厄他培南单钠盐一锅法制备工艺.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410019328.8 (22)申请日 2014.01.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104788453 A (43)申请公布日 2015.07.22 (73)专利权人 浙江九洲药业股份有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区外沙路 99号研发中心 (72)发明人 蔡亚祥方健张怀宝林荆鑫 (51)Int.Cl. C07D 477/20(2006.01) C07D 477/06(2006.01) (56)对比文件 WO 2013121279 A。

2、2,2013.08.22, CN 1752090 A,2006.03.29, WO 2008062279 A2,2008.05.29, WO 2013150550 A2,2013.10.10, 审查员 申俊杰 (54)发明名称 厄他培南单钠盐一锅法制备工艺 (57)摘要 本发明涉及医药合成技术领域， 尤其涉及厄 他培南单钠盐的制备技术领域， 具体为厄他培南 单钠盐一锅法制备工艺， 包括如下步骤： i)将式 （a） 化合物与式 （b） 化合物在有机碱存在进行缩 合反应， 将反应液倒入卤代烷烃类溶剂中， 用缓 冲溶液进行洗涤， 有机层浓缩得到式 （c） 化合物， ii)加入四氢呋 喃将上述浓缩的式。

3、 （c） 化合物溶解并冷却至-5 10， 滴入质量分数0.5%5%碳酸氢钠溶液， 加 入钯碳， 通入氢气； 反应完毕后， 过滤， 滤饼用水 淋洗； 滤液用醋酸/甲醇调pH至5-6； 加入醇类溶 剂/二氯甲烷搅拌分层， 分得水层中加入A溶剂， 在05温度范围内滴入甲醇/正丙醇混合液， 过滤， 滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐。 权利要求书1页 说明书8页 附图2页 CN 104788453 B 2017.02.15 CN 104788453 B 1.一种厄他培南单钠盐一锅法制备工艺， 该制备工艺包括如下步骤： i)将式a化合物与式b化合物在有机碱存在进行缩合反应， 反应结束， 将反应液倒入卤 代。

4、烷烃类溶剂中， 用缓冲溶液进行洗涤， 所得有机层浓缩得到式c化合物， ii)加入四氢呋喃将上述浓缩的双保护厄他培南溶解并冷却至-510， 滴入质量分 数0.55碳酸氢钠溶液， 加入钯碳， 通入氢气至1.02.0MPa并保持温度为-520； 反应完毕后， 过滤， 滤饼用水淋洗； 滤液用醋酸/甲醇调pH至5-6； 加入醇类溶剂/二氯甲烷搅 拌分层， 分得水层中加入A溶剂， 分得水层， 在05温度范围内滴入甲醇/正丙醇混合液， 加入厄他培南单钠盐晶种， 过滤， 滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐； 所述A溶剂为正丁醇， 甲酸甲酯， 丁酮， 甲基异丁基酮和异戊醇中的一种或两种以上的 混合溶剂。 2.根据。

5、权利要求1所述的制备工艺， 所述步骤i)中所述有机碱选自1,8-二氮杂二环 5.4.0十一碳-7-烯， 1,5-二氮杂二环、 二异丙基乙胺、 二异丙基胺、 二甲胺、 三乙胺、 四甲 基胍或其中多种的混合物。 3.根据权利要求1所述的制备工艺， 所述步骤i)中所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷或含有这些溶剂的混合溶剂。 4.根据权利要求1所述的制备工艺， 所述步骤i)中所述缓冲溶液选自磷酸二氢钠缓冲 液， 磷酸二氢钾缓冲液。 5.根据权利要求4所述的制备工艺， 所述缓冲溶液pH值为2-10。 6.根据权利要求4所述的制备工艺， 所述步骤i)中的缩合反应的溶剂为乙腈， 二甲基甲 酰胺， N。

6、-甲基吡咯烷酮， N乙基吡咯烷酮或其中两种或两种以上的混合溶剂。 7.根据权利要求1所述的制备工艺， 所述步骤ii)中， 所述醇类溶剂为异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 异戊醇中的一种或几种。 8.根据权利要求1所述的制备工艺， 所述步骤ii)中， 甲醇/正丙醇混合液分两次滴入。 9.根据权利要求1所述的制备工艺， 所述步骤ii)中， 晶种是在甲醇/正丙醇混合液滴加 过程中加入的。 10.根据权利要求9所述的制备工艺， 所述晶种与式c化合物的摩尔用量比为0.001 0.01： 1。 11.根据权利要求3所述的制备工艺， 所述步骤i)中卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或二 氯乙烷与甲醇或乙醇的混合溶剂， 。

7、二氯甲烷或二氯乙烷与乙腈、 二甲基甲酰胺， N-甲基吡咯 烷酮的混合溶剂， 二氯甲烷或二氯乙烷与正己烷或石油醚的混合溶剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104788453 B 2 厄他培南单钠盐一锅法制备工艺 技术领域 0001 本发明涉及医药合成技术领域， 尤其涉及厄他培南单钠盐的制备技术领域。 背景技术 0002 厄他培南钠为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素， 化学名称为 (4R,5S,6S)-3-(3S,5S)-5-(3-羧基苯基)氨基甲酰基吡咯烷-3-基硫-6-(1-羟基乙 基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.0庚-2-烯-2-甲酸钠盐， 其结构式如下： 。

8、0003 0004 申请号为CN93101472.7实施例12公开了厄他培南的制备方法， 该方法， 是以化合 物1为原料， 在四 （三苯基膦） 钯和10%钯碳催化剂作用下， 以四氢呋喃、 乙酸乙酯和水的混合 溶液为反应溶剂经氢化脱保护反应， 反应完毕， 过滤， 滤液分别用乙酸乙酯和乙醚进行萃 取， 水层再经浓缩、 柱层析纯化、 冻干得到厄他培南固体； 四 （三苯基膦） 钯作为催化剂会产 生三苯基氧膦， 该催化产物很难除去， 会一直残留在最终产品中， 影响产品质量； 并且该工 艺后处理需要要到柱层析工艺， 不利于工业化生产， 其反应方程式如下： 0005 0006 授权公告号为CN1249065。

9、C的中国专利公开了一种厄他培南单钠盐一锅法的制备 工艺， 该制备方法为以碳青霉烯母核和厄他培南侧链为原料经缩合、 氢化脱保护制备得到 厄他培南单钠盐， 该方法后处理为： 反应完毕， 用活性炭处理反应混合物进行过滤， 用含有 二苯基磷酸和氢氧化钠溶液的异戊醇萃取滤液， 进一步用异戊醇萃取剩余的水溶液， 两次 萃取都需要使用多级反流离心萃取器， 最后析晶得到厄他培南单钠盐， 这给工业生产带来 了不便且增加了工业生产成本， 该制备工艺路线总结如下： 说明书 1/8 页 3 CN 104788453 B 3 0007 0008 中国药科大学学报2007,38 （4） ， 305-310公布了一种由三保。

10、护的厄他培南制备厄 他培南单钠盐的方法， 该方法为三保护的厄他培南在钯碳， 碳酸氢钠存在下， 以四氢呋喃和 水为反应溶剂进行氢化反应， 反应完毕后过滤， 滤液用二氯甲烷提取， 水层除去溶剂后用 DiaionCHP-20P树脂纯化， 得到厄他培南单钠盐， 其反应方程式如下： 0009 0010 虽然该路线避免了采用多级反流离心萃取技术， 但是还是需要用到柱层析方法， 不利用工业化生产， 并且中国专利申请CN102731506A报道该方法产物会大量降解， 所得的 产品纯度差且重金属超标。 0011 授权公告号为CN100457760C的中国专利公开了一种一锅法制备厄他培南单钠盐 的制备工艺， 该制。

11、备工艺以碳青霉烯母核和厄他培南侧链为原料经缩合、 氢化脱保护一锅 煮反应制得厄他培南单钠盐混合溶液， 滤去钯碳， 滤液用活性炭进行处理， 该反应后处理萃 取溶剂为乙酸乙酯和异戊醇， 所得液体向其中加入丙酮和丙醇， 过滤， 浓缩， 所得固体用95% 乙醇及醋酸甲酯洗涤， 干燥后得到厄他培南单钠盐， 具体反应方程式总结如下： 说明书 2/8 页 4 CN 104788453 B 4 0012 0013 中国专利申请CN102731506A报道该方法产物也会大量降解， 所得的产品纯度差且 重金属超标。 0014 因此有必要开发一种新的厄他培南单钠盐的制备工艺， 使其产品纯度和重金属含 量符合工艺生产。

12、标准。 发明内容 0015 为了解决现有技术中存在的技术问题， 本发明采用如下技术方案： 0016 一种厄他培南单钠盐一锅法制备工艺， 该制备工艺包括如下步骤： 0017 i)将式a化合物与式b化合物在有机碱存在进行缩合反应， 反应结束， 将反应液倒 入卤代烷烃类溶剂中， 用缓冲溶液进行洗涤， 所得有机层浓缩得到双保护厄他培南 （式c化 合物） ， 0018 0019 ii)加入四氢呋喃将上述浓缩的双保护厄他培南溶解并冷却至-510， 滴入质 量分数0.5%5%碳酸氢钠溶液， 加入钯碳， 通入氢气至1.02.0MPa并保持温度为-520 ； 反应完毕后， 过滤， 滤饼用水淋洗； 滤液用醋酸/甲。

13、醇调pH至5-6； 加入醇类溶剂/二氯甲 烷搅拌分层， 分得水层中加入A溶剂， 分得水层， 在05温度范围内滴入甲醇/正丙醇混合 液， 加入厄他培南单钠盐晶种， 过滤， 滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐。 0020 所述A溶剂为正丁醇， 甲酸甲酯， 丁酮， 甲基异丁基酮和异戊醇中的一种或两种以 说明书 3/8 页 5 CN 104788453 B 5 上的混合物。 0021 步骤i)中所述有机碱选自1,8-二氮杂二环5.4.0十一碳-7-烯 （DBU） ， 1,5-二氮 杂二环 （DBN） 、 二异丙基乙胺、 二异丙基胺、 二甲胺、 三乙胺、 四甲基胍或其中两种或多种的 混合物； 0022 式。

14、a化合物与所述有机碱的摩尔用量比为1：（0.55） ； 优选为1：（12） ； 0023 式a化合物与式b化合物的摩尔用量比为1：（0.51.5） 。 0024 步骤i） 中所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷和含有这些溶剂的混合溶 剂， 比如二氯甲烷或二氯乙烷与甲醇或乙醇的混合溶剂， 二氯甲烷或二氯乙烷与乙腈、 二甲 基甲酰胺， N-甲基吡咯烷酮等的混合溶剂， 二氯甲烷或二氯乙烷与正己烷或石油醚的混合 溶剂； 0025 步骤i） 中所述缓冲溶液pH值为2-10， 选自磷酸二氢钠缓冲液， 磷酸二氢钾缓冲液。 0026 进一步的， 步骤i） 中的缩合反应的优选溶剂为乙腈， 二甲基甲酰胺， 。

15、N-甲基吡咯烷 酮， N乙基吡咯烷酮或其中两种或两种以上的混合溶剂； 缩合反应温度优选为-40-20 ； 0027 所述步骤ii） 中， 四氢呋喃的用量为式c化合物的230倍 （V/M） ， 优选为512倍； 0028 所述步骤ii） 中， 碳酸氢钠与式c化合物的摩尔用量比为 （15） ： 1； 优选为 （12） ： 1； 0029 所述步骤ii） 中， 优选的反应温度为010； 0030 所述步骤ii） 中， 所加入钯碳与式c化合物的质量比为 （0.10.3） ： 1； 0031 所述步骤ii） 中， 所述醇类溶剂优选为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 异戊醇 中的一种或几种； 。

16、0032 所述步骤ii） 中， 所述醇类溶剂与二氯甲烷的用量比 （V/V） 为 （0.54） :1， 优选为 1:1； 所述醇类溶剂的用量为式c化合物的540倍 （V/M） ， 优选为525倍； 0033 所述步骤ii） 中， 所述A溶剂的用量为式c化合物的250倍 （V/M） ； 优选为540倍； 0034 所述步骤ii） 中， 甲醇用量为所分得水相的0.13倍 （V/V） ， 正丙醇用量为所分得 水相0.13.0倍(V/V)； 0035 优选的所述步骤ii） 中， 甲醇/正丙醇混合液分两次滴入。 0036 优选的， 步骤ii） 所述晶种是在甲醇/正丙醇混合液滴加过程中加入的， 所述晶种 与。

17、式c化合物的摩尔用量比为 （0.0010.01） ： 1。 0037 所述厄他培南单钠盐晶种在衍射角2 为4.630.1 ,5.510.1 ,7.320.1 , 7.740.1 ,8.190.1 ,8.940.1 ,9.590.1 ,10.990.1 ,11.790.1 ,12.11 0.1 ,12.990.1 ,15.320.1 ,19.100.1 处有特征峰， 具体的X-射线粉末衍射图谱见 附图2。 0038 本发明步骤i)中所得有机层不经浓缩直接搅拌会析出双保护厄他培南晶型， 该晶 型在衍射角2 为5.70.2 ,6.10.2 ,7.10.2 ,8.60.2 ,9.30.2 ,12.80。

18、.2 , 14.30.2 ,15.80.2 ,16.70.2 ,18.00.2 处有特征峰， 具体的X-射线粉末衍射图 谱见附图1。 经搅拌能够直接析晶， 说明利用卤代烷烃类溶剂做为后处理溶剂产生了意想不 到的技术效果， 该工艺直接用卤代烷烃类溶剂提取产物、 经洗涤后直接室温浓缩， 可以无需 析晶、 过滤环节， 更不需要高温干燥水份， 整个操作都在低温以下进行， 产物发生降解的可 说明书 4/8 页 6 CN 104788453 B 6 能性很小， 利用该方法制备得到的不经分离的双保护基厄他培南直接制备厄他培南单钠盐 纯度高， HPLC纯度可以达到99%以上， 并且本发明应用卤代烷烃或含有卤代。

19、烷烃的混合溶剂 容易从反应体系中除去。 0039 步骤ii)中， 我们的后处理采用二氯甲烷/醇类溶剂的体系提取加氢脱下的保护基 以及有色杂质， 而无需 “离子对试剂萃取技术” 或 “多级反流离心萃取技术” ， 也无需活性炭 脱色步骤， 减少产物吸潮及降解风险； 应用二氯甲烷/醇类溶剂的体系提取加氢脱下的保护 基以及有色杂质后得到的产品颜色白， 重金属含量小于10ppm。 相比中间产物结晶拿出来而 必然导致部分产物的流失， 本工艺由于缩合反应的产物都被有效提取出来全部参与了氢化 反应， 所以本工艺的总收率高。 附图说明 0040 图1为按照本发明实施例1制备得到的双保护厄他培南X-射线粉末衍射图。

20、谱。 0041 图2为按照本发明实施例2制备得到的厄他培南单钠盐X-射线粉末衍射图谱。 具体实施方式 0042 为了更好的理解本发明的内容， 下面结合具体实施例来做进一步的说明， 但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。 0043 HPLC分析仪器及方法： 0044 仪器型号： Agilent1260 0045 色谱柱： XDB-Phenyl(250*4.6*5) 0046 流动相A： 0.1%H3PO4溶液 （用约1ml50%氢氧化钠水溶液调PH=8.0） 0047 流动相B： A/乙腈=75： 25 0048 流速： 1ml/min 0049 柱温： 25 0050 波长： 23。

21、0nm 0051 进样量： 10 l 0052 梯度： 0053 TAB 0946 3946 68020 117228 157228 334060 340100 380100 40946 50946 说明书 5/8 页 7 CN 104788453 B 7 0054 以下式a化合物在实施例中简称为碳青霉烯母核， 式b化合物在实施例中简称厄他 培南侧链， 式c化合物简称双保护厄他培南： 0055 0056 实施例1： 双保护厄他培南晶型的制备 0057 在一干燥四口烧瓶中， 投入碳青霉烯母核 （40.0g， 0.067mol） ， 二甲基甲酰胺60ml， 0058 氮气保护下搅拌溶解澄清。 冷却。

22、至-40-30， 滴加二异丙基乙胺 （17 .4g， 0.135mol） ， 控制温度在-40-30。 滴毕， 在-40-30， 滴加溶解在120ml二甲基甲酰胺 中的厄他培南侧链 （31.60g， 0.071mol） 。 滴毕， 在-40-30保温直至反应完全， 反应液中 加入二氯甲烷400ml， 然后用pH值为2-10的磷酸二氢钾缓冲液洗涤， 所得有机层于-5-10 搅拌析晶过夜， 过滤， 用少量二氯甲烷洗涤滤饼， 滤干后送25真空干燥得双保护厄他培 南晶型49.9g， 收率94.4%， HPLC纯度为98.7%， 产物的X射线粉末衍射图谱如图1。 0059 实施例2： 厄他培南单钠盐的制。

23、备 0060 在一干燥四口烧瓶中， 投入碳青霉烯母核 （36.2g， 0.061mol） ， 二甲基甲酰胺 110ml， 氮气保护下搅拌溶解澄清。 冷却至-40-30， 滴加二异丙基乙胺 （15 .74g， 0.122mol） ， 控制温度在-40-30。 滴毕， 在-40-30， 滴加溶解在110ml二甲基甲酰胺 中的厄他培南侧链 （29.0g， 0.065mol） 。 滴毕， 在-40-30保温直至反应完全， 反应液中加 入二氯甲烷400ml， 然后用pH值为2-10的磷酸二氢钾缓冲液洗涤， 所得有机层浓缩至干， 加 入300ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5， 滴入5%碳酸氢钠溶液。

24、160ml， 滴毕， 将该混合 液倾倒入2000L高压釜中， 然后加入10%钯炭12.0g， 该反应釜用氮气置换， 再用氢气置换， 置 换完毕， 通入氢气到1.02.0MPa于5-10下保温反应5小时， TLC检测反应完毕后过滤， 滤 饼用5ml纯水淋洗， 滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6， 然后加入异丙醇500ml、 二氯甲烷500ml， 搅拌10分钟分层， 分得水层中加入正丁醇300ml， 搅拌分层， 分得水层经过滤后滴入甲醇/正 丙醇 （200/100ml)混合液， 滴毕， 加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.4g， 然后在-5下滴入甲 醇/正丙醇 （200/300ml） 混合液， 滴毕， 在。

25、-5-10搅拌析晶3小时， 过滤， 滤饼用100ml丙酮 淋洗， 氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐晶型23.5g。 HPLC纯度99.6%， 收率： 77.5%， 重金 属含量小于10ppm， 产物的X射线粉末衍射图谱如图2。 0061 实施例3： 厄他培南单钠盐的制备 0062 在一干燥四口烧瓶中， 投入碳青霉烯母核 （36.2g， 0.061mol） ， 二甲基甲酰胺60ml， 氮气保护下搅拌溶解澄清。 冷却至-40-30， 滴加二异丙基乙胺 （15.74g， 0.122mol） ， 控 制温度在-40-30。 滴毕， 在-40-30， 滴加溶解在60ml二甲基甲酰胺中的厄他培南侧 链 。

26、（27.16g， 0.061mol） 。 滴毕， 在-40-30保温直至反应完全， 反应液中加入二氯甲烷 说明书 6/8 页 8 CN 104788453 B 8 350ml， 甲醇50ml， 然后用pH值为2-10的磷酸二氢钾缓冲液洗涤， 所得有机层浓缩至干， 加入 300mlTHF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5， 滴入2%碳酸氢钠溶液400ml， 滴毕， 将该混合液倾 倒入2000L高压釜中， 然后加入10%钯炭12.0g， 该反应釜用氮气置换， 再用氢气置换， 置换完 毕， 通入氢气到1.02.0MPa于5-10下保温反应5小时， TLC检测反应完毕后过滤， 滤饼用 5ml纯水淋洗， 滤液。

27、用醋酸/甲醇调节PH=5-6， 然后加入异丙醇500ml、 二氯甲烷400ml， 搅拌 10分钟分层， 分得水层中加入正丁醇300ml， 搅拌分层， 分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇 （200/100ml)混合液， 滴毕， 加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.3g， 然后在-5下滴入甲醇/正 丙醇 （150/240ml） 混合液， 滴毕， 在-5-10搅拌8小时， 过滤， 滤饼用100ml丙酮淋洗， 氮气 吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐22.98g。 HPLC纯度99.6%， 收率： 75.8%， 重金属含量小于 10ppm。 0063 实施例4： 厄他培南单钠盐的制备 0064 在一干燥四口烧瓶中。

28、， 投入碳青霉烯母核 （36.2g， 0.061mol） ， 二甲基甲酰胺 120ml， 厄他培南侧链 （31.60g， 0.071mol） ， 氮气保护下搅拌溶解澄清。 冷却至-30-20以 下， 滴加二异丙基乙胺 （15.74g， 0.122mol） 。 滴毕， 在-30-20以下保温反应直至反应完 全， 反应液中加入二氯甲烷300ml， 然后用600ml pH值为2-10的磷酸二氢钾缓冲液洗涤， 所 得有机层浓缩， 加入350ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5， 滴入1%碳酸氢钠溶液 600ml， 滴毕， 将该混合液倾倒入2000L高压釜中， 然后加入10%钯炭10.0g， 该反应。

29、釜用氮气 置换， 再用氢气置换， 置换完毕， 通入氢气到1.02.0MPa于5-10下保温反应5小时， TLC检 测反应完毕后过滤， 滤饼用5ml纯水淋洗， 滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6， 然后加入正丙醇 700ml、 二氯甲烷700ml， 搅拌10分钟分层， 分得水层中加入丁酮300ml， 搅拌分层， 分得水层 经过滤后滴入甲醇/正丙醇 （500/500ml)混合液， 在该混合溶剂滴加过程中加入厄他培南单 钠盐晶种0.1g， 滴毕， 在-5-10搅拌7小时， 过滤， 滤饼用100ml丙酮淋洗， 氮气吹扫1小时 至干得厄他培南单钠盐22.29g。 HPLC纯度99.4%， 收率： 73.5。

30、%， 重金属含量小于10ppm。 0065 实施例5： 厄他培南单钠盐的制备 0066 在一干燥四口烧瓶中， 投入碳青霉烯母核 （36.2g， 0.061mol） ， N-甲基吡咯烷酮 60ml， 氮气保护下搅拌溶解澄清。 冷却至-40-30， 滴加三乙胺 （7.3g， 0.072mol） ， 控制温 度在-40-30。 滴毕， 在-40-30， 滴加溶解在60ml二甲基甲酰胺中的厄他培南侧链 （29.8g， 0.067mol） 。 滴毕， 在-40-30保温直至反应完全， 反应液中加入二氯乙烷350ml 和乙腈50ml， 然后用pH值为2-10的磷酸二氢钠缓冲液洗涤， 所得有机层浓缩， 加入。

31、350ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约0-5， 滴入2%碳酸氢钠溶液350ml， 滴毕， 将该混合液倾倒入 2000L高压釜中， 然后加入10%钯炭13.0g， 该反应釜用氮气置换， 再用氢气置换， 置换完毕， 通入氢气到1.02.0MPa于5-10下保温反应5小时， TLC检测反应完毕后过滤， 滤饼用5ml 纯水淋洗， 滤液用醋酸/甲醇调节PH=5-6， 然后加入正丙醇600ml、 二氯甲烷600ml， 搅拌10分 钟分层， 分得水层中加入正丁醇300ml， 搅拌分层， 分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇 （400/400ml） 混合液， 滴毕， 加入厄他培南单钠盐晶型晶种0.03g， 在-。

32、5-10搅拌析晶10 小时， 过滤， 滤饼用100ml丙酮淋洗， 氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐23.23g。 HPLC纯 度99.1%， 收率： 76.6%， 重金属含量小于10ppm。 0067 实施例6： 厄他培南单钠盐的制备 0068 在一干燥四口烧瓶中， 投入碳青霉烯母核 （36.2g， 0.061mol） ， 乙腈100ml， 氮气保 说明书 7/8 页 9 CN 104788453 B 9 护下搅拌溶解澄清。 冷却至-30-20， 滴加DBU （15.3g， 0.1mol） ， 控制温度在-30-20。 滴毕， 在-30-20， 滴加溶解在100ml乙腈中的厄他培南侧链 （3。

33、1.44g， 0.071mol） 。 滴毕， 在-30-20保温直至反应完全， 反应液中加入二氯乙烷300ml和乙醇50ml， 然后用pH值为 2-10的磷酸二氢钾缓冲液洗涤， 所得有机层浓缩， 加入450ml THF搅拌溶解澄清后冷却到约 0-5， 滴入3%碳酸氢钠溶液250ml， 滴毕， 将该混合液倾倒入2000L高压釜中， 然后加入10% 钯炭10.0g， 该反应釜用氮气置换， 再用氢气置换， 置换完毕， 通入氢气到1.02.0Mpa于5- 10下保温反应5小时， TLC检测反应完毕后过滤， 滤饼用5ml纯水淋洗， 滤液用醋酸/甲醇调 节PH=5-6， 然后加入正丙醇700ml、 二氯甲。

34、烷400ml， 搅拌10分钟分层， 分得水层中加入甲酸 甲酯300ml， 搅拌分层， 分得水层经过滤后滴入甲醇/正丙醇 （300/150ml） 混合液， 滴毕， 加入 厄他培南单钠盐晶型0.2g， 在-5下滴入甲醇/正丙醇 （280/400ml） 混合液， 滴毕， 在-5- 10搅拌6小时， 过滤， 滤饼用100ml丙酮淋洗， 氮气吹扫1小时至干得厄他培南单钠盐 22.98g。 HPLC纯度99.5%， 收率： 75.8%， 重金属含量小于10ppm。 0069 尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述， 应当注意的是对于本 领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。 这样的变化和修改将可以理解为包括 在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。 说明书 8/8 页 10 CN 104788453 B 10 图1 说明书附图 1/2 页 11 CN 104788453 B 11 图2 说明书附图 2/2 页 12 CN 104788453 B 12 。