，并加入MNI(1.31g，11.0mmol)；此刻，pH为2.1。 用氢氧化钠水溶液(0.1N，4ml)将pH调至6.2(使用pH计)，再加入 1ml水使总体积达到20ml，然后，在室温下搅拌混合物16小时；此刻， pH升至7.1。将沉淀出的白色晶体在减压条件下通过过滤收集起来， 接着用水洗涤。将生成物减压干燥(80℃，2小时)，得到1.62g(收率 64.6％)O-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N′-硝基异脲。1H-NMR(DMSO- d6)：3.87(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，s)，9.90 (1H，br.t，j＝5.5Hz)。Mp.133-135℃。
实施例1
在冷却条件下，将硫酸[95％，d1.84](14ml，0.25mol)加入 OMIU-S(8.61g，0.05mol)中，并将所得混合物进一步冷却至5℃。在保 持内部温度低于8℃的情况下，用大约1小时将发烟硝酸[97％，d 1.52](6.4ml，0.15mol)滴加入混合物中。然后，移去冰浴，并使温度 逐渐升至室温。总共搅拌2小时后，将混合物倒入冰-水(60g-40g)中， 加入40％氢氧化钠水溶液进行中和(pH2)使得pH不升至比4大的值。 加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑(5.65g，0.038mol)，并且，在用氢氧化钠 水溶液将pH调至大约6.7的条件下，将该混合物在室温下搅拌48小 时。将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，用水洗涤，然后干燥，得到 6.63g O-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N′-硝基异脲。收率：基于 5-(氨甲基)-2-氯噻唑为69.6％；基于OMIU-S为52.9％。
实施例2
将OMIU-S(6.2g，0.0504mol)溶于冷却至10℃以下的浓硫酸 (15.5g，95％，0.15mol)中，然后，将溶液温度调节至20℃，并逐渐加 入发烟硝酸(6.5g，97％，0.10mol)，再将溶液静置2小时以完成硝化反 应。将该溶液倒入50g冷却至10℃以下的水中，得到白色悬浮液；接 着加入57.15g28％氢氧化钠溶液调节pH至5.0。然后，加入5-(氨甲 基)-2-氯噻唑·1/2硫酸盐(9.05g，0.0458mol)，并将所得混合物的温 度调节至20℃；然后，加入1％氢氧化钠溶液将混合物的pH调至6.5。 在温度保持20℃的情况下将该溶液静置40小时，并通过加入1％氢氧 化钠溶液将混合物的pH调至7.2。将混合物的温度升至40℃，保持4 小时；然后，在10℃下静置该混合物2小时，并通过过滤收集生成的 晶体。将晶体在45℃下减压干燥，得到7.4g O-甲基-N-(2-氯-5-噻唑 基甲基)-N′-硝基异脲(带有浅黄色的白色晶体)。收率：基于5-(氨 甲基)-2-氯噻唑为64.5％；基于OMIU-S为58.7％。
实施例3
在室温下，将脲[99％](3.03g，0.05mol)和硫酸二甲酯[95％] (6.64g，0.05mol)混合，并搅拌几分钟。将该混合物在油浴中加热并于 80℃下搅拌15小时。将混合物冷却至室温，并加入硫酸[95％，d 1.84](11.2ml，0.2mol)，然后，进一步冷却该混合物至5℃。在保持 内部温度低于10℃的情况下，将发烟硝酸[97％，d1.52] (6.4ml，0.15mol)用大约25分钟逐滴加进去。然后，撤去冰浴，并使 温度逐渐升至室温。总共搅拌2小时后，将混合物倒入冰-水(60g-40g) 中，并且，通过加入40％氢氧化钠水溶液进行中和(pH大约为2)。 加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑(3.34g，0.023mol)(pH3.8)，接着，用40 ％氢氧化钠水溶液将pH调至大约6.7，然后，在室温下搅拌混合物20 小时。将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，洗涤，然后干燥，得到3.63g O-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N′-硝基异脲。收率：基于5-(氨甲 基)-2-氯噻唑为64.4％；基于脲为29.0％。
实施例4
当冷却到5至10℃时，在搅拌条件下将OMIU-S(124g，1.01mol) 分批加入浓硫酸(95％)(313g，3.03mol)中；在相同温度下搅拌30分钟 后，完全溶解；接着，用大约30分钟滴加入发烟硝酸(97％) (108ml，164.1g，2.52mol)；随后，将混合物加热到25至30℃，并搅 拌2小时。在水浴中于40℃下加热和搅拌上述混合物的同时，压力减 至40-50mmHg2小时。将50ml水单独冷却到5至10℃，并搅拌；然 后，用大约30分钟滴加入由以上所得的反应混合物。将反应混合物的 容器用20ml水洗涤，且洗涤水是滴加入的。加入137ml28％氢氧化 钠水溶液将所得混合物中和；此刻的pH为8.46。随后，通过加入5 ％硫酸溶液将pH调节到4.5至5.5，接着，用大约20分钟加入53.0g 5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐水溶液(0.092mol)(32.1％，5-(氨甲 基)-2-氯噻唑盐酸盐)。温度升至20℃，并通过加入10ml水和12ml1％ 氢氧化钠水溶液使pH调节到7.00至7.20；然后，搅拌混合物22小 时；此刻的pH为7.40。再搅拌混合物21小时后，将沉淀出的晶体通 过过滤收集起来，用100ml30℃的水洗涤两次。
在五氧化二磷存在下，将生成的湿晶体在60℃下减压干燥过夜， 得到17.4g(收率75.5％)O-甲基-N-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N′-硝基异 脲浅黄色晶体。
实施例5
当冷却到5至10℃时，在搅拌条件下将OMIU-S(12.4g，0.101mol) 分批加入浓硫酸(95％)(31.3g，0.303mol)中；在相同温度下搅拌30分 钟后，完全溶解；接着，用大约30分钟滴加入发烟硝酸(97％) (10.8ml，16.4g，0.252mol)；随后，将混合物加热到25至30℃，并搅 拌2小时。
将100ml水单独冷却到5至10℃，并搅拌；然后，在借助空气泵 以75ml/min的速度用空气鼓泡的情况下，用大约30分钟滴加入由以 上所得到的反应混合物。将反应混合物的容器用20ml水洗涤，且洗涤 水是滴加入的。用大约2小时加入131ml 28％氢氧化钠水溶液以中和 混合物；此刻的pH为6.95。在中和作用期间，同样持续用空气鼓泡。 随后，用大约20分钟加入5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐水溶液 (47.8g，0.0842mol)(32.6％，5-(氨甲基)-2-氯噻唑盐酸盐)。温度升 至15℃，且通过加入20ml1％氢氧化钠水溶液将pH调节到7；然后， 搅拌混合物30小时。继而，用1％氢氧化钠水溶液将pH调节到7.2， 并将混合物在25℃下搅拌12小时。将沉淀出的晶体通过过滤收集起 来，用80ml30℃的水洗涤两次。在五氧化二磷存在下，将生成的湿 晶体在60℃下减压干燥过夜，得到15.08g(收率：71.4％)O-甲基-N- (2-氯-5-噻唑基甲基)-N′-硝基异脲无色晶体。