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1、(10)授权公告号 CN 101730682 B (45)授权公告日 2012.08.08 CN 101730682 B *CN101730682B* (21)申请号 200880023244.4 (22)申请日 2008.07.02 176106/2007 2007.07.04 JP C07D 211/22(2006.01) (73)专利权人 富山化学工业株式会社 地址 日本东京 (72)发明人 满山顺一 青木直克 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 唐晓峰 CN 1976901 A,2007.06.06, (54) 发明名称 4-3-4-(3-。
2、4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨 基 ) 甲基 苯氧基 丙基 )-1- 哌啶基 丙氧 基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒晶体 (57) 摘要 4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨 基 ) 甲基 苯氧基 丙基 )-1- 哌啶基 丙氧 基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒的 II 型晶体、 III型晶体和IV型晶体适用作抗真菌剂的优良活 性成分。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2010.01.04 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2008/061944 2008.07.02 (87)PCT申请的公布数据 WO2009/005077 JA 2009.。
3、01.08 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 冯姝雯 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 2 页 1/1 页 2 1.4-3-4-(3-4- 氨基 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧基 丙基 )-1- 哌啶基 丙 氧基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒的晶体， 其粉末 X- 射线衍射图具有图 2 所示的峰。 2.4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧基 丙基 )-1- 哌啶基 丙 氧基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒的晶体， 其粉末 X。
4、- 射线衍射图具有图 3 所示的峰。 3.4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧基 丙基 )-1- 哌啶基 丙 氧基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒的晶体， 其粉末 X- 射线衍射图具有图 4 所示的峰。 权 利 要 求 书 CN 101730682 B 2 1/8 页 3 4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧 基 丙基 )-1- 哌啶基 丙氧基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲 脒晶体 技术领域 0001 本发明涉及 4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧基 丙 基 )-1- 哌啶基 丙氧基 -N -(。
5、 丁氧基羰基 ) 苯甲脒的新晶体， 其可作为抗真菌剂。 背景技术 0002 4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧基 丙基 )-1- 哌啶基 丙氧基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒 ( 下文称作 “化合物 A” ) 对于真菌 ( 包括耐吡咯真 菌 ) 具有有效的活性， 口服吸收良好， 与其他药物的相互作用弱， 具有很高的安全性， 可以 用作抗真菌剂 ( 专利文献 1)。通过在专利文献 1 中所述的制备方法制造的化合物 A 的晶体 称作 “I 型晶体” 。 0003 专利文献 1 国际公开文本第 WO2007/074868 号。发明内容 本发明要解决的问 题 00。
6、04 化合物 A 的晶体作为药物具有更良好的性质， 特别是强烈期望它具有下列性质 ： 易于处理。 解决该问题的方法 0005 在这些情况下， 本发明人热情地进行了深入研究， 结果， 发现了在粉末 X- 射线衍 射图的2衍射角方面在5.8， 18.2， 20.9和24.7的位置具有峰的化合物A的晶体(下文 称作 “II 型晶体” )， 在粉末 X- 射线衍射图的 2 衍射角方面在 8.7， 12.0， 22.2 和 24.3 的位置具有峰的化合物 A 的晶体 ( 下文称作 “III 型晶体” ) 和在粉末 X- 射线衍射图的 2 衍射角方面在 9.8 和 23.5的位置具有峰的化合物 A 的晶体。
7、 ( 下文称作 “IV 型晶体” ) 作 为药物是非常优良的， 因为 (1) 其振实密度高， (2) 其很难负有电荷， (3) 其易于处理， (4) 压缩模压加工性好， (5) 难有粘性， 和 (6) 可以大量生产， 由此他们实现了本发明。 发明效果 0006 本发明的晶体， (1) 其振实密度高， (2) 其很难负有电荷， (3) 其易于处理， (4) 压 缩模压加工性好， (5) 难有粘性， 和 (6) 可以大量生产， 适用作药物。 实施本发明的最佳方式 0007 下面详细描述本发明。 本发明涉及在粉末X-射线衍射图的2衍射角方面在5.8， 18.2， 20.9 和 24.7的位置具有峰的。
8、 II 型晶体， 在粉末 X- 射线衍射图的 2 衍射角方面 在8.7， 12.0， 22.2和24.3的位置具有峰的III型晶体， 和在粉末X-射线衍射图的2衍 射角方面在 9.8 和 23.5的位置具有峰的 IV 型晶体。本发明的这些晶体是迄今为止未知 的， 并且在专利文献 1 中根本未描述， 是新的晶体。此外， 可以通过测量条件改变粉末 X- 射 线衍射的特征峰。因此， 本发明的化合物的粉末 X- 射线衍射峰并非严格解释的。 0008 下面解释本发明的化合物的制备方法。 II型晶体， 例如， 可以通过如下所示的制备 说 明 书 CN 101730682 B 3 2/8 页 4 方法来制备。
9、。 0009 制备方法 1II 型晶体可以通过将 I 型晶体在溶剂中悬浮和搅拌来制备。对于 该制备所使用的溶剂， 给出酮类， 例如甲乙酮和甲基异丁基酮 ； 醇类， 例如 2- 丙醇和丁醇 ； 酯类， 例如乙酸乙酯和乙酸丁酯 ； 醚类， 例如 1， 4- 二噁烷 ； 脂肪族烃类， 例如庚烷和环己烷 ； S- 氧化物类， 例如二甲亚砜 ； 芳香族烃类， 例如甲苯 ； 腈类， 例如乙腈 ； 酰胺类， 例如 N， N- 二 甲基甲酰胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 和水。这些溶剂可以组合使用。以 I 型晶体的重量为基 准， 所使用的溶剂的量期望是 1 至 100 倍体积 (v/w)， 优选 5 至 10 。
10、倍体积 (v/w)。搅拌的温 度期望是 50 至 150， 优选 70 至 120。搅拌的时间期望是 0.1 至 5 小时， 优选 0.5 至 3 小时。根据上述方法， 可以使用下文所述的 III 型晶体或 IV 型晶体代替 I 型晶体来制备 II 型晶体。 0010 III 型晶体， 例如， 可以通过如下所示的制备方法来制备。 0011 制备方法 2III 型晶体可以通过将 I 型晶体在水性溶剂中悬浮和搅拌来制备。 对于该制备所使用的溶剂， 给出酮类， 例如甲乙酮 ； 醇类， 例如丁醇 ； 酯类， 例如乙酸乙酯 ； 醚类， 例如四氢呋喃 ； 芳香族烃类， 例如甲苯 ； 和卤代烃类， 例如氯仿。
11、。这些溶剂可以组合使 用。 以I型晶体的重量为基准， 所使用的水性溶剂的量期望是1至 100倍体积(v/w)， 优选2 至 10 倍体积 (v/w)。溶剂和水的比例期望的范围是， 其中 ( 溶剂 )/( 水 ) 是 99/1 至 30/70， 优选范围是， 其中 ( 溶剂 )/( 水 ) 是 90/10 至 50/50。搅拌的温度期望是 10 至 40， 优选 20 至 30。搅拌的时间期望是 0.1 小时至 30 天， 优选 1 小时至 14 天。根据上述方法， 可 以使用 II 型晶体代替 I 型晶体来制备 III 型晶体。 0012 制备方法 3 III 型 晶体可以通过在存在或不存在碱。
12、时将式1的化合物与反应性衍生物反应后结晶来制备。 0013 (1) 化合物 A 可以通过在存在或不存在碱时将式 1 的化合物与反应性衍生物反 应来制备。对于该反应中使用的溶剂， 给出例如酮类， 例如甲乙酮 ； 酯类， 例如乙酸乙酯 ； 醚 类， 例如四氢呋喃 ； 芳香族烃类， 例如甲苯 ； 卤代烃类， 例如氯仿 ； 酰胺类， 例如 N， N- 二甲基 甲酰胺 ； 和水。这些溶剂可以组合使用。对于反应性衍生物， 给出例如氯甲酸丁酯、 4- 硝 基苯基碳酸丁酯和 1H- 咪唑 -1- 甲酸丁酯。这些反应性衍生物在原位制备后不经分离即 可使用。对于该反应中使用的碱， 如果需要， 给出例如金属的醇盐类。
13、， 例如甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾和叔丁醇钠 ； 无机碱类， 例如氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢 化钠和氢化钾 ； 和有机碱类， 例如三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 1， 8- 二氮杂二环 5.4.0 十一 -7- 烯 (DBU) 和吡啶。基于式 1 的化合物， 反应性衍生物和碱的量可以是 2 至 100 倍摩尔， 期望是 2 至 10 倍摩尔。该反应可以在 -20 至 100下， 期望在 20 至 80下进行 1 分钟至 24 小时。该反应优选可以在 20 至 80下进行 1 分钟至 7 小时。 0014 (2) 在该反应后， 通过一般方法从反应混合物中萃。
14、取出所产生的化合物 A。对于所 使用的萃取溶剂， 给出例如酮类， 例如甲乙酮 ； 酯类， 例如乙酸乙酯 ； 醚类， 例如四氢呋喃 ； 芳香族烃类， 例如甲苯 ； 和卤代烃类， 例如氯仿。这些溶剂可以组合使用。对于萃取的温度 说 明 书 CN 101730682 B 4 3/8 页 5 并没有特别的限制， 但是期望是 50 至 80。 0015 (3)III型晶体可以通过将III型晶体的晶种加入到萃取溶液后结晶来制备。 结晶 的条件期望是从 50 至 80冷却到 0 至 10， 持续 12 至 24 小时。 0016 IV 型晶体， 例如， 可以通过如下所示的制备方法来制备。 0017 制备方法。
15、 4IV 型晶体可以通过将 II 型晶体在溶剂中悬浮和搅拌来制备。对于 该制备所使用的溶剂， 给出酮， 例如丙酮。以 II 型晶体的重量为基准， 所使用的溶剂的量期 望是 1 至 100 倍体积 (v/w)， 优选 2 至 30 倍体积 (v/w)。搅拌的温度期望是 0 至 10。搅 拌的时间期望是 1 至 30 天， 优选 7 至 30 天。 0018 在本发明的化合物(II型晶体、 III型晶体和IV型晶体)用作药物的情况下， 它们 可以单独或混合使用。当用作药物时， 本发明的化合物一般与用于配制的药物辅料 ( 例如 赋形剂、 载体和稀释剂 ) 适当混合， 它们可以以片剂、 胶囊、 粉剂、。
16、 糖浆、 颗粒剂、 丸剂、 混悬 液、 乳剂、 溶液、 粉末制剂、 栓剂、 滴眼剂、 滴鼻剂、 滴耳剂、 贴剂、 软膏或注射剂的形式， 根据 一般方法口服或胃肠外施用。此外， 可以根据患者的年龄、 体重和症状适当选择施用方法、 剂量、 施用频率。典型地， 一天内可以一次或分成几个分离的部分， 以 0.01 至 1,000mg/kg 对成人口服或胃肠外施用 ( 例如， 注射、 点滴注射或直肠施用 )。 0019 接着， 用下列试验来说明本发明的化合物的用途。 对于受试物质， 使用本发明的化 合物 (II 型晶体、 III 型晶体和 IV 型晶体 ) 和 I 型晶体。 0020 试验实施例 1 振。
17、实密度将过筛 (18 目 ) 的受试物质填充到量筒中， 测定所填充的 受试物质的重量 W(g)。接着， 通过粉末性质测量设备 ( 粉末测量仪 PT-E， Hosokawa Micron Corporation) 将包含受试物质的量筒机械性轻敲 180 次。在轻敲后， 测量轻敲后的受试物 质的体积 V1(mL)。通过下式计算振实密度 (g/mL)。结果如表 1 所示。振实密度 (g/mL) W/V1 0021 表1 0022 本发明的化合物的振实密度高于 I 型晶体。 0023 试验实施例2表面电位下列试验是在恒温恒湿器(25， 50RH)中进行的。 将受 试物质置于样品板 (SUS304， 通。
18、过 buff400 磨碾表面， 体积 ： 约 6mL， 深度 ： 3mm， 圆柱状， 上方 开放 ) 上， 通过从外加电压装置中电晕放电 ( 电晕电压 ： -4kV)2 分钟来荷电 ( 外加电压装 置与样品板的距离 ： 30mm)。在荷电后， 测定受试物质的表面电位 ( 传感器与样品之间的距 离 ： 5mm)。结果如表 2 所示。恒温恒湿器 ： KCL-2000， EYELA CORPORATION 表面电位测量设 备 ： SK-200， KEYENCE CORPORATION 外加电压装置 ： SJ-G036， KEYENCE CORPORATION 数据记 录器 ： AD-DIO Card。
19、 Bus， Interface Corporation 说 明 书 CN 101730682 B 5 4/8 页 6 0024 表 2 0025 本发明的化合物的表面电位低于 I 型晶体， 因此本发明的化合物难以荷静电。 0026 试验实施例3粘性试验通过使用压片过程分析器(Tab Flex TAB-10， OKADA SEIKO CO.， LTD.)( 填充压 ： 10kN) 制备包含 200mg 受试物质的片剂 ( 扁平状， 直径 8.5mm)。接着， 当通过刮料机推片时测定刮料机压。结果如表 3 所示。 0027 表 3 0028 本发明的化合物的刮料机压小于 I 型晶体。这表明与 I 。
20、型晶体相比， 本发明的化 合物具有难以产生粘附问题 ( 由于粉末的金属粘附性导致的压片问题 ) 的性质。 0029 试验实施例 4 粘附金属杯的试验将 5g 过筛 (18 目 ) 的受试物质填充到金属杯 (SUS304， 内径 ： 65mm， 体积 ： 约 200mL) 中， 然后翻转该杯倒出受试物质。测量粘附在杯表面 上的受试物质的重量。结果如表 4 所示。 0030 表 4 0031 本发明的化合物的粘附量小于 I 型晶体的粘附量。这表明本发明的化合物具有难 以粘附到金属杯上的性质。 0032 试验实施例5压缩模压加工性试验通过压片过程分析器(Tab Flex TAB-10， OKADA 。
21、SEIKO CO.， LTD.)( 填充压 ： 5 和 10kN) 制备包含 200mg 受试物质的片剂 ( 扁平状， 直径 8.5mm)。接着， 通过片剂硬度测定计 (PC-30， OKADA SEIKO CO.， LTD.) 测定该片剂的断裂强 度。结果如表 5 所示。 0033 表 5 说 明 书 CN 101730682 B 6 5/8 页 7 0034 尽管填充压增加， I 型晶体的片剂的硬度并没有改变。另一方面， 本发明的化合物 的片剂的硬度高于 I 型晶体。此外， 随着填充压的增加， 本发明的化合物的片剂的硬度也随 之增加。本发明的化合物的片剂的压缩模压加工性优于 I 型晶体。 。
22、0035 试验实施例 6 小鼠念珠菌感染模型试验 ( 口服给药 ) 将 35下在萨布罗右旋糖 琼脂(SDA)板上过夜培养生长获得的白色念珠菌TIMM1623悬浮于无菌生理盐水中， 然后稀 释， 制备成接种生物体的混悬液。在感染前 4 天用 200mg/kg 环磷酰胺和在感染后 1 天用 100mg/kg环磷酰胺腹膜内处理， 以在小鼠(4周大， 5只小鼠/组)中诱导暂时免疫抑制。 通 过经尾外侧静脉静脉内接种 0.2mL 的白色念珠菌 TIMM1623 的细胞混悬液 ( 约 3104CFU/ 小鼠 ) 来诱发感染。将受试化合物溶于 0.1mol/L 盐酸， 用无菌水稀释， 以 1mg/kg 小鼠。
23、体重 口服给药。在感染后 2 小时开始治疗， 并每日进行 1 次， 共 4 天。未施用受试化合物的组则 施用等量的无菌生理盐水。在 14 天内观察小鼠的存活数量， 并记录。结果， 未施用受试化 合物的组中小鼠全部死亡， 但在施用参照实施例 1、 实施例 1、 实施例 2 和实施例 4 的化合物 的组中有 80的小鼠存活。参照实施例 1、 实施例 1、 实施例 2 和实施例 4 的化合物具有优 良的治疗效果。 0036 接着， 用参照实施例和实施例来解释本发明， 但是本发明并不仅限于此。 0037 测定粉末 X- 射线衍射的条件对阴极 ： Cu， 管电压 ： 40kV， 管电流 ： 40mA 列。
24、出了适用 于辨别晶体的在红外吸收光谱中峰的值。 0038 参照实施例 1(I 型晶体的制备， 专利文献 1， 实施例 3-2) 室温下， 向 1.82g 4- 硝 基苯基碳酸丁酯的 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 溶液中加入 1.50g 的 4-3-4-(3-4- 氨基 ( 亚氨基 ) 甲基 苯氧基 丙基 -1- 哌啶基 丙氧基 苯甲脒， 然后在相同温度下搅拌 2 小时。向该反应混合物中加入氯仿和水。分离有机层， 依次用 5碳酸钾水溶液 (2 次 ) 和 饱和氯化钠水溶液洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥， 接着减压馏出溶剂。通过硅胶柱色谱 ( 洗 脱液 ； 氯仿甲醇41)纯化所得的残留物。。
25、 将所得的固体物质溶于氯仿， 依次用5碳 酸钾水溶液(2次)和饱和氯化钠水溶液洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥， 接着减压馏出溶剂， 得到呈白色固体形式的 1.39g 的 4-3-4-(3-4- 氨基 ( 丁氧基羰基亚氨基 ) 甲基 苯氧 基 丙基 )-1- 哌啶基 丙氧基 -N -( 丁氧基羰基 ) 苯甲脒的 I 型晶体。 1H-NMR(CDCl3) 值 ： 0.95(6H， t， J 7.3Hz)， 1.20-1.50(9H， m)， 1.60-2.05(12H， m)， 2.45-2.54(2H， m)， 2.90-3.00(2H， m)， 3.99(2H， t， J 6.6Hz)， 4.0。
26、6(2H， t， J 6.3Hz)， 4.16(4H， t， J 6.8Hz)， 6.88-6.96(4H， m)， 7.82-7.88(4H， m)。粉末 X 射线衍射数据如表 6 所示， 图谱如附 图 1 所示。IR(ATR) ： 1075， 1026cm-1 说 明 书 CN 101730682 B 7 6/8 页 8 0039 表 6 0040 实施例 1(II 型晶体的制备 ) 向乙酸乙酯 (1630mL) 中加入 163g 的 I 型晶体， 然后 回流 30 分钟。在将反应混合物冷却至 60 至 65后， 将其在相同温度下搅拌 30 分钟。过滤 固体物质并收集， 风干， 得到 13。
27、9g 的 II 型晶体。粉末 X 射线衍射数据如表 7 所示， 图谱如 附图 2 所示。IR(ATR) ： 1071， 1048cm-1 0041 表 7 0042 实施例 2(III 型晶体的制备 ) 将甲乙酮 (435mL) 和水 (435mL) 加入到 87.2g 的 I 型晶体中， 将其在室温下搅拌 24 小时。过滤固体物质并收集， 风干， 得到 69.8g 的 III 型晶 体。粉末 X 射线衍射数据如表 8 所示， 图谱如附图 3 所示。IR(ATR) ： 1072， 1054， 1018cm-1 0043 表 8 0044 说 明 书 CN 101730682 B 8 7/8 页。
28、 9 0045 实施例 3 0046 (III 型晶体的制备 ) 0047 在室温下， 向 231g 咪唑的甲乙酮 (1800mL) 溶液中加入 232g 的氯甲酸丁酯， 然后 在相同温度下保持过夜。向该反应混合物中加入水 (1440mL)， 360g 的 4-3-4-(3-4- 氨 基(亚氨基)甲基苯氧基丙基)-1-哌啶基丙氧基苯甲脒三盐酸盐五水合物和乙酸 乙酯 (360mL)， 回流 3 小时。在 60 至 70下分离有机层， 用水洗涤， 并向有机层中加入甲乙 酮 (720mL)。在 60 至 70下滤除不溶物， 用甲乙酮 (720mL) 洗涤滤饼。合并滤液和洗液， 将其加热并溶解。在 4。
29、0 至 45下加入 III 型晶体的晶种， 将其在相同温度下搅拌 2 小时。 在将其在 5下搅拌 14 小时后， 过滤固体物质并收集， 得到 333g 的 III 型晶体。 0048 IR 和粉末 X- 射线衍射图与实施例 2 的值一致。 0049 实施例 4 0050 (IV 型晶体的制备 ) 0051 将丙酮 (4mL) 加入到 0.20g 的 II 型晶体中， 将其在 5 至 10下搅拌 1 周。过滤固 体物质并收集， 风干， 得到 0.17g 的 IV 型晶体。 0052 粉末 X 射线衍射数据如表 9 所示， 图谱如附图 4 所示。 0053 IR(ATR) ： 1094， 1070。
30、， 1056， 1019cm-1 0054 表 9 附图简述 0055 附图 1 表示 I 型晶体的粉末 X- 射线衍射图。附图 2 表示 II 型晶体的粉末 X- 射 线衍射图。附图 3 表示 III 型晶体的粉末 X- 射线衍射图。附图 4 表示 IV 型晶体的粉末 X- 射线衍射图。 说 明 书 CN 101730682 B 9 8/8 页 10 工业实用性 0056 本发明的晶体， (1) 其振实密度高， (2) 其很难负有电荷， (3) 其易于处理， (4) 压 缩模压加工性好， (5) 难有粘性， 和 (6) 可以大量生产， 可以用作药物。 说 明 书 CN 101730682 B 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101730682 B 11 2/2 页 12 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 101730682 B 12 。