4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310464149.0 (22)申请日 2013.09.30 (73)专利权人 上虞新和成生物化工有限公司 地址 312369 浙江省绍兴市上虞市杭州湾 工业园区纬五路32号 专利权人 浙江新和成药业有限公司 浙江新和成特种材料有限公司 (72)发明人 张明锋黄国东吕国锋曾庆宇 李小军 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (51)Int.Cl. C07C 69/65(2006.01) C07C 67/327(2006.01) 审查员。

2、 楼兴隆 (54)发明名称 4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯 酸乙酯的制备方法， 包括：（1） 丙酮酸乙酯 （II） 与 乙烯基卤化镁格氏试剂 （III） 进行格氏反应， 反 应完成后， 得到缩合物 （IV） ， 该缩合物 （IV） 经水 解反应得到羟基化合物；（2） 将得到羟基化合物 （V） 与氢卤酸进行卤代反应， 得到4-卤代-2-甲 基-2-丁烯酸乙酯 （I） 。 本发明的4-卤代-2-甲基- 2-丁烯酸乙酯的制备方法， 整体工艺简单， 原料 易得， 反应选择性好， 副产物少， 收率较高， 采用 的原料均低毒或者无毒。

3、， 无腐蚀性， 对设备要求 不苛刻， 且环境友好， 适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 104513164 B 2016.08.17 CN 104513164 B 1.一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 包括： (1)将丙酮酸乙酯与乙烯基卤化镁格氏试剂进行格氏反应， 反应完成后， 得到缩合物， 该缩合物经水解反应得到羟基化合物； 所述的格氏反应的溶剂为甲苯、 二氯甲烷； 所述的格 氏反应的温度为-4020； 所述的缩合物的结构如下式(IV)所示： 所述的羟基化合物的结构如下式(V)所示： (2)将得到羟基化合物(V)与氢卤酸进行卤代反应， 得到4-卤代-2-甲基。

4、-2-丁烯酸乙 酯。 2.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的乙烯基卤化镁格氏试剂为乙烯基氯化镁、 乙烯基溴化镁中的至少一种。 3.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的丙酮酸乙酯与乙烯基卤化镁格氏试剂的摩尔比为1:12。 4.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的水解反应的温度为2080。 5.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的水解过程在酸液中进行， 所述的酸液为硫酸、 盐酸、 醋。

5、酸的水溶液。 6.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的氢卤酸为盐酸、 氢溴酸。 7.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的羟基化合物与氢卤酸的摩尔比为1： 12。 8.根据权利要求1所述的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 其特征在于， 所述 的卤代反应在-1040温度下进行； 所述的卤代反应的溶剂为二氯甲烷。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104513164 B 2 4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化工中间体合成领域， 具体是涉。

6、及一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯 的制备方法。 背景技术 0002 4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯 （以下简称卤代碳五酸酯） ， 其是合成8 -阿朴- -胡 萝 卜酸乙酯的关键中间体， 目前的合成方法主要有乙烯基丙腈法、 甲基乙烯基酮法及二甲氧 基丙酮法。 0003 专利文献US4937308及DE3244273描述了乙烯基丙腈法制备卤代碳五酸酯的方法， 其 反应过程如下式所示： 0004 该方法用到氯化氢气体及溴， 氯化氢气体及溴毒性和腐蚀性加大， 对设备要求高， 且总体反应收率不够理想。 0005 专利文献US4596889及US5717128描述了甲基乙烯基酮法制备卤代碳五酸。

7、酯的方 法， 其反应过程如下式所示： 0006 0007 该方法中用到氢氰酸等剧毒物品， 对设备及环境要求很高。 0008 专利文献US3347930、 US3760004及US3940445描述了二甲氧基丙酮法制备卤代碳 五酸酯的方法， 其主要反应过程如下式所示： 说明书 1/5 页 3 CN 104513164 B 3 0009 0010 该方法工艺路线较长， 反应总收率较低。 0011 上述的各种方法中都存在相应的缺陷。 发明内容 0012 本发明提供了一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 该方法原料易得、 合成工艺简单、 收率较高， 且整个制备过程中采用的试剂和溶剂均低毒。

8、或无毒， 环境友好， 适合工业化生产。 0013 一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 包括： 0014 （1） 将丙酮酸乙酯 （II） 与乙烯基卤化镁格氏试剂 （III） 进行格氏反应， 反应完成 后， 得到缩合物 （IV） ， 该缩合物 （IV） 经水解反应得到羟基化合物； 0015 所述的缩合物 （IV） 的结构如下式 （IV） 所示： 0016 0017 所述的羟基化合物的结构如下式 （V） 所示： 0018 0019 （2） 将得到羟基化合物 （V） 与氢卤酸进行卤代反应， 得到4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸 乙酯 （I） ； 0020 上述反应过程如下式所示： 说明书。

9、 2/5 页 4 CN 104513164 B 4 0021 0022 步骤 （1） 中， 为避免副反应的发生， 所述的格氏反应需要在相对较低的温度下进 行， 作为优选， 所述的格氏反应的温度为-4020， 进一步优选为-100。 所述的乙 烯基卤化镁格氏试剂为乙烯基氯化镁、 乙烯基溴化镁中的至少一种。 0023 步骤 （1） 的格氏反应过程中， 为避免过量的格氏试剂与酯基上羰基发生进一步反 应， 生成副产物， 所述的丙酮酸乙酯 （II） 与乙烯基卤化镁格氏试剂 （III） 的摩尔比为1:1 2， 作为进一步优选， 所述的丙酮酸乙酯 （II） 与乙烯基卤化镁格氏试剂 （III） 的摩尔比为1:。

10、1 1.2， 再进一步优选， 所述的丙酮酸乙酯 （II） 与乙烯基卤化镁格氏试剂 （III） 的摩尔比为 1:1。 0024 步骤 （1） 的格氏反应所采用的溶剂一般为常规的惰性溶剂， 作为优选， 所述的格氏 反应的溶剂为甲苯、 二氯甲烷等。 选用甲苯和二氯甲烷的另一个优点是： 当水解完成后， 体 系自动分层， 产品溶解在甲苯或者二氯甲烷中， 不需要换用其他萃取剂， 便于溶剂后续的回 收利用。 综合考虑成本， 最为优选的反应溶剂为甲苯。 0025 步骤 （1） 进行水解反应时， 水解反应本身是放热反应， 为避免副反应的发生， 所述 的水解反应的温度为2080。 为避免水解过程中局部过热导致的副。

11、反应的发生， 作为 优选， 水解过程采用将格氏反应后的体系液， 即含有缩合物 （IV） 的体系液慢慢滴入到酸液 中。 所述的水解反应所采用的酸液可选择硫酸、 盐酸、 醋酸的水溶液， 其质量百分比浓度一 般为510%。 0026 步骤 （2） 中， 根据实际需要， 所述的氢卤酸可选择盐酸、 氢溴酸， 其用量为羟基化合 物所用量的12倍摩尔当量。 卤代反应在-1040温度下进行， 优选为010。 卤代 反应的溶剂可选用多种溶剂， 综合考虑原料和产品的溶解度以及制备成本， 作为优选， 可采 用二氯甲烷、 氯仿等溶剂， 进一步优选为二氯甲烷。 0027 本发明中采用的原料均可采用市购产品。 0028 。

12、与现有技术相比， 本发明的有益效果体现在： 0029 本发明的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法， 整体工艺简单， 原料易得， 反 应选择性好， 副产物少， 收率较高， 采用的原料均低毒或者无毒， 无腐蚀性， 对设备要求不苛 刻， 且环境友好， 适合工业化生产。 说明书 3/5 页 5 CN 104513164 B 5 具体实施方式 0030 本发明的具体细节在下面具体实施方式中进行详述， 但具体实施方式不应解释为 限定本发明的保护范围。 0031 实施例1 0032 A.羟基化合物 （V） 的制备 0033 在250ml四口烧瓶中加入23.43g丙酮酸乙酯 （纯度为99%） 及80。

13、ml甲苯， 搅拌降温 至-10， 开始滴加乙烯基氯化镁格氏试剂91ml （含量为2.2mol/L， 市购产品， 溶剂为四氢呋 喃） ， 60min左右滴毕， 保温反应1h。 保温毕， 所得产物即为缩合物。 0034 将该缩合物缓慢滴加至150ml稀硫酸 （质量百分比浓度为10%） 中， 滴加过程保持反 应温度为50以内， 滴毕继续保温反应10min。 静置分层， 分出上层有机相， 下层水相用甲苯 萃取2次， 每次甲苯用量为30ml。 合并萃取甲苯至有机相， 用100ml饱和碳酸氢钠中和， 分层， 有机相再用100ml饱和氯化钠洗涤一次， 后经减压回收甲苯得到羟基化合物 （V） 25.7g， 经。

14、GC 分析， 纯度为94.5%， 收率84.3%。 0035 B.氯代碳五酸酯 （I） 的制备 0036 在250ml四口烧瓶中加入22.85g羟基化合物 （V）（纯度为94.5%） 及60ml二氯甲烷， 搅拌冷却反应混合物至0， 开始滴加27.4g盐酸 （质量百分比浓度为30%） ， 30min左右滴毕， 保温反应20min。 静置分层， 分出有机相， 水相用20ml二氯甲烷萃取并合并至有机相。 有机相 用80ml饱和碳酸氢钠中和后再用80ml饱和氯化钠洗涤一次， 洗毕经回收二氯甲烷得21.8g 浓缩物， ， 经与市购标准氯代碳五酸酯 （I） GC对比分析， 纯度为92%， 收率82.3%。。

15、 0037 实施例2 0038 A.羟基化合物 （V） 的制备 0039 在250ml四口烧瓶中加入23.43g丙酮酸乙酯 （纯度为99%） 及80ml甲苯， 搅拌降温 至-10， 开始滴加乙烯基溴化镁格氏试剂87ml （含量为2.3mol/L， 市购产品， 溶剂为四氢呋 喃） ， 60min左右滴毕， 保温反应1h。 保温毕， 所得产物即为缩合物。 将该缩合物缓慢滴加至 150ml稀硫酸 （质量百分比浓度为10%） 中， 滴加过程保持反应温度为50以内， 滴毕继续保 温反应10min。 静置分层， 分出上层有机相， 下层水相用甲苯萃取2次， 每次甲苯用量为30ml。 合并萃取甲苯至有机相， 。

16、用100ml饱和碳酸氢钠中和， 分层， 有机相再用100ml饱和氯化钠洗 涤一次， 后经减压回收甲苯得到羟基化合物 （V） 25.1g， 经GC分析， 纯度为95.2%， 收率83.0%。 0040 B.溴代碳五酸酯 （I） 的制备 0041 在250ml四口烧瓶中加入22.69g羟基化合物 （V）（纯度为95.2%） 及60ml二氯甲烷， 搅拌冷却反应混合物至0， 开始滴加32.0g氢溴酸 （质量百分比浓度为57%） ， 30min左右滴 毕， 保温反应20min。 静置分层， 分出有机相， 水相用20ml二氯甲烷萃取并合并至有机相。 有 机相用80ml饱和碳酸氢钠中和后再用80ml饱和氯化。

17、钠洗涤一次， 洗毕经回收二氯甲烷得 28.2g浓缩物， 经市购标准溴代碳五酸酯 （I） GC对比分析， 纯度为92.6%， 收率84.1%。 0042 实施例3 0043 A 以实施例1同样的方法制备羟基化合物 （V） 0044 B.溴代碳五酸酯 （I） 的制备 0045 在250ml四口烧瓶中加入22.85g羟基化合物 （V）（纯度为94.5%） 及60ml二氯甲烷， 说明书 4/5 页 6 CN 104513164 B 6 搅拌冷却反应混合物至0， 开始滴加32.0g氢溴酸 （质量百分比浓度为57%） ， 30min左右滴 毕， 保温反应20min。 静置分层， 分出有机相， 水相用20m。

18、l二氯甲烷萃取并合并至有机相。 有 机相用80ml饱和碳酸氢钠中和后再用80ml饱和氯化钠洗涤一次， 洗毕经回收二氯甲烷得 28.7g浓缩物， 经市购标准溴代碳五酸酯 （I） GC对比分析， 纯度为91.8%， 收率84.8%。 0046 实施例4 0047 A.羟基化合物 （V） 的制备 0048 在250ml四口烧瓶中加入23.43g丙酮酸乙酯 （纯度为99%） 及80ml二氯甲烷， 搅拌降 温至-5， 开始滴加乙烯基氯化镁格氏试剂91ml （含量为2.2mol/L， 市购产品， 溶剂为四氢 呋喃） ， 60min左右滴毕， 保温反应1h。 保温毕， 所得产物即为缩合物。 0049 将该缩。

19、合物缓慢滴加至180ml醋酸水溶液 （质量百分比浓度为10%） 中， 滴加过程保 持反应温度为50以内， 滴毕继续保温反应10min。 静置分层， 分出上层有机相， 下层水相用 甲苯萃取2次， 每次甲苯用量为30ml。 合并萃取甲苯至有机相， 用100ml饱和碳酸氢钠中和， 分层， 有机相再用100ml饱和氯化钠洗涤一次， 后经减压回收甲苯得到羟基化合物 （V） 26.5g， 经GC分析， 纯度为93.7%， 收率86.2%。 0050 B.氯代碳五酸酯 （I） 的制备同实施例1。 0051 实施例5 0052 A 以实施例1同样的方法制备羟基化合物 （V） 0053 B.溴代碳五酸酯 （I）。

20、 的制备 0054 在250ml四口烧瓶中加入22.85g羟基化合物 （V）（纯度为94.5%） 及60ml二氯甲烷， 搅拌冷却反应混合物至5， 开始滴加32.0g氢溴酸 （质量百分比浓度为57%） ， 30min左右滴 毕， 保温反应20min。 静置分层， 分出有机相， 水相用20ml二氯甲烷萃取并合并至有机相。 有 机相用80ml饱和碳酸氢钠中和后再用80ml饱和氯化钠洗涤一次， 洗毕经回收二氯甲烷得 29.4g浓缩物， 经市购标准溴代碳五酸酯 （I） GC对比分析， 纯度为91.0%， 收率86.1%。 0055 由本发明的方法制备4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯时， 产率均在80%以上， 且整个 过程均在较低温度下进行， 避免采用高温高压的操作。 整个过程中没有使用剧毒和强腐蚀 性的原料和试剂， 操作简单， 对设备要求低， 易于工业化实施。 说明书 5/5 页 7 CN 104513164 B 7 。