技术领域
本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种香豆素类衍生物的合成方法，属于有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学和医药中间体合成技术领域中，香豆素结构是许多天然产物和药物化合物的基本结构片段，其赋予这些化合物广泛的生物活性。此外，香豆素类衍生物也可用于制备有机发光材料或分子器件之中。
正是由于香斗素类化合物如此重要的作用和应用潜力，因此，研发香豆素类化合物的新型合成方法是十分有意义的事情。
传统的香豆素类合成方法为Pechmann反应，也可采用强酸或强碱催化的缩合反应方法。此外，近年来有关金属催化的合成方法也多有报道，作为例举如下所示：
Jia Chengguo等(“New Method for Preparation of Coumarins and Quinolinones via Pd-Catalyzed Intramolecular Hydroarylation of C-C TripleBonds”, J.Org, Chem., 2000,65,7516-7522)报道了一种钯催化的分子内反应制备香豆素的方法其反应式如下：
Barry M. Trost等(“Atom Economy. Palladium-Catalyzed Formation of Coumarins by Addition of Phenols and Alkynoates via a Net C-H Insertion”, J.Am. Chem. Soc., 2003,125,4518-4526)报道了一种由酚类化合物与炔基酯类化合物的钯催化合成反应，其反应式如下：
Kota Sasano等(“Palladium (II) –Catalyzed Direct Carboxylation of Alkenyl C-H Bonds with CO2”, J.Am.Chem. Soc.,2013,135,10954-10957)报道了一种二氧化碳参与的钯催化的合成反应，其反应式如下：
为了拓展新的反应类型，本发明人在现有技术的基础上，通过大量科研实验研究而旨在提供一种环化反应制备香豆素类衍生物的方法，其采用多元复合反应体系大大推动了催化反应的顺利实施，并取得了显著的技术效果，表现出极其广泛的应用前景。
发明内容
为了寻求香豆素类衍生物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示香豆素类衍生物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、促进剂和助剂，然后于70-90℃下搅拌反应5-8小时，然后经后处理，得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤素；
R3、R4各自独立地选自C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钌化合物与Bu2SnIH(二丁基碘锡氢化物)的混合物，其中钌化合物与Bu2SnIH的摩尔比为1:3。
其中，所述钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化钌、四羰基二氯化二钌或羟基氯化钌中的任意一种，最优选为三苯基膦氯化钌。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为有机铜化合物，其选自乙酸铜
(Cu(OAc)2)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)或三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)中的任何一种，最优选为乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐中的任意一种，最优选为1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物；其中，1,4-二氧六环与DMSO的体积比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，例如使得反应平稳进行，或者后处理易于进行的量，这属于本领域的常规技术手段，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，非限定性地例如可1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.14，即所述式(I)化合物的摩尔用量与组成所述催化剂的钌化合物和Bu2SnIH的总摩尔用量的比为1:0.08-0.14，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种香豆素类衍生物的合成方法，该方法通过催化剂、促进剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有广泛的工业应用价值和生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的1,4-二氧六环与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(为2mmol三苯基膦氯化钌和6mmol的Bu2SnIH的混合物)、20mmol促进剂Cu(acac)2和10mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至70℃并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ2.29(s,3H),6.99(s,1H),7.08-7.16(m,4H),7.18-7.22(m,3H),7.28-7.37(m,5H)。
实施例2
室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2.5的1,4-二氧六环与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂(为2.75mmol三苯基膦氯化钌和8.25mmol的Bu2SnIH的混合物)、25mmol促进剂Cu(acac)2和12mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至80℃并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.88-6.96(m,2H),7.02-7.13(m,6H),7.18-7.24(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.59(m,1H)。
实施例3
室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂(为3.5mmol三苯基膦氯化钌和10.5mmol的Bu2SnIH的混合物)、30mmol促进剂Cu(acac)2和15mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至90℃并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.77(s,3H),3.82(s,3H),6.73-6.76(m,2H),6.83-6.89(m,2H), 7.04-7.08(m,4H),7.17-7.23(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.48-7.53 (m,1H)。
实施例4
室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比1:2.5的1,4-二氧六环与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为2.5mmol三苯基膦氯化钌和7.5mmol的Bu2SnIH的混合物)、25mmol促进剂Cu(acac)2和12mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至75℃并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式(III)化合物(“n-Bu”为正丁基)，产率为97.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),1.44-1.62 (m,8H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.83(t,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.33(m,2H),7.44-7.48(m,1H), 7.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H)。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为二茂钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为四羰基二氯化二钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为羟基氯化钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三苯基膦氯化钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Bu2SnIH外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
“--”表示不存在。
由此可见，在钌化合物中，三苯基膦氯化钌具有最好的效果。也可以看出，只有同时使用三苯基膦氯化钌和Bu2SnIH的复合催化剂时，才能取得本发明的优异技术效果；而当单独使用三苯基膦氯化钌或Bu2SnIH时，都将导致产率有显著的降低，尤其是单独使用Bu2SnIH时，产率急剧降低。由此证明了三苯基膦氯化钌和Bu2SnIH之间能够发挥独特的协同催化效果。
实施例25-40
实施例25-28：除将促进剂替换为Cu(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将促进剂替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
实施例33-36：除将促进剂替换为Cu(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
实施例37-40：除省略掉促进剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
“--”表示不存在。
由此可见，乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)具有最好的促进效果，其它铜化合物均导致产物有一定程度的降低，而当不使用助剂时，产率降低更为明显，这证明了乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)具有意想不到的促进协同作用。
实施例41-48
实施例41-44：除将助剂替换为1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
实施例45-48：除省略掉助剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
“--”表示不存在。
由此可见，助剂的存在能够显著提高产物产率，而1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐具有最好的辅助效果。
实施例49-56
实施例49-52：除将有机溶剂替换为单一组分1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例49-52。
实施例53-56：除将有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例53-56。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用单一溶剂时，产率有一定程度的降低，这证明只有使用1,4-二氧六环与DMSO的双组分有机溶剂，才能取得本发明的优异效果。
综上所述，本发明提供了一种香豆素类衍生物的合成方法，该方法通过催化剂、促进剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有广泛的工业应用价值和生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。