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一种联吡啶甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法.pdf

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文档编号：9000716

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611045957.3 (22)申请日 2016.11.22 (71)申请人中国人民大学地址 100872 北京市海淀区中关村大街59 号中国人民大学化学系 (72)发明人杜为红王文姬巩格辉许举飞 (74)专利代理机构北京太兆天元知识产权代理有限责任公司 11108 代理人张洪年 (51)Int.Cl. C07F 15/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (。

2、54)发明名称一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法 (57)摘要本发明提供了一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法。本发明利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备新型金属钌配合物，合成方法简单，所得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物具有较高的生物相容性和很强的抑制淀粉样肽聚集的能力，是一种很好的淀粉样肽聚集抑制剂。权利要求书1页说明书4页附图3页 CN 106588997 A 2017.04.26 CN 106588997 A 1.一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其化学式为Ru(bipy)(met)2 3H2O，分子结构式如下： 2。

3、.根据权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其红外表征特征峰(cm-1)如下： 3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。 3.根据权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其核磁共振表征特征峰(1H,ppm)如下： 7.95(H4/H4 )， 8.48(H3/H3 ,H5/H5 ),8.89(H6/H6 )(bipy)； 4.06(CH),2.70(CHs),2.27(CHs),2.16(CHs)(met)。 4.将权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物应用于淀粉样多肽聚集抑制药物的制备。。

4、 5.权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下：步骤一：将三水合氯化钌溶于乙醇，加热回流3-4h得到深绿色溶液，过滤后旋蒸至原体积的20-30，加入甲硫氨酸、水及盐酸， 70-80加热反应2-3h，旋除溶剂冷却至室温，得到甲硫氨酸钌配合物；步骤二：向步骤一的产物中加入2-2 -联吡啶、乙醇和水，搅拌2-3h后旋干溶剂，再加入乙醇过滤，将滤液旋干进行真空干燥，得到褐色固体联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。 6.根据权利要求5所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，其特征在于，三水合氯化钌、甲硫氨酸、 2。

5、-2 -联吡啶的质量投料比为： 1： 4-4.5： 0.3-0.4。权利要求书 1/1 页 2 CN 106588997 A 2 一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法技术领域 0001 本发明属于功能材料技术领域，尤其是，涉及联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru (bipy)(met)23H2O及其制备方法。背景技术 0002 近年来，蛋白质构象病的发生及其致病机理得到广泛的重视和研究。某些蛋白质或生物活性多肽在保持一级结构稳定的情况下，仍可能产生显著的二级结构变化，导致蛋白质聚集形成纤维，并引发一系列病症的产生。与早老性痴呆症相关的A- 蛋白，与帕金森病。

6、相关的 -突触蛋白，与疯牛病有关的朊蛋白及与II型糖尿病有关的人胰岛淀粉样肽均属此类。它们因为错误折叠导致结构转变以及蛋白质产生淀粉样沉积，与一些典型的神经退行性疾病和II型糖尿病的发生有紧密关系。 0003 淀粉样蛋白和多肽的显著特征是其聚集纤维化，因此针对淀粉样蛋白的聚集抑制剂研究成为攻克相关疾病的重要手段。与II型糖尿病有关的人胰岛淀粉样肽抑制剂研究表明，芳香性有机分子如刚果红、咖啡酸等能够有效抑制该淀粉样沉积；与多肽20-29序列相近的一些短肽可以通过疏水作用与多肽结合并阻止纤维的形成；而在近年的文献报道中发现，作为糖尿病药物的钒配合物可以有效抑制人胰岛。

7、淀粉样肽的聚集，这为II型糖尿病的致病机理和药物研发提供新的思路。 0004 在与早老性痴呆症和疯牛病有关的药物研究中，发现针对A- 蛋白和朊蛋白神经肽聚集的抑制剂除有机合成试剂外，还包括Cu、 Zn等元素的金属螯合剂，和金、铂、钌类化合物。如金配合物通过疏水作用和配位结合方式实现了对淀粉样多肽的聚集抑制作用。 0005 钌配合物在生物医药领域已经得到广泛的关注和重视。首先钌配合物与DNA的相互作用研究已有相当数量文献，因其细胞毒性小，易于通过血脑屏障，具有很大成为抗癌药物的潜力。目前已有多个钌配合物如NAMI-A， KP1019等已进入到临床试验阶段。其次。

8、，钌配合物作为生物酶的抑制剂，及应用其发光性质作为临床诊断试剂也已见诸报道。 0006 钌配合物已显示对淀粉样肽聚集的抑制作用，如有机钌配合物抑制A- 蛋白的聚集；某些芳香钌配合物可与朊蛋白神经肽PrP106-126通过配位作用结合，抑制多肽的聚集并降低由多肽聚集导致的细胞毒性；而NAMI-A类钌配合物与PrP106-126的结合通过静电相互作用实现。相较于金，铂等元素，钌配合物细胞毒性小，在淀粉样蛋白和多肽的聚集抑制剂应用方面潜力巨大。 0007 钌氨基酸配合物已有一定的合成文献与抗癌作用报道，这类化合物的优势在于其生物相容性的提高。 0008 淀粉样蛋白或。

9、多肽均含有疏水性片段，这一核心片段对其聚集纤维化至关重要。基于上述原因，选择适当构型的芳香分子和一定疏水性的氨基酸，探索这类配体的金属配合物作为淀粉样肽的聚集抑制剂，是蛋白构象病机理研究与药物发展中的重要课题。发明内容说明书 1/4 页 3 CN 106588997 A 3 0009 本发明目的是利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备一种新型金属钌配合物。 0010 联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，化学式为Ru(bipy)(met)23H2O，分子结构式如下： 0011 0012 所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的红外表征特征峰(cm-1)如下： 3455,2069, 1600。

10、,1352,1167,1069,951,858,537。 0013 所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的核磁共振表征特征峰(1H,ppm)如下： 7.95(H4/H4 )， 8.48(H3/H3 ,H5/H5 ),8.89(H6/H6 )(bipy)； 4.06(CH),2.70(CHs),2.27 (CHs),2.16(CHs)(met)。 0014 将所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物应用于淀粉样多肽聚集抑制药物的制备。 0015 所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，步骤如下： 0016 步骤一：将三水合氯化钌溶于乙醇，加热回流3-4h得到深绿色溶液，过滤后旋蒸至原体。

11、积的20-30，加入甲硫氨酸、水及盐酸， 70-80加热反应2-3h，旋除溶剂冷却至室温，得到甲硫氨酸钌配合物； 0017 步骤二：向步骤一的产物中加入2-2 -联吡啶、乙醇和水，搅拌2-3h后旋干溶剂，再加入乙醇过滤，将滤液旋干进行真空干燥，得到褐色固体联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。 0018 上述方法中，三水合氯化钌、甲硫氨酸、 2-2 -联吡啶的质量投料比为： 1： 4-4.5： 0.3-0.4。 0019 本发明通过在甲硫氨酸钌配合物中引入芳香配体2,2 -联吡啶得到一种对淀粉样多肽的聚集具有显著的抑制作用的新型联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。所述联吡。

12、啶-甲硫氨酸三水合钌配合物具有较高生物相容性，在朊蛋白神经肽、人胰岛淀粉样肽等淀粉样多肽的聚集抑制方面具有显著的作用，并且该配合物的具体制备工艺简单易行。附图说明 0020 图1为实施例1中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的分子结构式。 0021 图2为实施例1中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的红外光谱图。 0022 图3为实施例2中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制朊蛋白神经肽聚集的动态光散射分析图，其中横坐标为粒径尺寸，单位： nm；纵坐标为粒径分布相对强度百分数。实线代表PrP106-126的粒径分布，虚线代表加入1份配合物后PrP106-126的粒径分布，点线。

13、代表加入3倍浓度配合物后PrP106-126的粒径分布，点虚线代表加入5倍浓度配合物后PrP106- 说明书 2/4 页 4 CN 106588997 A 4 126的粒径分布。 0023 图4为实施例2中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制朊蛋白神经肽聚集的透射电镜图，其中标尺条为500nm。 A为单独PrP106-126形貌图， B为加入等量配合物后的PrP106- 126形貌图， C为加入3倍浓度配合物后的PrP106-126形貌图， D为加入5倍浓度配合物后的 PrP106-126形貌图。 0024 图5为实施例3中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制人胰岛淀粉样肽聚集的动态光散。

14、射分析图，其中横坐标为粒径尺寸，单位： nm；纵坐标为粒径分布相对强度百分数。实线代表hIAPP的粒径分布，虚线代表加入等量配合物后hIAPP的粒径分布，点线代表加入3倍浓度配合物后hIAPP的粒径分布，点虚线代表加入5倍浓度配合物后hIAPP的粒径分布。 0025 图6为实施例3中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制人胰岛淀粉样肽聚集的透射电镜图，其中标尺条为500nm。 A为单独hIAPP形貌图， B为加入等量配合物后的hIAPP形貌图， C为加入3倍浓度配合物后的hIAPP形貌图， D为加入5倍浓度配合物后的hIAPP形貌图。具体实施方式 0026 实施例1 00。

15、27 将三水合氯化钌100mg溶于10mL乙醇中，加热回流3h得到深绿色溶液。过滤后旋蒸至原体积的25，加入420mg甲硫氨酸、 5mL水及50 L 36-38wt的盐酸， 80加热3h。旋除溶剂冷却至室温后加入35mg 2-2 -联吡啶、 6mL乙醇和8mL水，搅拌2h后旋干溶剂，加入乙醇过滤；将滤液旋干进行真空干燥，所得褐色固体即为目标联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物 Ru(bipy)(met)23H2O，分子结构式如图1中所示。 0028 将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)23H2O进行元素分析，其结果如下： RuC20H34N4O7。

16、S2:计算值():C39.53,N9.22,H5.60；实验值():C39.56, N8.82,H6.09。 0029 将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)23H2O进行红外表征 (如图2)，其特征峰(cm-1)如下： 3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。 0030 将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)23H2O进行核磁共振表征，其特征峰(1H,ppm)如下： 7.95(H4/H4 )， 8.48(H3/H3,H5/H5 ) ,8.89(H6/H6 ) (bipy)； 4.06(CH。

17、),2.70(CHs),2.27(CHs),2.16(CHs)(met)。 0031 实施例2 0032 通过动态光散射实验检测配合物作用后淀粉样肽的粒径变化：将1mL 50 M朊蛋白神经肽PrP06-126溶液与不同浓度比(1:1,3:1,5:1)的钌配合物在37下共同培养24h，然后在12,000rpm转速下离心10-15min以移除沉淀，转移上清液至样品池中进行测量。随配合物浓度比增加，淀粉样肽粒径由微米降至纳米数量级，如图3中所示。 0033 透射电镜形貌表征：将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy) (met)23H2O溶解于DMSO中作为母液；配。

18、置浓度为1mmol/L的朊蛋白神经肽PrP106-126溶液,取适量配合物母液加入多肽溶液中,使二者浓度比为1:1,在37培养24h.用H2O稀释至溶液体积为0.5mL，最终多肽浓度控制在10 M。选用磷钨酸为染色剂，磷钨酸溶解于H2O中配成浓度为2mg/mL的溶液。用1mL的注射器吸取样品10-20 L滴于铜网上，使之形成液珠，静置待样品近干，滴磷钨酸染色剂10 L，待染色剂干燥之后，用二次水冲洗铜网2-3次，样品在室说明书 3/4 页 5 CN 106588997 A 5 温下自然干燥完全。透射电镜实验放大倍数为10K倍，加速电压为200KV。配合物与多。

19、肽不同浓度比(3:1， 5:1)实验条件同前。随配合物浓度比增加，淀粉样肽形貌由网状的纤维，变为散状细纤维，点状寡聚体，以及大多数以单体存在，如图4中所示。 0034 实施例3 0035 动态光散射实验用于检测配合物作用后淀粉样肽的粒径变化：将1mL 5 M人胰岛淀粉样肽溶液与不同浓度比(1:1， 3:1， 5:1)的钌配合物在37下共同培养72h，然后在12, 000rpm转速下离心15min以移除沉淀，转移上清液至样品池中进行测量。随配合物浓度比增加，淀粉样肽粒径由微米降至纳米数量级，如图5中所示。 0036 透射电镜形貌表征：将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水。

20、合钌配合物Ru(bipy) (met)23H2O溶解于DMSO中作为母液；配置浓度为50 M的人胰岛淀粉样肽hIAPP溶液，取适量配合物母液加入多肽溶液中，使二者浓度比为1:1，在37培养72h。用H2O稀释至溶液体积为0.5mL，最终多肽浓度控制在 5 M。选用磷钨酸为染色剂，磷钨酸溶解于H2O中配成浓度为2mg/mL的溶液。用1mL的注射器吸取样品10-20 L滴于铜网上，使之形成液珠，静置待样品近干，滴磷钨酸染色剂10 L，待染色剂干燥之后，用二次水冲洗铜网2-3次，样品在室温下自然干燥完全。透射电镜实验放大倍数为10K倍，加速电压为200KV。

21、。配合物与多肽不同浓度比 (3:1， 5:1)实验条件同前。随配合物浓度比增加，淀粉样肽形貌由网状的纤维，变为散状细纤维，点状寡聚体，以及大多数以单体存在，如图6中所示。 0037 本发明利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，合成方法简单，具有较高的生物相容性和很强的抑制淀粉样肽聚集的能力，是一种很好的淀粉样肽聚集抑制剂。 0038 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。说明书 4/4 页 6 CN 106588997 A 6 图1 图2 说明书附图 1/3 页 7 CN 106588997 A 7 图3 图4 说明书附图 2/3 页 8 CN 106588997 A 8 图5 图6 说明书附图 3/3 页 9 CN 106588997 A 9 。

摘要
申请专利号：	CN201611045957.3	申请日：	20161122
公开号：	CN106588997A	公开日：	20170426
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07F15/00,A61P25/28,A61P25/16,A61P3/10	主分类号：	C07F15/00,A61P25/28,A61P25/16,A61P3/10
申请人：	中国人民大学
发明人：	杜为红,王文姬,巩格辉,许举飞
地址：	100872 北京市海淀区中关村大街59号中国人民大学化学系
优先权：	CN201611045957A
专利代理机构：	北京太兆天元知识产权代理有限责任公司	代理人：	张洪年
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内容摘要

本发明提供了一种联吡啶‑甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法。本发明利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备新型金属钌配合物，合成方法简单，所得到的联吡啶‑甲硫氨酸三水合钌配合物具有较高的生物相容性和很强的抑制淀粉样肽聚集的能力，是一种很好的淀粉样肽聚集抑制剂。

权利要求书

1.一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其化学式为Ru(bipy)(met)·3HO，分子结构式如下： 2.根据权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其红外表征特征峰(cm)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。 3.根据权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其核磁共振表征特征峰(H,ppm)如下：7.95(H4/H4’)，8.48(H3/H3’,H5/H5’),8.89(H6/H6’)(bipy)；4.06(CH),2.70(CHs),2.27(CHs),2.16(CHs)(met)。 4.将权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物应用于淀粉样多肽聚集抑制药物的制备。 5.权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下：步骤一：将三水合氯化钌溶于乙醇，加热回流3-4h得到深绿色溶液，过滤后旋蒸至原体积的20-30％，加入甲硫氨酸、水及盐酸，70-80℃加热反应2-3h，旋除溶剂冷却至室温，得到甲硫氨酸钌配合物；步骤二：向步骤一的产物中加入2-2’-联吡啶、乙醇和水，搅拌2-3h后旋干溶剂，再加入乙醇过滤，将滤液旋干进行真空干燥，得到褐色固体联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。 6.根据权利要求5所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，其特征在于，三水合氯化钌、甲硫氨酸、2-2’-联吡啶的质量投料比为：1：4-4.5：0.3-0.4。

说明书

技术领域

本发明属于功能材料技术领域，尤其是，涉及联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O及其制备方法。

背景技术

近年来，蛋白质构象病的发生及其致病机理得到广泛的重视和研究。某些蛋白质或生物活性多肽在保持一级结构稳定的情况下，仍可能产生显著的二级结构变化，导致蛋白质聚集形成纤维，并引发一系列病症的产生。与早老性痴呆症相关的A-β蛋白，与帕金森病相关的α-突触蛋白，与疯牛病有关的朊蛋白及与II型糖尿病有关的人胰岛淀粉样肽均属此类。它们因为错误折叠导致结构转变以及蛋白质产生淀粉样沉积，与一些典型的神经退行性疾病和II型糖尿病的发生有紧密关系。

淀粉样蛋白和多肽的显著特征是其聚集纤维化，因此针对淀粉样蛋白的聚集抑制剂研究成为攻克相关疾病的重要手段。与II型糖尿病有关的人胰岛淀粉样肽抑制剂研究表明，芳香性有机分子如刚果红、咖啡酸等能够有效抑制该淀粉样沉积；与多肽20-29序列相近的一些短肽可以通过疏水作用与多肽结合并阻止纤维的形成；而在近年的文献报道中发现，作为糖尿病药物的钒配合物可以有效抑制人胰岛淀粉样肽的聚集，这为II型糖尿病的致病机理和药物研发提供新的思路。

在与早老性痴呆症和疯牛病有关的药物研究中，发现针对A-β蛋白和朊蛋白神经肽聚集的抑制剂除有机合成试剂外，还包括Cu、Zn等元素的金属螯合剂，和金、铂、钌类化合物。如金配合物通过疏水作用和配位结合方式实现了对淀粉样多肽的聚集抑制作用。

钌配合物在生物医药领域已经得到广泛的关注和重视。首先钌配合物与DNA的相互作用研究已有相当数量文献，因其细胞毒性小，易于通过血脑屏障，具有很大成为抗癌药物的潜力。目前已有多个钌配合物如NAMI-A，KP1019等已进入到临床试验阶段。其次，钌配合物作为生物酶的抑制剂，及应用其发光性质作为临床诊断试剂也已见诸报道。

钌配合物已显示对淀粉样肽聚集的抑制作用，如有机钌配合物抑制A-β蛋白的聚集；某些芳香钌配合物可与朊蛋白神经肽PrP106-126通过配位作用结合，抑制多肽的聚集并降低由多肽聚集导致的细胞毒性；而NAMI-A类钌配合物与PrP106-126的结合通过静电相互作用实现。相较于金，铂等元素，钌配合物细胞毒性小，在淀粉样蛋白和多肽的聚集抑制剂应用方面潜力巨大。

钌氨基酸配合物已有一定的合成文献与抗癌作用报道，这类化合物的优势在于其生物相容性的提高。

淀粉样蛋白或多肽均含有疏水性片段，这一核心片段对其聚集纤维化至关重要。基于上述原因，选择适当构型的芳香分子和一定疏水性的氨基酸，探索这类配体的金属配合物作为淀粉样肽的聚集抑制剂，是蛋白构象病机理研究与药物发展中的重要课题。

发明内容

本发明目的是利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备一种新型金属钌配合物。

联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，化学式为Ru(bipy)(met)2·3H2O，分子结构式如下：

所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的红外表征特征峰(cm-1)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。

所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的核磁共振表征特征峰(1H,ppm)如下：7.95(H4/H4’)，8.48(H3/H3’,H5/H5’),8.89(H6/H6’)(bipy)；4.06(CαH),2.70(CβHs),2.27(CγHs),2.16(CεHs)(met)。

将所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物应用于淀粉样多肽聚集抑制药物的制备。

所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，步骤如下：

步骤一：将三水合氯化钌溶于乙醇，加热回流3-4h得到深绿色溶液，过滤后旋蒸至原体积的20-30％，加入甲硫氨酸、水及盐酸，70-80℃加热反应2-3h，旋除溶剂冷却至室温，得到甲硫氨酸钌配合物；

步骤二：向步骤一的产物中加入2-2’-联吡啶、乙醇和水，搅拌2-3h后旋干溶剂，再加入乙醇过滤，将滤液旋干进行真空干燥，得到褐色固体联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。

上述方法中，三水合氯化钌、甲硫氨酸、2-2’-联吡啶的质量投料比为：1：4-4.5：0.3-0.4。

本发明通过在甲硫氨酸钌配合物中引入芳香配体2,2’-联吡啶得到一种对淀粉样多肽的聚集具有显著的抑制作用的新型联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物具有较高生物相容性，在朊蛋白神经肽、人胰岛淀粉样肽等淀粉样多肽的聚集抑制方面具有显著的作用，并且该配合物的具体制备工艺简单易行。

附图说明

图1为实施例1中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的分子结构式。

图2为实施例1中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的红外光谱图。

图3为实施例2中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制朊蛋白神经肽聚集的动态光散射分析图，其中横坐标为粒径尺寸，单位：nm；纵坐标为粒径分布相对强度百分数。实线代表PrP106-126的粒径分布，虚线代表加入1份配合物后PrP106-126的粒径分布，点线代表加入3倍浓度配合物后PrP106-126的粒径分布，点虚线代表加入5倍浓度配合物后PrP106-126的粒径分布。

图4为实施例2中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制朊蛋白神经肽聚集的透射电镜图，其中标尺条为500nm。A为单独PrP106-126形貌图，B为加入等量配合物后的PrP106-126形貌图，C为加入3倍浓度配合物后的PrP106-126形貌图，D为加入5倍浓度配合物后的PrP106-126形貌图。

图5为实施例3中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制人胰岛淀粉样肽聚集的动态光散射分析图，其中横坐标为粒径尺寸，单位：nm；纵坐标为粒径分布相对强度百分数。实线代表hIAPP的粒径分布，虚线代表加入等量配合物后hIAPP的粒径分布，点线代表加入3倍浓度配合物后hIAPP的粒径分布，点虚线代表加入5倍浓度配合物后hIAPP的粒径分布。

图6为实施例3中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制人胰岛淀粉样肽聚集的透射电镜图，其中标尺条为500nm。A为单独hIAPP形貌图，B为加入等量配合物后的hIAPP形貌图，C为加入3倍浓度配合物后的hIAPP形貌图，D为加入5倍浓度配合物后的hIAPP形貌图。

具体实施方式

实施例1

将三水合氯化钌100mg溶于10mL乙醇中，加热回流3h得到深绿色溶液。过滤后旋蒸至原体积的25％，加入420mg甲硫氨酸、5mL水及50μL 36-38wt％的盐酸，80℃加热3h。旋除溶剂冷却至室温后加入35mg 2-2’-联吡啶、6mL乙醇和8mL水，搅拌2h后旋干溶剂，加入乙醇过滤；将滤液旋干进行真空干燥，所得褐色固体即为目标联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O，分子结构式如图1中所示。

将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O进行元素分析，其结果如下：RuC20H34N4O7S2:计算值(％):C39.53,N9.22,H5.60；实验值(％):C39.56,N8.82,H6.09。

将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O进行红外表征(如图2)，其特征峰(cm-1)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。

将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O进行核磁共振表征，其特征峰(1H,ppm)如下：7.95(H4/H4’)，8.48(H3/H3’,H5/H5’),8.89(H6/H6’)(bipy)；4.06(CαH),2.70(CβHs),2.27(CγHs),2.16(CεHs)(met)。

实施例2

通过动态光散射实验检测配合物作用后淀粉样肽的粒径变化：将1mL 50μM朊蛋白神经肽PrP06-126溶液与不同浓度比(1:1,3:1,5:1)的钌配合物在37℃下共同培养24h，然后在12,000rpm转速下离心10-15min以移除沉淀，转移上清液至样品池中进行测量。随配合物浓度比增加，淀粉样肽粒径由微米降至纳米数量级，如图3中所示。

透射电镜形貌表征：将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O溶解于DMSO中作为母液；配置浓度为1mmol/L的朊蛋白神经肽PrP106-126溶液,取适量配合物母液加入多肽溶液中,使二者浓度比为1:1,在37℃培养24h.用H2O稀释至溶液体积为0.5mL，最终多肽浓度控制在10μM。选用磷钨酸为染色剂，磷钨酸溶解于H2O中配成浓度为2mg/mL的溶液。用1mL的注射器吸取样品10-20μL滴于铜网上，使之形成液珠，静置待样品近干，滴磷钨酸染色剂10μL，待染色剂干燥之后，用二次水冲洗铜网2-3次，样品在室温下自然干燥完全。透射电镜实验放大倍数为10K倍，加速电压为200KV。配合物与多肽不同浓度比(3:1，5:1)实验条件同前。随配合物浓度比增加，淀粉样肽形貌由网状的纤维，变为散状细纤维，点状寡聚体，以及大多数以单体存在，如图4中所示。

实施例3

动态光散射实验用于检测配合物作用后淀粉样肽的粒径变化：将1mL 5μM人胰岛淀粉样肽溶液与不同浓度比(1:1，3:1，5:1)的钌配合物在37℃下共同培养72h，然后在12,000rpm转速下离心15min以移除沉淀，转移上清液至样品池中进行测量。随配合物浓度比增加，淀粉样肽粒径由微米降至纳米数量级，如图5中所示。

透射电镜形貌表征：将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O溶解于DMSO中作为母液；配置浓度为50μM的人胰岛淀粉样肽hIAPP溶液，取适量配合物母液加入多肽溶液中，使二者浓度比为1:1，在37℃培养72h。用H2O稀释至溶液体积为0.5mL，最终多肽浓度控制在 5μM。选用磷钨酸为染色剂，磷钨酸溶解于H2O中配成浓度为2mg/mL的溶液。用1mL的注射器吸取样品10-20μL滴于铜网上，使之形成液珠，静置待样品近干，滴磷钨酸染色剂10μL，待染色剂干燥之后，用二次水冲洗铜网2-3次，样品在室温下自然干燥完全。透射电镜实验放大倍数为10K倍，加速电压为200KV。配合物与多肽不同浓度比(3:1，5:1)实验条件同前。随配合物浓度比增加，淀粉样肽形貌由网状的纤维，变为散状细纤维，点状寡聚体，以及大多数以单体存在，如图6中所示。

本发明利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，合成方法简单，具有较高的生物相容性和很强的抑制淀粉样肽聚集的能力，是一种很好的淀粉样肽聚集抑制剂。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。