一种哌拉西林酸的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510267754.8 (22)申请日 2015.05.22 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104910178 A (43)申请公布日 2015.09.16 (73)专利权人 华北制药集团先泰药业有限公司 地址 050000 河北省石家庄市经济技术开 发区扬子路20号 (72)发明人 左丽华严正人高任龙朱军 魏士倩郝瑞霞刘慧勤王利杰 刘丹 (74)专利代理机构 石家庄众志华清知识产权事 务所(特殊普通合伙) 13123 代理人 张明月 (51)Int.Cl。

2、. C07D 499/04(2006.01) C07D 499/68(2006.01) (56)对比文件 EP 0317484 A2,1989.05.24, DD 295162 A5,1991.10.24, WO 2014084921 A1,2014.06.05, WO 9742177 A1,1997.11.13, 李忠华.哌拉西林钠的合成新工艺. 山西医 科大学学报 .2002,第33卷(第4期),第333-334 页. 陆晨阳.哌拉西林钠的合成工艺改进. 山西 化工 .2009,第29卷(第3期),第19-21页. 审查员 孙静 (54)发明名称 一种哌拉西林酸的制备方法 (57)摘要 本。

3、发明公开一种哌拉西林酸的制备方法， 包 括以下步骤， 向反应器中加入氨苄西林、 水、 pH 6.09.0的缓冲溶液； 向反应器中加入EDPC， 同 时加碱性调节剂控制pH为6.09.0， 在010 温度范围内保温反应3060min； 加入溶剂进行 结晶， 控制结晶温度为152， 滴加酸性调节 剂调至终点pH1.52.0， 在010温度范围 内养晶1h后， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到哌拉西林酸 成品。 本发明在酰化过程中使用水作溶剂， 并且 加入缓冲溶液， 抑制了哌拉西林酸的合成反应向 逆反应方向进行， 提高了哌拉西林酸的收率,并 且产品的纯度得到提高。 权利要求书1页 说明书6页 CN 10。

4、4910178 B 2017.06.13 CN 104910178 B 1.一种哌拉西林酸的制备方法， 其特征在于： 包括以下步骤， a、 加入原料： 向反应器中加入氨苄西林、 水、 pH6.09.0的缓冲溶液； b、 酰化反应： 继续向反应器中加入EDPC， 同时加碱性调节剂控制pH为6.09.0， 在0 10温度范围内保温反应3060min； c、 结晶纯化： 加入溶剂进行结晶， 控制结晶温度为152， 滴加酸性调节剂调至终 点pH1.52.0， 在010温度范围内养晶1h后， 过滤， 用水和异丙醇进行洗涤， 在72下 真空干燥2h， 得到哌拉西林酸成品； 所述步骤a中加入的氨苄西林与水的。

5、质量比为1:31:10， 加入的水与缓冲溶液的体积 比为4:110:1； 所述步骤a中加入的缓冲溶液为硼酸-硼砂缓冲溶液、 柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、 甘 氨酸-氢氧化钠缓冲溶液、 磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、 氨-氯化铵缓冲溶液中的一 种。 2.根据权利要求1所述的一种哌拉西林酸的制备方法， 其特征在于： 所述步骤b中加入 的EDPC与步骤a中加入的氨苄西林的质量比为1:11:4。 3.根据权利要求2所述的一种哌拉西林酸的制备方法， 其特征在于： 所述步骤b中加入 的碱性调节剂为氢氧化钠、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 氨水中的一种。 4.根据权利要求1所述的一种哌拉西林酸的制备方法， 其特征。

6、在于： 所述步骤c中加入 的溶剂为水、 乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇中一种或任意两种的组合， 步骤c中加入的溶剂与步骤a 中加入的水的体积比为1:15:1。 5.根据权利要求4所述的一种哌拉西林酸的制备方法， 其特征在于： 所述步骤c中加入 的酸性调节剂为硫酸、 硝酸、 盐酸、 磷酸、 醋酸中的一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104910178 B 2 一种哌拉西林酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物的制备方法， 具体为一种哌拉西林酸的制备方法。 背景技术 0002 哌拉西林(piperacillin)化学名为(2S,5R,6R)-6-2-(2R)-4-(4-乙基-2,3。

7、-双氧 代-1-哌嗪基)甲酰胺基-2-苯乙酰胺基青霉烷酸， 为半合成青霉素类抗生素， 外观为白色 或类白色粉末， 由日本富山化学工业株式会社开发。 哌拉西林对革兰阳性菌的作用与氨苄 西林相似， 对肠球菌有较好的抗菌作用， 对于某些拟杆菌和梭菌也有一定效果， 具有广谱抗 菌作用。 其结构式如下所示。 0003 0004 哌拉西林的结构式 0005 哌拉西林酸的合成工艺中通常采用氨苄西林与4-乙基-2,3-双氧代哌嗪基甲酰氯 (简称EDPC)进行酰化反应生成哌拉西林酸， 具体反应式如下所示。 0006 0007 哌拉西林合成反应方程式 0008 酰化试剂EDPC特别容易与反应器中的水相互作用发生水。

8、解反应， EDPC的水解反应 会生成HCl， HCl会造成反应器中的pH下降， 进一步导致哌拉西林酸的生成反应向逆反应方 向进行。 0009 现有技术中公开了一种哌拉西林的合成工艺(参见 “哌拉西林钠的合成工艺改 进” ， 陆晨阳，山西化工 ， 第29卷第3期， 2009年6月， 第19-21页)， 在酰化过程中,使用EDPC 说明书 1/6 页 3 CN 104910178 B 3 作为酰化试剂与氨苄西林反应制备哌拉西林酸， 为防止EDPC水解反应的发生， 酰化过程中 没有水的参与， 只使用二氯甲烷作溶剂， 但是在进入产品纯化结晶工序前， 需要频繁将氨苄 西林产品从二氯甲烷有机相萃取到水相，。

9、 增加了操作步骤， 降低了提取收率。 同时， 二氯甲 烷用量较大， 每处理1kg氨苄西林约需使用12kg的二氯甲烷。 二氯甲烷作为二类溶剂， 对操 作工人的身体健康也会造成严重影响； 而且最终得到的产物纯度只有97.6， 给后续产品 的纯化增加了工作量。 现有技术中公开了另一种哌拉西林的合成工艺(参见 “哌拉西林钠的 合成新工艺” ， 李忠华，山西医科大学学报 ， 第33卷第4期， 2002年8月， 第333-334页)， 在酰 化过程中使用水和乙酸乙酯作为溶剂， 乙酸乙酯的价格较高， 不仅给整个合成工艺增加了 成本， 而且酰化过程中酰氯加入后会迅速的水解， 导致容器内的pH值迅速地、 大幅度。

10、下降， 从而造成哌拉西林酸收率的下降， 而且pH值的下降也会导致产品及反应物的降解， 使产品 含量仅为95.3， 随着存储时间的延长， 降解产物会逐渐增多， 影响药品的质量。 发明内容 0010 本发明是提供一种哌拉西林酸的制备方法， 以解决现有哌拉西林生产工艺酰化过 程中使用有机溶媒增加后续除杂难度， 以及酰氯的加入导致氨苄西林产品降解的问题。 0011 为解决上述技术问题， 本发明所采用的技术方案是： 0012 一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 0013 a、 加入原料： 向反应器中加入氨苄西林、 水、 pH6.09.0的缓冲溶液； 0014 b、 酰化反应： 继续向反应器中加入。

11、EDPC， 同时加碱性调节剂控制pH为6.09.0， 在 010温度范围内保温反应3060min； 0015 c、 结晶纯化： 加入溶剂进行结晶， 控制结晶温度为152， 滴加酸性调节剂调 至终点pH1.52.0， 在010温度范围内养晶1h后， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到哌拉西林酸 成品。 0016 本发明的进一步改进在于： 所述步骤a中加入的氨苄西林与水的质量比为1:31: 10， 加入的水与缓冲溶液的体积比为4:110:1。 0017 本发明的进一步改进在于： 所述步骤a中加入的缓冲溶液为硼酸-硼砂缓冲溶液、 柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、 甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液、 磷酸二氢钠-磷酸氢。

12、二钠缓冲溶 液、 氨-氯化铵缓冲溶液中的一种。 0018 本发明的进一步改进在于： 所述步骤b中加入的EDPC与步骤a中加入的氨苄西林的 质量比为1:11:4。 0019 本发明的进一步改进在于： 所述步骤b中加入的碱性调节剂为氢氧化钠、 碳酸氢 钠、 碳酸钠、 氨水中的一种。 0020 本发明的进一步改进在于： 所述步骤c中加入的溶剂为水、 乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇中 一种或任意两种的组合， 步骤c中加入的溶剂与步骤a中加入的水的体积比为1:15:1。 0021 本发明的进一步改进在于： 所述步骤c中加入的酸性调节剂为硫酸、 硝酸、 盐酸、 磷 酸、 醋酸中的一种。 0022 由于采用了上述。

13、技术方案， 本发明所取得的技术进步在于： 0023 本发明的哌拉西林酸的制备方法中， 在酰化过程中使用水作溶剂， 并且在反应器 中加入缓冲溶液， 选择硼酸-硼砂缓冲溶液、 柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、 甘氨酸-氢氧化 说明书 2/6 页 4 CN 104910178 B 4 钠缓冲溶液、 磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、 氨-氯化铵缓冲溶液中的一种加入反应体 系， 对整个反应器中的溶液的pH值起到了稳定作用， 即使酰氯EDPC加入后也不会造成整个 反应器内的pH变化幅度过大， 阻止了哌拉西林酸的合成反应向逆反应方向进行， 降低了副 反应的发生概率， 从而提高了哌拉西林酸的收率,并且酰化过程中因。

14、为没有其它有机溶剂 的参与， 使后面产品的除杂过程变得简单， 产品的纯度得到提高， 制备的哌拉西林酸的纯度 能达到98.5以上。 0024 本发明中缓冲溶液选用硼酸-硼砂缓冲溶液、 柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、 甘氨 酸-氢氧化钠缓冲溶液、 磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、 氨-氯化铵缓冲溶液中的一种， 这五种缓冲溶液都是溶质易溶于水的缓冲溶液， 在氨苄西林结晶过程中， 缓冲溶液的溶质 会留在结晶容器的水相中， 缓冲溶液的溶质不会进入氨苄西林结晶中形成杂质。 0025 本发明在水相中进行酰化反应， 酰化反应中没有使用有机溶剂， 使用水作溶剂， 使 反应过程更加绿色环保， 减少了对操作人员的伤害。

15、， 而且由于缓冲溶液的加入不会给后面 的产品除杂过程增加杂质。 水比有机溶剂的成本要低的多， 因此降低了整个制备路线的生 产成本。 本发明的哌拉西林的制备方法是一种易操作、 低成本、 绿色环保的生产工艺， 具有 广泛的市场推广价值。 具体实施方式 0026 本发明公开的一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 0027 a、 加入原料： 向反应器中加入氨苄西林、 水、 pH6.09.0的缓冲溶液； 其中加入 的氨苄西林与水的质量比为1:31:10， 加入的水与缓冲溶液的体积比为4:110:1， 缓冲 溶液为硼酸-硼砂缓冲液、 柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液、 甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、 磷酸二氢 钠。

16、-磷酸氢二钠缓冲溶液或氨-氯化铵缓冲溶液中的一种。 0028 其中， 本发明中采用的氨苄西林为市售产品， 氨苄西林的质量应符合药典标准。 硼 酸-硼砂缓冲溶液的pH7.5-9.0， 其配制方法见常用缓冲液的配制。 柠檬酸-磷酸氢二钠缓 冲溶液的pH6.0-8.0， 其配制方法见常用缓冲液的配制。 甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液的pH 8.5-9.0， 其配制方法见常用缓冲液的配制。 磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液的pH 6.0-8.0， 其配制方法见常用缓冲液的配制。 氨-氯化铵缓冲溶液的pH8.0-9.0， 其配制方 法见常用缓冲液的配制。 0029 b、 酰化反应： 继续向反应器中加入EDPC，。

17、 同时加碱性调节剂控制pH为6.09.0， 在 010温度范围内保温反应3060min； 其中加入的EDPC与步骤a中加入的氨苄西林的质 量比为1:11:4， 加入的碱性调节剂为氢氧化钠、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 氨水中的一种。 0030 其中， 本发明中采用的EDPC为市售产品， EDPC的含量应97.0。 碱性调节剂均以 液体状态加入， 质量浓度为210。 0031 c、 结晶纯化： 加入溶剂进行结晶， 控制结晶温度为152， 滴加酸性调节剂调 至终点pH1.52.0， 在010温度范围内养晶1h后， 过滤， 洗涤， 干燥， 得到哌拉西林酸 成品； 其中加入的溶剂为水、 乙酸乙酯、 丙酮、 。

18、乙醇中一种或任意两种的组合， 加入的溶剂与 步骤a中加入的水的体积比为1:15:1， 加入的酸性调节剂为硫酸、 硝酸、 盐酸、 磷酸、 醋酸 中的一种。 0032 其中， 所用酸性调节剂的浓度为1mol/L5mol/L。 说明书 3/6 页 5 CN 104910178 B 5 0033 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明： 0034 实施例1 0035 一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 0036 a、 加入原料： 在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:5、 水与缓冲溶液的体积比 为4:1加入原料， 本实施例中加入8g氨苄西林、 40mL水、 10mL pH7.5-9.0的硼。

19、酸-硼砂缓冲 溶液； 0037 b、 酰化反应： 向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:2继续加入原 料， 本实施例中加入4g EDPC， 同时加入氢氧化钠溶液， 控制pH为7.0-8.5， 加完EDPC后， 在温 度为8的条件下保温反应30min； 0038 c、 结晶纯化： 继续向步骤a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为 1.25:1的比例， 加入50mL水进行结晶， 控制结晶温度为15， 滴加磷酸调至终点pH1.9， 在 温度为5的条件下养晶1h后， 过滤， 用水和异丙醇进行洗涤， 在72下真空干燥2h， 得到哌 拉西林酸成品。 哌拉西林酸的收率为98.2， 。

20、纯度为99.8。 0039 实施例2 0040 一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 0041 a、 加入原料： 在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:6、 水与缓冲溶液的体积比 为9.6:1加入原料， 本实施例中加入16g氨苄西林、 96mL水、 10mL pH6.0-8.0的柠檬酸-磷 酸氢二钠缓冲溶液； 0042 b、 酰化反应： 向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:4继续加入原 料， 本实施例中加入4g EDPC， 同时加入碳酸钠溶液， 控制pH为6.0-8.0， 加完EDPC后， 在温度 为3的条件下保温反应45min； 0043 c、 结晶纯化： 继续向步骤。

21、a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为1: 1的比例， 加入96mL乙酸乙酯进行结晶， 控制结晶温度为17， 滴加硫酸调至终点pH2.0， 在温度为5的条件下养晶1h后， 过滤， 用水或者乙酸乙酯进行洗涤， 在72下真空干燥2h， 得到哌拉西林酸成品。 哌拉西林酸收率97.5， 纯度99.8。 0044 实施例3 0045 一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 0046 a、 加入原料： 在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:4、 水与缓冲溶液的体积比 为8:1加入原料， 本实施例中加入12g氨苄西林、 48mL水、 6mL， pH8.5-9.0的甘氨酸-氢氧化 钠缓冲溶液； 。

22、0047 b、 酰化反应： 向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:3继续加入原 料， 本实施例中加入4gEDPC， 同时加入氨水， 控制pH为8.0-9.0， 加完EDPC后， 在温度为5的 条件下保温反应55min； ； 0048 c、 结晶纯化： 继续向步骤a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为 2.5:1的比例， 加入60mL丙酮和60mL乙酸乙酯的混合溶液进行结晶， 控制结晶温度为14， 滴加盐酸调至终点pH1.6， 在温度为7的条件下养晶1h后， 过滤， 用水洗涤， 在72下真 空干燥2h， 得到哌拉西林酸成品。 哌拉西林酸收率为97.2， 纯度为99.8。。

23、 0049 实施例4 0050 一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 说明书 4/6 页 6 CN 104910178 B 6 0051 a、 加入原料： 在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:9、 水与缓冲溶液的体积比 为9:1加入原料， 本实施例中加入5g氨苄西林、 45mL水、 5mL pH6.0-8.0的磷酸二氢钠-磷 酸氢二钠缓冲溶液； 0052 b、 酰化反应： 向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:2.5继续加入 原料， 本实施例中加入2gEDPC， 同时加入碳酸氢钠溶液， 控制pH为6.0-8.0， 加完EDPC后， 在 温度为10的条件下保温反应45mi。

24、n； ； 0053 c、 结晶纯化： 继续向步骤a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为 1.6:1的比例， 加入72mL乙醇进行结晶， 控制结晶温度为14， 滴加醋酸调至终点pH1.6， 在温度为7的条件下养晶1h后， 过滤， 用水洗涤， 在72下真空干燥2h， 得到哌拉西林酸成 品。 哌拉西林酸收率为97.8， 纯度为99.9。 0054 实施例5 0055 一种哌拉西林酸的制备方法， 包括以下步骤： 0056 a、 加入原料： 在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:10、 水与缓冲溶液的体积 比为5:1加入原料， 本实施例中加入5g氨苄西林、 50mL水、 10mL pH8.0-。

25、9.0的氨-氯化铵缓 冲溶液； 0057 b、 酰化反应： 向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:1继续加入原 料， 本实施例中加入5gEDPC， 同时加入碳酸氢钠溶液， 控制pH为7.5-9.0， 加完EDPC后， 在温 度为10的条件下保温反应45min； 0058 c、 结晶纯化： 继续向步骤a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为5: 1的比例， 加入250mL乙醇进行结晶， 控制结晶温度为16， 滴加醋酸调至终点pH1.6， 在温 度为6的条件下养晶1h后， 过滤， 用水洗涤， 在72下真空干燥2h， 得到哌拉西林酸成品。 哌拉西林酸收率为97.9， 纯度为9。

26、9.8。 0059 对比例1 0060 本对比例参见 “哌拉西林钠的合成新工艺” ， 李忠华，山西医科大学学报 ， 第33卷 第4期， 2002年8月， 第333-334页中哌拉西林酸合成方法。 0061 在反应器中加入8g氨苄西林、 40mL水、 16mL乙酸乙酯， 室温下滴加氨水调pH7.2， 加入5gEDPC， T1520， 控制pH6.0； 加完EDPC后保温反应30min； 加入56mL乙酸乙酯结 晶， 养晶， 洗涤， 干燥， 得到哌拉西林酸成品9.92g， 哌拉西林酸收率为92.9， 纯度为 95.3。 0062 对比例2 0063 本对比例参见 “哌拉西林钠的合成工艺改进” ， 。

27、陆晨阳，山西化工 ， 第29卷第3期， 2009年6月， 第19-21页中哌拉西林酸合成方法。 0064 在反应器中加入8g氨苄西林、 75mL二氯甲烷， 滴加三乙胺使溶清； 加入5gEDPC， 保 温反应后酸化、 萃取； 加入25mL乙酸乙酯结晶， 养晶， 洗涤， 干燥， 得到哌拉西林酸成品9.9g， 哌拉西林酸收率为93.2， 纯度为97.6。 0065 对各实施例得到的结果进行比较， 将各实施例所得结果列入表1中。 0066 表1 各实施例得到的哌拉西林酸成品比较 说明书 5/6 页 7 CN 104910178 B 7 0067 0068 实施例15均使用水做酰化反应的溶剂， 并且在酰化反应的反应器中添加了缓冲 溶液， 对比例1和对比例2都是实施例15的对比实施例。 对比例1使用水和乙酸乙酯作酰化 反应的溶剂， 没有添加缓冲溶液； 对比例2使用二氯甲烷作酰化反应的溶剂， 也没有添加缓 冲溶液。 由表1可以看出， 实施例15得到的氨苄西林产品的收率和纯度都要优于对比例1 和对比例2， 说明缓冲溶液的加入可以明显降低酰氯EDPC的水解， 促进哌拉西林酸的生成反 应向正反应方向进行， 增加氨苄西林产品的纯度。 说明书 6/6 页 8 CN 104910178 B 8 。