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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710565461.7 (22)申请日 2017.07.12 (71)申请人 山东省药学科学院 地址 250101 山东省济南市高新区新泺大 街989号 (72)发明人 邓玉晓孙晋瑞王功霞李丹 杨利耿传荣任业明段崇刚 冯光玲 (51)Int.Cl. C07C 57/38(2006.01) C07C 51/00(2006.01) C07D 317/16(2006.01) (54)发明名称 一种联苯乙酸的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种高纯度联苯乙酸的制备 方法， 属药。
2、物合成技术领域， 合成路线具体包括 以下两步： (a)采用化合物2-氯代联苯乙酮与1, 2-乙二醇作用生成缩酮中间体； (b)该中间体在 醋酸锌和碘化亚铜的作用下直接生成联苯乙酸。 本发明制备方法廉价易得， 反应路线产率较高， 反应条件温和， 操作简单， 生产成本较低， 适合工 业化生产。 总收率在80以上， 制备的联苯乙酸 不需要精制， 纯度达到99.5以上。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107324990 A 2017.11.07 CN 107324990 A 1.一种联苯乙酸的制备方法， 其特征在于， 以2-氯代联苯乙酮为起始原料， 与1,2-乙二 醇于有机溶剂中反应生成缩酮中间体。
3、； 缩酮中间体在醋酸锌和碘化亚铜作用下重排， 酯裂 解得到联苯乙酸。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： a： 依次加入2-氯代联苯乙酮， 1,2-乙二醇， 适量脱水剂和有机溶剂， 回流分水24h， 反 应结束后， 将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次， 用蒸馏水洗涤2次， 将反应液蒸干， 得 缩酮中间体； b： 将缩酮中间体， 醋酸锌和碘化亚铜升温至合适温度， 反应0.52h， 反应结束后， 加入 适量二甲苯， 淬灭反应， 缓慢冷却至室温， 抽滤， 滤饼于5060用水洗涤0.51h， 抽滤， 滤 饼用丙酮洗涤， 室温真空干燥， 即得联苯乙酸。 3.根据权利要求1。
4、和2任一所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂是二甲苯。 4.根据权利要求1和2任一所述的制备方法， 其特征在于， 所述2-氯代联苯乙酮与1,2- 乙二醇的投料摩尔比为1:1。 5.根据权利要求1和2任一所述的制备方法， 其特征在于， 所述缩酮中间体与醋酸锌的 摩尔比为1:(0.11)， 缩酮中间体与碘化亚铜的摩尔比为1:(0.050.8)。 6.根据权利要求1和2任一所述的制备方法， 其特征在于， 所述缩酮中间体与醋酸锌的 摩尔比为1:(0.20.4)， 缩酮中间体与碘化亚铜的摩尔比为1:(0.10.3)。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤a中所述脱水剂是氯化锌。。
5、 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤b所述的合适温度为130250。 9.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤b所述的合适温度为135155。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107324990 A 2 一种联苯乙酸的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域， 具体地说是一种高纯度联苯乙酸的制备方法。 背景技术 0002 联苯乙酸(4-Biphenylacetic acid， 中文化学名， 4-联苯乙酸)， 是由日本Ledede 公司研制开发的非甾体抗炎药， 联苯乙酸凝胶于1986年9月首先在日本上市， 临床上应用于 变形性关节炎、 肩周炎、。
6、 腱鞘炎、 网球肘、 肌肉痛软组织损伤、 外伤后肿痛等。 目前， 国外已有 联苯乙酸的凝胶剂、 搽剂、 液体制剂、 巴布剂等剂型上市。 0003 联苯乙酸结构式如式 所示： 0004 0005 随着老龄化加剧， 对联苯乙酸的需求量越来越大； 同时， 联苯乙酸还是联苯乙酸乙 酯、 联苯乙酰吡啶、 有机锡联苯乙酸酯等重要化学中间体的原料。 因此， 市场潜力巨大。 0006 联苯乙酸有多种合成方法， 其中， 工业上采用的方法主要有以下3条。 0007 (1)以联苯为起始原料， 经乙酰化， willgerodt重排， 碱水解， 酸化四步反应得到联 苯乙酸， 总收率为6365。 该方法为制备联苯乙酸经典。
7、、 成熟的方法， 但是， 生产过程中 会产生大量的硫化氢气体， 污染大。 其具体的反应过程为： 0008 0009 (2)以苯乙腈为起始原料， 经硝化、 还原、 偶联、 水解四步反应得到联苯乙酸， 总收 率为27.6。 该方法总收率较低， 硝化过程中会产生大量酸性废液， 环境不友好。 其具体的 反应过程为： 0010 0011 (3)以联苯为起始原料， 经傅克酰基化、 成缩酮、 重排、 水解、 酸化五步反应得到联 苯乙酸， 总收率为4960， 该方法步骤较多， 且中间体需要精制， 酸化不完全， 联苯乙酸 说明书 1/4 页 3 CN 107324990 A 3 粗品精制收率低。 其具体的反应过。
8、程为： 0012 发明内容 0013 本发明的目的是提供一种高纯度联苯乙酸的改进合成方法， 通过改变反应原料， 反应温度， 加入催化剂， 促进重排后产生的酯迅速发生裂解反应， 省去繁琐的调酸碱过程， 解决了酸化不完全， 联苯乙酸精制收率低的问题。 0014 为了解决上述技术问题， 本发明采用如下技术方案。 0015 一种联苯乙酸的制备方法， 以2-氯代联苯乙酮(化合物)为起始原料， 与1,2-乙 二醇于有机溶剂中反应生成缩酮中间体(化合物)； 缩酮中间体在醋酸锌和碘化亚铜作用 下重排， 酯裂解得到联苯乙酸。 0016 所述的制备方法包括以下步骤： 0017 a： 依次加入2-氯代联苯乙酮， 1。
9、,2-乙二醇， 适量脱水剂和有机溶剂， 回流分水2 4h， 反应结束后， 将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次， 用蒸馏水洗涤2次， 然后将反应 液蒸干， 得缩酮中间体， 无需纯化， 直接用于下一步反应。 0018 所述脱水剂是氯化锌， 有机溶剂是二甲苯。 0019 b： 将缩酮中间体， 醋酸锌和碘化亚铜在不加任何溶剂条件下， 升温至合适温度， 反 应0.52h， 反应结束后， 加入适量二甲苯， 淬灭反应， 缓慢冷却至室温， 抽滤， 滤饼于5060 用水洗涤0.51h， 抽滤， 滤饼用丙酮洗涤， 室温真空干燥， 即得联苯乙酸。 0020 所述的制备方法中， 2-氯代联苯乙酮与1,2-乙二醇的投。
10、料摩尔比为1:1。 0021 所述的制备方法中， 缩酮中间体与醋酸锌的摩尔比为1:(0.11)， 优选摩尔比为 1:(0.20.4)； 缩酮中间体与碘化亚铜的摩尔比为1:(0.050.8)， 优选摩尔比为1:(0.1 0.3)。 0022 步骤b所述的合适温度为130250， 优选温度为135155。 0023 本发明所述方法的反应通式如下： 说明书 2/4 页 4 CN 107324990 A 4 0024 0025 与现有技术相比， 本发明采用的原料廉价易得， 合成步骤少， 操作简单， 成本低， 收 率较高， 不需精制， 产品含量可达99.5以上， 单项杂质小于0.1， 符合JP， EP质。
11、量要求， 适 合工业化生产。 具体实施方式 0026 以下举例进一步说明本发明， 不以任何形式构成对本发明的限制。 0027 如无特殊说明， 下述所用各成分含量为重量百分比含量。 0028 联苯乙酸的纯度检测方法： 0029 仪器： 高效液相色谱仪(岛津LC-20AT)， 流动相： V甲 醇： V乙 腈： V0.1 冰 醋 酸68:15:17， 色 谱柱： Intersil ODS-3， 流速： 2ml/min， 柱温： 30， 进样体积： 20 l， 运行时间： 40min， 检测 波长： 251nm。 0030 样品配制： 精密量取样品适量， 加流动相溶解制成每1ml含0.12mg的溶液。。
12、 0031 实施例1 0032 步骤a： 缩酮(化合物)的制备 0033 将100g(0.433mol)2-氯代联苯乙酮(化合物)， 26.9g(0.433mol)1,2-乙二醇， 5.9g(0.0433mol)氯化锌， 300ml二甲苯依次加入500ml的连有分水器的四口烧瓶中， 油浴温 度升至150， 搅拌加热回流3h， TLC监控反应完成， 冷却至5060， 用50ml饱和碳酸氢钠 溶液洗涤1次， 50ml蒸馏水洗涤2次， 有机相减压浓缩至干， 得115.5g淡黄色固体(化合物 )， 收率97.0。 0034 实施例2 0035 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0036 将100g。
13、(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 13.4g(0.0728mol)醋 酸锌， 6.9g(0.0364mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中， 于155反应1.5h， HPLC监控 反应完成， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽滤， 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁 热抽滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得71.4g类白色结晶性固体， 收率92.4， 纯 度为99.6。 0037 实施例3 0038 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0039 将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 26.7g(0.145。
14、6mol)醋 酸锌， 20.8g(0.1092mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中， 于155反应1.5h， HPLC监控 说明书 3/4 页 5 CN 107324990 A 5 反应完成， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽滤， 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁 热抽滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得70.8g类白色结晶性固体， 收率91.6， 纯 度为99.7。 0040 实施例4 0041 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0042 将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 20.0g(0.1092mol)醋 酸锌，。
15、 13.9g(0.0728mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中， 于155反应1.5h， HPLC监控 反应完成， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽滤， 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁 热抽滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得71.5g类白色结晶性固体， 收率92.6， 纯 度为99.8。 0043 实施例5 0044 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0045 将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 26.7g(0.1456mol)醋 酸锌， 20.8g(0.1092mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中， 于1。
16、80反应1h， HPLC监控反 应完成， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽滤， 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁热 抽滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得56.8g淡黄色固体， 收率73.5， 纯度为 98.5。 0046 实施例6 0047 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0048 将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 66.8g(0.364mol)醋酸 锌， 55.5g(0.2912mol)碘化亚铜依次加入500ml四口烧瓶中， 于155反应1h， HPLC监控反应 完成， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽滤，。
17、 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁热抽 滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得58.4g淡黄色固体， 收率75.6， 纯度为97.3。 0049 对比例1 0050 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0051 将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 13.4g(0.0728mol)醋 酸锌依次加入500ml四口烧瓶中， 于155反应2h， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽 滤， 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁热抽滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得 11.7g淡黄色固体， 收率15.2， 纯度为97.5。 0052 对比例2 0053 步骤b： 联苯乙酸(化合物 )的制备 0054 将100g(0.364mol)采用实施例1的方法制备的缩酮中间体， 6.9g(0.0364mol)碘化 亚铜依次加入500ml四口烧瓶中， 于155反应2h， 加入230ml二甲苯， 搅拌冷却至室温， 抽 滤， 滤饼用5060水搅拌洗涤0.5h， 趁热抽滤， 滤饼用50ml丙酮洗涤， 60真空干燥， 得 4.1g类淡黄色固体， 收率5.3， 纯度为45.6。 说明书 4/4 页 6 CN 107324990 A 6 。