本申请是国际申请号为PCT/JP99/06929，国际申请日为1999年12月10日 的PCT国际申请进入中国国家阶段后的申请，申请号为99802754.5，发明名称为 “制备辛伐他汀的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及制备辛伐他汀(simvastatin)的方法，所述方法包括用无机碱和 仲醇或叔醇使洛伐他汀脱酰基制得二醇内酯，并使其连续地以缩酮或缩醛保护基 团选择性保护、酰化和去除保护—内酯化。已知辛伐他汀是可用作HMG-CoA还原 酶的抑制剂的化合物。
发明背景
已知的制备辛伐他汀的方法有：(1)包括用氢氧化锂水解洛伐他汀，内酯化 制得二醇内酯，用TBDS选择性硅烷化、酰化和脱硅烷化的方法(USP 4444784)，(2) 洛伐他汀钾盐直接甲基化的方法(USP 4582915)，和(3)洛伐他汀单烷基酰胺直接 甲基化的方法(USP 4820850)。
上述的方法(1)要求高温和长时间的水解反应，因此收率和生产率都较低。 而且，选择性硅烷化和随后的步骤的反应选择性不足，不能达到要求的总收率。 方法(2)中，原料洛伐他汀部分不反应，因而需要复杂的提纯过程。方法(3)中， 反应必须在极低的温度下进行。因此，这些方法都需要改进，以用于工业规模的 生产。
发明概述
本发明的发明人研究了高效制备辛伐他汀的方法，不必使用高成本的试剂， 并可以在相对温和条件下进行，获得一种新颖的方法，包括用无机碱和仲醇或叔 醇使洛伐他汀脱酰基，使制得的二醇内酯用缩酮或缩醛保护基团选择性保护、酰 化和脱保护—内酯化，可制得辛伐他汀。因此完成本发明。
因此，本发明涉及制备下式的辛伐他汀的方法：
所述方法包括：用无机碱和仲醇或叔醇处理式(1)的洛伐他汀，制得式(2)的 三醇酸
连续酸化和内酯化三醇酸(2)，制得式(3)的二醇内酯；
用酸和式(RO)2CR1R2的化合物处理三醇酸(2)或二醇内酯(3)；
其中，R代表1-8个碳原子的低级烷基；R1和R2彼此可以相同或不同，各 自代表氢、1-8个碳原子的低级烷基、或可有一个取代基的芳基或芳烷基，或R1和R2在自由端偶合形成一个环，制得式(4)的三醇酸衍生物；
其中R、R1、R2按照上面的定义，用2，2-二甲基丁酰氯处理三醇酸衍生物(4)，制 得式(5)的辛伐他汀衍生物；
其中R、R1、R2按照上面的定义；
用质子溶剂和酸处理辛伐他汀衍生物(5)，制得式(6)的辛伐他汀。
本发明还涉及制备二醇内酯(3)的方法，所述方法包括用无机碱和仲醇或叔 醇处理洛伐他汀(1)，制得三醇酸(2)，
连续酸化和内酯化三醇酸(2)，制得二醇内酯(3)。
本发明还涉及制备三醇酸衍生物(4)的方法，所述方法包括用酸和式 (RO)2CR1R2的化合物处理三醇酸(2)，制得三醇酸衍生物(4)，其中R、R1、R2分别 按照上面的定义。
本发明还涉及制备辛伐他汀衍生物(5)的方法，所述方法包括用2，2-二甲基 丁酰氯处理三醇酸衍生物(4)，制得式(5)的辛伐他汀衍生物。
本发明进一步涉及处理辛伐他汀衍生物(5)的方法，所述方法包括用质子溶 剂和酸处理辛伐他汀衍生物(5)，制得式(6)的辛伐他汀。
最后，本发明涉及三醇酸衍生物(4)和辛伐他汀衍生物(5)。
下面详细描述本发明。
上式(1)的洛伐他汀是本发明的原料，采用发酵法，使用属于Aspergillus 属的微生物菌株，可制得洛伐他汀(USP 4444784)。
本发明的新颖方法包括：用无机碱和仲醇或叔醇使洛伐他汀(1)脱酰基，使 脱酰基的化合物内酯化，制得二醇内酯(3)，用缩酮或缩醛保护基选择性保护，酰 化和去保护—内酯化，能以高效率制得式(6)的辛伐他汀。
按照下面所述实施本发明的方法。
首先，用无机碱和仲醇或叔醇处理洛伐他汀(1)，制得三醇酸(2)。具体而言， 洛伐他汀(1)在仲醇或叔醇溶剂存在下，与无机碱在惰性气氛如氮气中反应，得到 三醇酸(2)。反应温度为60-100℃，反应时间为1-60小时。
上述仲醇或叔醇较好的是其烃部分为有3-8个碳原子的烷基的仲醇或叔醇。 对所述醇没有特别的限制，但包括仲醇如异丙醇、仲丁醇和环己醇，叔醇如叔丁 醇。优选其中的异丙醇或叔丁醇。
对上述无机碱没有特别的限制，但包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化 钠、氢氧化钾等；碱金属醇盐如叔丁醇钾、异丙醇钠等。更好的是氢氧化钾。通 常无机碱使用比例为洛伐他汀(1)的1-10摩尔当量。
然后，酸化和内酯化三醇酸(2)，制得二醇内酯(3)。具体而言，通过上面的 处理获得的反应混合物于减压下浓缩，残余物用无机酸如盐酸和硫酸酸化，并用 有机溶剂萃取。减压下浓缩萃取液，得到酸化的三醇酸(2)。通过在回流下，于有 机溶剂中加热，这种酸化的三醇酸(2)被内酯化，使反应产物从有机溶剂中结晶。 过滤该系统后干燥，制得二醇内酯(3)。通常三醇酸(2)最好不分离，而使其以酸 化反应混合物的浓缩物形式进行内酯化反应。
对用于回流的有机溶剂没有特别的限制，但包括甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙 酸异丙酯。对用于结晶的有机溶剂没有限制，但可包括甲苯、己烷、乙酸乙酯和 乙酸异丙酯。
之后，三醇酸(2)或二醇内酯(3)用酸和缩酮或缩醛在有机溶剂中处理，得到 三醇酸衍生物(4)。反应温度为20-60℃，反应时间为1-10小时。
所述缩酮或缩醛的通式(RO)2CR1R2指二烷氧基缩酮或缩醛。上式中，R代表有 1-8个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，较 好的是甲基。R1和R2可相同或不同，各表示氢；有1～8个碳原子的低级烷基， 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；有一个取代基的芳基，如苯基、 对氯苯基等；芳烷基如苄基、对氯苄基等，或R1和R2在自由端偶合形成一个环。 较好的R1和R2分别代表一个甲基。理论上，缩酮或缩醛的使用比例，相对于二醇 内酯(3)为等摩尔当量，但实际的比例为1-10摩尔当量。
上述酸可以是例如对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、盐酸或硫 酸，这些酸用作酸催化剂。酸的用量为相对于二醇内酯(3)的0.01-1摩尔当量。
上述有机溶剂应该是不会对该反应有不利影响的溶剂，但对其没有特别的限 制，包括如二氯甲烷、丙酮、甲苯、己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。
反应后，通常用碱如吡啶中和反应混合物，并在减压下浓缩，从而制得三醇 酸衍生物(4)。
在有机碱和叔胺存在下，三醇酸衍生物(4)与2，2-二甲基丁酰氯进一步反应， 制得辛伐他汀衍生物(5)。反应温度为40-120℃，反应时间为1-100小时。
对上述有机碱没有特别的限制，但包括吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和 4-甲基吡啶。对上述叔胺没有特别的限制，但包括4-二甲基氨基吡啶、4-吡 咯烷基吡啶等。以三醇酸衍生物(4)为基准，这些物质的用量分别为10-60摩尔 和0.01-1摩尔。
由此获得的反应混合物于减压下浓缩，加入有机溶剂如乙酸乙酯，用一种酸 洗涤，最后在减压下浓缩，制得辛伐他汀衍生物(5)。
最后，这种辛伐他汀衍生物(5)用酸催化剂和质子溶剂，较好是少量水，在 有机溶剂中进行处理，使其转化为辛伐他汀(6)。反应温度是20-60℃，反应时 间为1-10小时。
对上述酸催化剂没有特别的限制，但包括盐酸、硫酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸 和三氟乙酸。酸催化剂的使用比例为每摩尔辛伐他汀衍生物(5)0.01-1摩尔酸催 化剂。
水的用量(以体积—体积基准)为有机溶剂的1-100％。
对上述有机溶剂没有特别的限制，但包括乙腈、THF、甲醇等。
对上述质子溶剂没有特别的限制。因此，不仅有水，还有甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇等。
制得的反应混合物于减压下浓缩，残余物从有机溶剂如环己烷中结晶，过滤 和干燥后，制得辛伐他汀(6)。
实施本发明的最佳模式
下面的实施例详细说明了本发明，但应理解这些实施例不构成对本发明范围 的限制。
下面实施例(实施例7、8和9)中，使用高效液相色谱，在下面的条件下(设 定参数A)，定性和定量测定三醇酸(2)和/或二醇内酯(3)。
设定参数A
仪器 LC-10A，Shimadzu Corporation
柱 ODS柱，Nakalai-Tesque，Cosmosil 5C18-AR-300
洗脱液 乙腈/0.1％磷酸(水溶液)＝100/50(v/v)
流速 1.5ml/min
检测 238nm(UV检测器)
温度 45℃
源自三醇酸的式(3)、(4)、(5)和(6)的化合物由高效液相色谱在下面条件下 (设定参数B)定量。
设定参数B
仪器 LC-10A，Shimadzu Corporation
柱 ODS柱，Nakalai-Tesque，Cosmosil 5C18-AR-300
洗脱液 乙腈/0.1％磷酸(水溶液)＝150/50(v/v)
流速 1.0ml/min
检测 238nm(UV检测器)
温度 45℃
实施例1 制备二醇内酯(式(3)的化合物)的方法
向300毫升叔丁醇中的KOH(7.92克)溶液中加入8.09克(20毫摩尔)洛伐他 汀，氩气中于室温下搅拌该混合物30分钟。然后，升高温度，搅拌下使混合物回 流4小时。该反应混合物减压下浓缩，加入水，并用磷酸酸化(pH＝3.5)，用乙酸 乙酯萃取。萃取液于减压下浓缩，制得棕色油。将该棕色油溶解在200毫升乙酸 异丙酯中，加入65微升(1毫摩尔)甲烷磺酸后，减压下浓缩至约1/5体积。残余 物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，冷却至-20℃并搅拌。过滤制得的浆料，并于真空 下干燥，制得白色晶体。鉴别该产物为标题化合物。
实施例2 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羟基-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(4)的化合物)的方法
在25毫升二氯甲烷的二醇内酯(1.62克，5毫摩尔)溶液中加入3.69毫升(30 毫摩尔)2，2-二甲氧基丙烷和48毫克(0.25毫摩尔)对甲苯磺酸，氩气中于室温下 搅拌混合物1小时。用吡啶中和该反应混合物，于减压下浓缩，由硅胶柱色谱提 纯浓缩物，得到一透明油。鉴别该产物为标题化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.89(d，3H)，1.1-1.9(m，16H)，1.2(d，3H)， 2.2-2.6(m，5H)，3.65(s，3H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，4.3(m，1H)，5.5(bt， 1H)，5.78(dd，1H)，6.0(d，1H)
实施例3 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(5)的化合物)的方法
在16.2毫升(40毫摩尔)吡啶中的2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羟基- 2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基) 甲基-1，3-二噁烷(1.96克，5毫摩尔)溶液中，加入122毫克(1毫摩尔)4-二甲 基氨基吡啶和2.69克(20毫摩尔)2，2-二甲基丁酰氯，于100℃搅拌该混合物6小 时。减压下浓缩该反应混合物，并加入乙酸乙酯。有机层用10％柠檬酸水溶液洗 涤，并于减压下浓缩。残余物由硅胶柱色谱提纯，得到一透明油。经鉴别该产物 为标题化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(t，3H)，0.89(d，3H)，1.08(d，3H)，1.11 (s，3H)，1.12(s，3H)，1.2-1.7(m，11H)，1.35(s，3H)，1.45(s，3H)，1.88- 2.6(m，5H)，3.65(s，3H)，3.7(m，1H)，4.3(m，1H)，5.3(m，1H)，5.5(bt，1H)， 5.78(dd，1H)，6.0(d，1H)
实施例4 制备辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法
在45毫升乙腈中的2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)- 2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基) 甲基-1，3-二噁烷(2.45克，5毫摩尔)溶液中，加入5毫升1N盐酸，混合物于室 温下搅拌4小时。减压下浓缩该反应混合物，用环己烷萃取，萃取液通过浓缩后 结晶。过滤制得的浆料，并于真空下干燥，得到白色结晶。经鉴别该产物为标题 化合物。
实施例5 制备二醇内酯(式(3)的化合物)的方法
向100毫升异丙醇中的KOH(7.92克)溶液中加入8.09克(20毫摩尔)洛伐 他汀，氩气中于室温下搅拌该混合物30分钟。升高温度，在回流温度下继续搅拌 4小时。该反应混合物减压下浓缩，残余物中加入水，并用磷酸酸化(pH＝3.5)， 用200毫升乙酸异丙酯萃取。在萃取液中加入65微升(1毫摩尔)甲烷磺酸，混合 物于减压下浓缩至约1/5体积。残余物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，使其在-20℃ 结晶。随后过滤并且于真空下干燥，制得白色结晶。经鉴别该产物为标题化合物。
实施例6 制备辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法
在25毫升二氯甲烷中的二醇内酯(5毫摩尔，实施例5中制得)白色结晶的溶 液中，加入3.69毫升(30毫摩尔)2，2-二甲氧基丙烷和48毫克(0.25毫摩尔)对甲 苯磺酸，在氩气中于室温下搅拌该混合物1小时。该反应混合物中加入吡啶，于 减压下浓缩。
上面制得的残余物在16.2毫升(40毫摩尔)吡啶的溶液中，加入122毫克(1 毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和2.69克(20毫摩尔)2，2-二甲基丁酰氯，该混合物在 100℃搅拌6小时。减压下浓缩反应混合物，残余物中加入乙酸乙酯。有机层用10 ％柠檬酸水溶液洗涤，并于减压下浓缩。
由此制得的残余物在45毫升乙腈中的溶液中，加入5毫升1N盐酸，于室温 下搅拌该混合物4小时。反应混合物于减压下浓缩，用环己烷萃取，通过浓缩使 萃取液结晶。制得的浆料过滤并于真空下干燥，得到白色结晶。经鉴别该产物为 标题化合物。
实施例7 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-羟基-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(4)的化合物)的方法
使用2-丙醇代替实施例1中使用的脱酰基反应溶剂，在与实施例1相同的条 件下使8.09克(20毫摩尔)洛伐他汀脱酰基，并用磷酸酸化，制得一水溶液。使 用甲苯作为萃取溶剂，萃取溶液中的三醇酸产物。减压下浓缩该甲苯萃取液(305 克)至约1/3体积，以除去伴随的水。然后，加入190毫克(1毫摩尔)对甲苯磺酸， 之后再加入12.5克(120毫摩尔)2，2-二甲氧基丙烷。氮气中于室温下搅拌制得的 混合物1小时。反应开始1小时后，反应混合物取样，并由HPLC分析，确定形成 的目标三醇酸衍生物(式(4)的化合物)的收率不小于90％。用吡啶中和该反应混 合物，加入水，搅拌萃取对甲苯磺酸吡啶鎓盐，副产物甲醇和丙酮进入水相。分 离出的甲苯溶液减压下浓缩，除去伴随的水和残余的二甲氧基丙烷，得到目标三 醇酸衍生物(式(4)的化合物)的甲苯溶液(80.1克)。
实施例8 制备2，2-二甲基-6(R)-(2-(8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S))乙基)-4(R)-(甲氧基羰基)甲基-1，3-二噁烷(式(5)的化合物)的方法
在实施例7中制得的三醇酸衍生物(式(4)化合物)的甲苯溶液(40.0克)中， 加入15.8克(200毫摩尔)吡啶。加入122毫克(1毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶和5.38 克(40毫摩尔)2，2-二甲基丁酰氯，在氮气中于100℃搅拌该混合物6小时。开始 反应6小时后，由HPLC定量一部分反应混合物，确定形成目标辛伐他汀衍生物(式 (5)化合物)的转化率不小于70％。反应8小时后，在反应混合物中加入水，并于 室温搅拌3小时，将残余的酰氯分解为羧酸。分离水溶液，除去包括羧酸和吡啶 的水溶性杂质。用水进一步洗涤有机溶液3次，得到42克目标混合物(式(5)化合 物)的甲苯溶液，其残余吡啶含量不超过1％。
实施例9 制备辛伐他汀(式(6)的化合物)的方法
在20克实施例8制得的辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)的甲苯溶液中，加入 20毫升1N盐酸，在氮气中于室温剧烈搅拌该混合物。10小时后，由TLC确定所 用辛伐他汀衍生物(式(5)化合物)基本上完全消失，加入200毫升甲苯后，分离水 层。有机层用水，再用氯化钠饱和水溶液洗涤。然后，加入38毫克(0.2毫摩尔) 对甲苯磺酸，通过在氮气中的加热和回流，开始内酯化反应。6小时后，取出部 分反应混合物，并通过HPLC分析。结果显示形成目标辛伐他汀的转化率不小于95 ％。冷却后，搅拌下，反应混合物中加入水并用水洗涤，浓缩甲苯直到可分离出 辛伐他汀结晶。注意到结晶时，系统冷却至5℃，通过吸滤分离浆状固体，用甲 苯洗涤后在50℃真空干燥。干燥后产物的HPLC分析显示：形成93％纯度的辛伐 他汀。
工业应用
根据本发明的方法，能以高效率生产最大用途是作为HMG-CoA的还原酶抑制 剂的辛伐他汀。