技术领域
本发明涉及光学纯多奈哌齐的制备工艺，属于医药合成领域。
背景技术
多奈哌齐为六氢吡啶衍生物，其成品常以盐酸盐形式存在，化学名称为(±)-2,3-二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，分子式C24H29NO3·HCl，分子中存在一个手性碳原子，是目前治疗阿尔茨海默病的首选药物的主要成分。多奈哌齐盐酸盐药物对神经元乙酰胆碱酯酶有高度选择性，具有剂量小、药效强、半衰期长、不良反应小等优点。自1997年上市以来，其市场占有率日趋上升，目前已经逐渐成为国际上治疗阿尔茨海默病的首选药物。
目前多奈哌齐盐酸盐仍然以消旋体形式在临床上进行供药，尚未有手性多奈哌齐盐酸盐上市。临床实践反复证实了药物药性与药物分子的立体构型有密切关系，手性药物不同异构体的代谢途径和药理作用常不同，生物活性和药效、毒副作用也会存在显著差异。至今为止，已有初步的研究表明多奈哌齐的两个手性异构体会体现出不同的药效。2006年，中国药科大学张正行教授等人[ActaPharmacologicaSinica.471.41(2006)]建立高效毛细管电泳法测定家兔血浆样品中盐酸多奈哌齐对映体的方法，并用于口服给药后的立体选择性药动学研究，证明了两对映体的家兔体内代谢过程存在立体选择性。Matsui,K等人[JournalofChromatographyB.147.729(1999)]报道在消旋体多奈哌齐给药后人体的血液中S构型的盐酸多奈哌齐的平均血药浓度高于R构型。
迄今为止，用于该化合物的手性制备方法都是利用色谱法分离。1992年，日本科学家JunHaginaka[JournalofChromatography.95.577(1992)]第一个利用HPLC手性柱分离多奈哌齐盐酸盐的对映体。在2006年，张正行教授[ActaPharmacologicaSinica.471.41(2006)]将磺化-β-环糊精作为手性添加剂实现了利用毛细管电泳对多奈哌齐盐酸盐对映体的拆分。尽管色谱和毛细管方法在微量分离和分析中占有技术优势，但这种制备方法无法有效利用至实际工业化生产中。
目前，工业上制备手性化合物的方法主要有不对称合成法、化学拆分法以及酶拆分法。其中化学拆分法是目前手性化合物工业制备的主要方法，该方法设备和生产条件要求不高，操作简单，实验周期短，易大规模生产。目前在国内外资料中未见多奈哌齐化学拆分制备方法的报道，但可预见利用化学拆分获取光学纯多奈哌齐的方法将能成为今后该类阿尔茨海默病药物手性改良和临床发展的有效工业制备技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种有效的光学纯多奈哌齐制备工艺，该工艺可以有效将多奈哌齐外消旋物拆分成光学纯的左旋多奈哌齐和右旋多奈哌齐，并且在制备工艺中易于形成多种光学纯多奈哌齐衍生盐。
本发明的目的可以通过以下技术方案来达到，如图1。
一种光学纯多奈哌齐的制备工艺，其特征在于采用手性的酒石酸类拆分剂A对多奈哌齐外消旋体进行化学拆分，得到非对映体盐，对该非对映体盐进行重结晶纯化，最后经碱化后提取到光学纯的左旋多奈哌齐或右旋多奈哌齐B。
具体包括以下步骤：
(1)拆分：外消旋体多奈哌齐与手性的酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中于60~100℃反应生成相应的非对映体盐，再在室温下从拆分溶剂中析出，抽滤；分成母液和滤饼；
(2)重结晶：将滤饼置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，直至相应非对映体盐光学纯度纯化至98%以上；
(3)碱化分离：将步骤(2)得到的非对映体盐用无机碱碱化，再用有机溶剂萃取出游离的单一构型的光学纯的左旋多奈哌齐或右旋多奈哌齐B。
所述手性的酒石酸类拆分剂为，其中，R=C1-C20的烷基、烷氧基、羰基、酯基、醚、卤素、硝基或磺基。如O,O’-二苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲基苯甲酰酒石酸、O,O’-二对甲氧基苯甲酰酒石酸等O,O’-二多取代苯甲酰酒石酸。手性的酒石酸类拆分剂与多奈哌齐外消旋体的摩尔比为1:4-1:1。
拆分溶剂或结晶溶剂选自水、酯类、醇类、酮类、烷烃类、醚类、含氯类、芳香类溶剂中的一种或两种及以上的混合溶剂；所述酯类为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、芳香酸酯；所述醇类为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇；所述酮类为丙酮、丁酮；所述烷烃类为C5-C20烷烃；所述醚类为石油醚、乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃；所述含氯类为氯仿、二氯甲烷、一氯甲烷；所述芳香类为苯、甲苯、二甲苯。
为了达到更好的效果还包括步骤（4）：将步骤（1）所得母液进行碱化后提取，利用与A相比另一种构型酒石酸类拆分剂进行重结晶回收得到与B相比另外一种构型的光学纯多奈哌齐C。
前面所述碱化是在氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱性溶液中进行，碱化的pH值为7.5~10。
出于节能环保的目的，前述制备方法还包括步骤（5）：将拆分剂回收。对拆分剂循环利用。
制备工艺还可以包括成盐步骤：将所得光学纯的左旋多奈哌齐或右旋多奈哌齐，与不同酸溶液成盐，得到光学纯多奈哌齐衍生盐。所述成盐是在水或有机溶剂中进行；所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、马来酸、富马酸和酒石酸任一种或几种混合物溶液。
本发明所述的光学纯多奈哌齐及其衍生盐的制备工艺，具有以下优点：
(1)本发明使用手性酒石酸衍生物作为拆分剂，拆分多奈哌齐直接得到单一的对映异构体盐，只需要经过几次重结晶即可得到高光学纯度的对映异构体盐，工艺简单可行；
(2)本发明对生产设备要求不高，操作简单，实验周期短，实验中使用的试剂便宜，对环境污染小，利用率高；
(3)本发明中，分离掉多奈哌齐对映体的手性酒石酸衍生盐的母液，可解离剩余酒石酸衍生物得到的多奈哌齐能使用另一构型拆分剂结晶进行回收，可获得另一构型光学纯多奈哌齐，剩下的溶液也可再循环到该工艺过程中，且拆分剂能有效回收利用；
(4)本发明利用多种有机和无机酸，在水与有机溶剂的混合溶液中与光学纯多奈哌齐结合，方便制备多种特点的光学纯多奈哌齐衍生盐，扩展了该产品的适用范围。
附图说明
图1本发明技术方案。
具体实施方式
下列实施例中，产品的收率都以该实施例中的多奈哌齐消旋体原料为基准来计算。
实施例一：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于20ml乙酸乙酯，加入0.358克O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.426克白色粉末状固体-右旋多奈哌齐的O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为60.9%ee，收率为57.80%。
实施例二：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于15ml异丙醇，加入0.358克O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.314克白色粉末状固体-右旋多奈哌齐的O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为65.8%ee，收率为42.61%。
实施例三：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于10ml无水乙醇和10ml乙酸乙酯，加入0.386克O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.460克白色粉末状固体-右旋多奈哌齐的O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为78.6%ee，收率为60.13%。
实施例四：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于5mlTHF和3ml无水甲醇，加入0.386克O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.263克白色粉末状固体-右旋多奈哌齐的O,O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为80.8%ee，收率为34.38%。
实施例五：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于35ml乙酸乙酯，加入0.418克O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.385克白色粉末状固体-右旋多奈哌齐的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为70.3%ee，收率为48.31%。
实施例六：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于10ml丙酮，加入0.418克O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.265克白色粉末状固体-右旋多奈哌齐的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸盐，光学纯度为80.8%ee，收率为33.25%。
实施例七：
取实施例一至六中任一60%ee-81%ee的右旋多奈哌齐的D-酒石酸类拆分盐0.2克，在甲醇中重结晶，抽滤得到白色固体0.127克，重结晶收率为63.5%，取0.1克重结晶后的固体，加入无机碱氢氧化钠溶液，调pH为7.5~10，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得右旋多奈哌齐40mg，光学纯度为98.3%ee。水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例八：
取实施例一至六中任一60%ee-81%ee的右旋多奈哌齐的D-酒石酸类拆分盐0.2克，在乙酸乙酯中重结晶，抽滤得到白色固体0.178克，重结晶收率为89.0%，取0.1克重结晶后的固体，加入无机碱碳酸钠溶液，调pH为7.5~10，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得右旋多奈哌齐40mg，光学纯度为99.0%ee。水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例九：
取实施例一至六中过滤留下的母液蒸干溶剂，加碱水溶液调pH至7.5-14，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂回收得到多奈哌齐0.208克，收率为54.8%，水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例十：
取实施例九中回收得到的多奈哌齐0.208克和0.2克相对应的L-酒石酸类拆分剂混合，在乙酸乙酯和乙醇混合溶剂中重结晶，过滤，得到白色固体0.255克，重结晶收率为60%。取0.1克重结晶后的固体，加入无机碱碳酸氢钠溶液，调pH为7.5~10，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得左旋多奈哌齐40mg，光学纯度为99.0%ee。水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例十一：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于20ml乙酸乙酯，加入0.358克O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.408克白色粉末状固体-左旋多奈哌齐的O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为62.3%ee，收率为55.40%。
实施例十二：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于15ml异丙醇，加入0.358克O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.313克白色粉末状固体-左旋多奈哌齐的O,O’-二苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为64.9%ee，收率为42.51%。
实施例十三：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于10ml无水乙醇和10ml乙酸乙酯，加入0.386克O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.452克白色粉末状固体-左旋多奈哌齐的O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为70.6%e.e.，收率为59.15%。
实施例十四：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于5mlTHF和3ml无水甲醇，加入0.386克O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.269克白色粉末状固体-左旋多奈哌齐的O,O’-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为75.3%ee，收率为35.18%。
实施例十五：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于35ml乙酸乙酯，加入0.418克O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.373克白色粉末状固体-左旋多奈哌齐的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为68.3%ee，收率为46.81%。
实施例十六：
称取0.379克多奈哌齐消旋体放入50ml圆底烧瓶溶于10ml丙酮，加入0.418克O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流1小时，固体很快溶解，溶液澄清，静置或搅拌冷却三小时，抽滤，得0.275克白色粉末状固体-左旋多奈哌齐的O,O’-二对甲氧基苯甲酰-L-酒石酸盐，光学纯度为76.2%ee，收率为34.45%。
实施例十七：
取实施例十一至十六中任一60%ee-81%ee的左旋多奈哌齐的L-酒石酸类拆分盐0.2克，在甲醇中重结晶，抽滤得到白色固体0.127克，重结晶收率为63.5%，取0.1克重结晶后的固体，加入无机碱氢氧化钾溶液，调pH为7.5~10，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得左旋多奈哌齐40mg，光学纯度为98.3%ee。水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例十八：
取实施例十一至十六中任一60%ee-81%ee的左旋多奈哌齐的L-酒石酸类拆分盐0.2克，在乙酸乙酯中重结晶，抽滤得到白色固体0.178克，重结晶收率为89.0%，取0.1克重结晶后的固体，加入无机碱碳酸钾溶液，调pH为7.5~10，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得左旋多奈哌齐40mg，光学纯度为99.0%ee。水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例十九：
取实施例十一至十六中过滤留下的母液蒸干溶剂，加碱水溶液调pH至7.5-14，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂回收得到多奈哌齐0.208克，收率为54.8%，水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例二十：
取实施例十九中回收得到的多奈哌齐0.208克和0.2克相对应的D-酒石酸类拆分剂混合，在乙酸乙酯和乙醇混合溶剂中重结晶，过滤，得到白色固体0.255克，重结晶收率为60%。取0.1克重结晶后的固体，加入无机碱碳酸氢钾溶液，调pH为7.5~10，用3╳15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得右旋多奈哌齐40mg，光学纯度为99.0%ee。水相用酸调至pH=1-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用，拆分剂回收率90%以上。
实施例二十一：
取实施例七、八和二十中光学纯右旋多奈哌齐0.040克，加入5ml浓度为0.02mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋多奈哌齐盐酸盐固体0.044克。成盐收率100%。
实施例二十二：
取实施例七、八和二十中光学纯右旋多奈哌齐0.040克，溶解到乙醚中，搅拌滴加0.1ml醋酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋多奈哌齐醋酸盐固体0.046克。成盐收率100%。
实施例二十三：
取实施例七、八和二十中光学纯右旋多奈哌齐0.040克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌加入0.016克酒石酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋多奈哌齐酒石酸盐固体0.056克。成盐收率100%。
实施例二十四：
取实施例十、十七和十八中光学纯左旋多奈哌齐0.040克，加入5ml浓度为0.02mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋多奈哌齐盐酸盐固体0.044克。成盐收率100%。
实施例二十五：
取实施例十、十七和十八中光学纯左旋多奈哌齐0.040克，溶解到乙醚中，搅拌滴加0.1ml醋酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋多奈哌齐醋酸盐固体0.046克。成盐收率100%。
实施例二十六：
取实施例十、十七和十八中光学纯左旋多奈哌齐0.040克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌加入0.016克酒石酸，冰水浴下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋多奈哌齐酒石酸盐固体0.056克。成盐收率100%。