一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510900073.0 (22)申请日 2015.12.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105330663 A (43)申请公布日 2016.02.17 (73)专利权人 湖南科技大学 地址 411201 湖南省湘潭市雨湖区石码头2 号 (72)发明人 赵云辉李余波 (74)专利代理机构 湘潭市汇智专利事务所(普 通合伙) 43108 代理人 冷玉萍 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01。

2、) A61P 5/48(2006.01) A61P 31/00(2006.01) 审查员 申俊杰 (54)发明名称 一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种吡唑并异喹啉化合物及 其合成方法。 该吡唑并异喹啉化合物如式I所示， 其中R1为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基， R2 为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基。 本发明通 过四步反应合成目标产物， 合成方法简洁、 快速， 且目标化合物收率较高， 为进一步研究式I化合 物或相关化合物提供了提供了必要基础。 同时本 发明提供的中间体， 结构简单、 易得， 为目标化合 物的制备提供了便利。 权利要求书2页 说明。

3、书5页 CN 105330663 B 2017.01.25 CN 105330663 B 1.一种吡唑并异喹啉化合物， 如式I所示， I 其中， R1为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基， R2为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基。 2.权利要求1所述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： (1)中间体化合物3的制备 取化合物1、 化合物2、 CuI、 Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺溶于四氢呋喃中， 所述化合物1、 化合 物2、 CuI、 Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物质的量之比为1： 1： 0.1-0.3： 0.01-0.1： 2， 氮气保护下， 加热。

4、回流， TLC监测反应进程， 待反应完全， 将反应物冷却到室温， 加水， 然后分液萃取， 干 燥， 再进行柱层析， 得到化合物3； (2)中间体化合物4的制备 将化合物3和对甲苯磺酰肼溶于无水乙醇中， 所述化合物3和对甲苯磺酰肼的物质的量 之比为1： 1， 加入浓盐酸,室温下搅拌,反应完毕后待固体析出,抽滤,将固体用乙醇重结 晶,得到中间体4； (3)中间体化合物5的制备 取化合物4溶于溶剂中,在搅拌作用下加入硝酸银， 所述化合物4和硝酸银的物质的量 之比为1： 0.2， 5080下搅拌反应,跟踪检测反应至结束,除去溶剂,将残留物柱层析分离, 权利要求书 1/2 页 2 CN 10533066。

5、3 B 2 得中间体产物5； (4)目标化合物的制备 取中间体5、 乙酰乙酸乙酯和K2CO3， 溶于有机溶剂中， 所述中间体5、 乙酰乙酸乙酯、 K2CO3 的物质的量之比为1： 1-5： 1-5， 60-100下反应， TLC检测反应进程， 待反应完全， 停止反 应， 将反应物冷却至室温， 过滤掉后留滤液， 并减压旋蒸除去溶剂， 残留物进行柱层析， 得到 式I所示的目标产物； 以上各化合物均以反应式中各化合物下面序号加以区分， 其中， R1为氢、 卤素原子、 烷 基、 烷氧基或氨基， R2为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基。 3.根据权利要求2所述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 其特。

6、征在于： R1为H、 Cl或 Me； R2为H、 Cl或Me。 4.根据权利要求2所述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 其特征在于： 所述化合物1、 化合物2、 CuI、 Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物质的量之比为1： 1： 0.1： 0.03： 2。 5.根据权利要求2所述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 其特征在于： 步骤(3)中， 所 述的溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或甲苯。 6.根据权利要求2所述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 其特征在于： 步骤 （4） 中， 所 述的有机溶剂为乙腈。 7.根据权利要求2所述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 其特征在于： 步骤 （4） 中，。

7、 所 述的反应温度为80。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105330663 B 3 一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及有机化学合成领域， 具体涉及一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方 法。 背景技术 0002 CDC25B属于磷酸蛋白酶家族， 贯穿细胞周期的各阶段， 在细胞周期各期转换中起 关键作用， 在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。 过量CDC25B可促进肿瘤生长和细胞恶性 转化， 在多种肿瘤中如结肠癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤等均有过 度表达， 已被认为是一种新的癌基因。 目前研究表明CDC25B基因己成为恶性肿瘤治疗的新 。

8、靶点， 近年来已有研究并合成了CDC25B抑制剂， 有望成为防治恶性肿瘤的可行途径之一。 0003 因此， 研究出更多活性良好的潜在抗肿瘤药物， 是科学研究人员的永恒追求。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法。 0005 本发明的吡唑并异喹啉化合物， 具有一定的抗菌活性， 可以做为潜在的抗肿瘤药 物或是做为胰岛素增敏剂的候选药物， 如式I所示： 0006 0007 其中， R1为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基， R2为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨 基。 0008 上述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法， 包括如下步骤： 0009 (1)中间体。

9、化合物3的制备： 0010 0011 取化合物1、 化合物2、 CuI、 Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺溶于四氢呋喃中， 所述化合物1、 化合物2、 CuI、 Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物质的量之比为1： 1： 0.1-0.3： 0.01-0.1： 2， 氮气保 护下， 加热回流， TLC监测反应进程， 待反应完全， 将反应物冷却到室温， 加水， 然后分液萃 取， 干燥， 再进行柱层析， 得到化合物3； 说明书 1/5 页 4 CN 105330663 B 4 0012 (2)中间体化合物4的制备： 0013 0014 将化合物3和对甲苯磺酰肼溶于无水乙醇中， 所述化合物3和对甲苯磺。

10、酰肼的物质 的量之比为1： 1， 加入浓盐酸,室温下搅拌， 反应完毕后待固体析出,抽滤,将固体用乙醇重 结晶,得到中间体4； 0015 (3)中间体化合物5的制备： 0016 0017 将化合物4溶于1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或甲苯中,在搅拌作用下加入硝酸银， 所 述化合物4和硝酸银的物质的量之比为1： 0.2， 5080下搅拌反应,跟踪检测反应至结束, 除去溶剂,将残留物柱层析分离,得中间体产物5； 0018 (4)目标化合物的制备： 0019 0020 取中间体5、 乙酰乙酸乙酯和碱或碱性盐， 溶于有机溶剂中， 所述中间体5、 乙酰乙 酸乙酯、 碱或碱性盐的物质的量之比为1： 1-5： 1。

11、-5， 60-100下反应， TLC检测反应进程， 反 应完全， 停止反应， 将反应物冷却至室温， 过滤后留滤液， 并减压旋蒸除去溶剂， 残留物进行 柱层析， 得到式I所示的目标产物； 0021 以上各化合物均以反应式中各化合物下面序号加以区分， 其中， R1为氢、 卤素原 子、 烷基、 烷氧基或氨基， R2为氢、 卤素原子、 烷基、 烷氧基或氨基。 0022 进一步地， R1优选为H、 Cl或Me。 0023 进一步地， R2优选为H、 Cl或Me。 0024 进一步地， 步骤(4)中， 所述的碱或碱性盐优选K2CO3。 0025 进一步地， 步骤(4)中， 所述的有机溶剂优选乙腈。 002。

12、6 进一步地， 步骤(4)中， 反应温度优选80。 0027 本发明的有益效果在于： 0028 (1)本发明提供了一种具有一定的抗菌活性， 可以做为潜在的抗肿瘤药物或是做 说明书 2/5 页 5 CN 105330663 B 5 为胰岛素增敏剂的候选药物的新型吡唑并异喹啉化合物。 0029 (2)本发明的合成方法简洁、 快速， 各步骤反应条件温和， 且条件易于控制， 目标化 合物的收率较高， 为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。 同时本发明所采 用的中间体， 制备简单， 条件易于控制， 为目标化合物的制备提供了便利。 具体实施方式 0030 以下通过具体实施例对本发明做进一步地详。

13、细说明， 但不应将此理解为本发明上 述主题的范围仅限于以下的实施例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的 范围。 0031 本发明所用仪器与试剂： 0032 核磁共振仪： BrukerAV-II500MHzNMR， TMS为内标， CDCl3为溶剂； 0033 红外光谱仪： TFS-40型， KBr压片； 熔点仪： XT-4型熔点测定仪。 0034 所用试剂均为市售化学纯或分析纯。 0035 实施例1 0036 本发明化合物的合成 0037 本发明化合物制备途径如下： 0038 0039 (1)中间体化合物3a-3i的合成： 0040 取1mmol的化合物1a-1c、 1mmol的。

14、化合物2a-2c、 0.1mmol的CuI、 0.03mmol的Pd (PPh3)2Cl2和2mmol的三乙胺溶于5mL的四氢呋喃中， 氮气保护下， 加热回流， TLC监测反应进 程， 待反应完全， 将反应物冷却到室温， 加入适量的水， 然后分液萃取， 干燥， 再进行柱层析， 得到化合物3a-3i(由于1为2-溴苯甲醛或2-溴-5-甲基苯甲醛或2-溴-5-氯苯甲醛， 2为苯乙 炔或对甲基苯乙炔或对氯苯乙炔， 因而1a-1c与2a-2c反应得到的中间体化合物有9种). 0041 (2)中间体化合物4a-4i的合成： 0042 将5mmol化合物3a-3i和5mmol对甲苯磺酰肼溶于40无水乙醇中。

15、,滴加一滴浓盐酸, 室温下搅拌,反应完毕后析出大量固体后,抽滤,将固体用乙醇重结晶,可以高产率地得到 说明书 3/5 页 6 CN 105330663 B 6 中间体4a-4i。 0043 (3)中间体化合物5a-5i的合成： 0044 取1mmol的化合物4a-4i溶于5-10mL的1 ,2-二氯乙烷中 ,在搅拌作用下加入 0.2mmol的硝酸银， 60下搅拌反应,跟踪检测反应至结束,除去溶剂,将残留物柱层析分 离,得中间体产物5a-5i。 0045 (4)目标化合物6a-6i的合成与表征： 0046 取1mmol的中间体5,2mmol的乙酰乙酸乙酯， 2mmol的K2CO3， 溶于5mL的。

16、乙腈中， 加热 至80， TLC检测反应进程， 待反应完全， 停止反应， 反应物冷却至室温， 过滤掉固体物质， 溶 剂减压旋蒸除去， 残留物进行柱层析， 得到目标产物。 0047 6a,2-(5-苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色液体， 产率52， 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.098.04(m,1H,ArH),7.947.85(m,2H,ArH),7.727.66(m,1H, ArH),7.577.43(m,5H,ArH),7.09(s,1H,pyridine-CH),6.99(s,1H,pyrazole-CH),4.21 (q,J7.0Hz,2H,-CO2CH。

17、2-),3.92(s,2H,-CH2CO2Et),1.29(t,J7.0Hz,3H,-CH3). 13CNMR (125MHz,CDCl3) 170.9,147.2,140.4,138.2,133.8,129.5,129.34,129.2,128.3,127.9, 127.3,127.1,123.8,123.6,112.3,97.9,61.0,35.0,14.3.IR(KBr) 2979,2927,1735, 1549,1466,1323,1251,1159,1031,760,695cm-1. 0048 6b,2-(9-甲基-5-苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色液体， 产率 5。

18、5， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 7.927.88(m,2H,ArH),7.85(m,1H,ArH),7.57(d,J8.0Hz, 1H,ArH),7.517.42(m,3H,ArH),7.31(m,1H,ArH),7.05(s,1H,pyridine-CH),6.94(s,1H, pyrazole-CH),4.21(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.91(s,2H,-CH2CO2Et),2.51(s,3H,Ar- CH3),1.28(t,J7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(125MHz,CDCl3) 171.0,147.0,140.3,137.4, 137。

19、.3,133.9,129.6,129.5,129.2,128.3,127.0,123.8,123.3,112.3,97.6,61.0,50.2, 35.0,21.8,14.3.IR(KBr) 2978,2922,1735,1547,1468,1321,1252,1158,1032,793, 694cm-1 0049 6c,2-(9-氯-5-苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色液体， 产率49 ， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.02(m,1H,ArH),7.927.86(m,2H,ArH),7.61(d,J8.5Hz,1H, ArH),7.527.42(m,4H,ArH。

20、),7.06(s,1H,pyridine-CH),6.94(s,1H,pyrazole-CH),4.21 (q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.91(s,2H,-CH2CO2Et),1.29(t,J7.0Hz,3H,-CH3). 13CNMR (125MHz,CDCl3) 170.7,147.4,139.3,138.5,133.4,132.9,129.5,129.4,128.5,128.4, 128.3,127.5,124.8,123.0,111.5,98.4,61.1,34.9,14.3.IR(KBr) 2979,2925,1736, 1549,1466,1324,1250,11。

21、61,1030,764,694cm-1 0050 6d,2-(9-甲基-5-对甲苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色液体， 产 率51， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 7.87(m,1H,ArH),7.81(d,J8.0Hz,2H,ArH),7.59(d,J 8.0Hz,1H,ArH),7.357.29(m,3H,ArH),7.05(s,1H,pyridine-CH),6.95(s,1H,pyrazole- CH),4.21(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.91(s,2H,-CH2CO2Et),2.53(s,3H,Ar-CH3),2.43(s, 3H,Ph。

22、-CH3),1.28(t,J7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(126MHz,CDCl3) 170.9,146.9,140.3, 139.2,137.5,137.2,131.0,129.5,129.4,128.9,127.1,126.9,123.8,123.3,111.8,97.5, 60.9,35.0),21.8,21.4,14.3.IR(KBr) 2958,2922,1735,1549,1465,1397,1252,1157, 1032,794,773cm-1 说明书 4/5 页 7 CN 105330663 B 7 0051 6e,2-(9-甲基-5-对氯苯基吡唑并5,1-a异喹。

23、啉)基-乙酸乙酯,浅黄色固体， 产 率60， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 7.877.84(m,3H,ArH),7.58(d,J8.0Hz,1H,ArH),7.48 7.43(m,2H,ArH),7.33(m,1H,ArH),7.05(s,1H,pyridine-CH),6.93(s,1H,pyrazole-CH), 4.21(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.90(s,2H,-CH2CO2Et),2.52(s,3H,Ar-CH3),1.29(t,J 7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(126MHz,CDCl3) 170.9,147.1,140.3,137.6。

24、,136.1,135.1, 132.3,130.8,129.7,128.5,127.0,126.8,123.9,123.4,112.3,97.7,61.1,34.9,21.8, 14.3.IR(KBr) 2973,2926,1737,1547,1496,1367,1330,1190,1033,832,780cm-1 0052 6f,2-(9-氯-5-对甲苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色液体， 产率 63， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.01(d,J5.0Hz,1H,ArH),7.807.76(m,2H,ArH),7.59(d,J 8.5Hz,1H,ArH),7.4。

25、2(dd,J8.5,5.0Hz,1H,ArH),7.30(d,J8.0Hz,2H,ArH),7.05(s, 1H,pyridine-CH),6.91(s,1H,pyrazole-CH),4.21(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.91(s, 2H,-CH2CO2Et),2.43(s,3H,Ph-CH3),1.29(t,J7.0Hz,3H,-CH3). 13CNMR(126MHz,CDCl3) 170.8,147.4,139.6,139.3,138.6,132.7,130.5,129.3,129.1,128.5,128.4,127.6, 124.6,123.0,111.1,98.3。

26、,61.1,34.9,21.5,14.0.IR(KBr) 2960,2923,1736,1549,1463, 1393,1323,1160,1032,794,774cm-1 0053 6g,2-(9-氯-5-对氯苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色固体， 产率 36， 熔点7778， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.02(d,J5.0Hz,1H,ArH),7.867.82(m,2H, ArH),7.61(d,J8.5Hz,1H,ArH),7.497.43(m,3H,ArH),7.06(s,1H,pyridine-CH),6.92 (s,1H,pyrazole-CH),4。

27、.22(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.90(s,2H,-CH2CO2Et),1.30(t,J 7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(126MHz,CDCl3) 170.7,147.5,139.3,137.2,135.5,133.2, 131.7,130.8,128.6,128.5,128.4,127.3,124.8,123.1,111.6,98.6,61.1,34.8,14.3.IR (KBr) 2974,2921,1737,1549,1491,1332,1217,1193,1088,832,748cm-1 0054 6h,2-(5-对甲苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-。

28、乙酸乙酯,浅黄色液体， 产率59， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 7.927.88(m,2H,ArH),7.85(m,1H,ArH),7.57(d,J8.0Hz,1H, ArH),7.517.42(m,3H,ArH),7.31(dd,J8.0,5.0Hz,1H,ArH),7.05(s,1H,pyridine-CH), 6.94(s,1H,pyrazole-CH),4.21(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.91(s,2H,-CH2CO2Et),2.51 (s,3H,Ph-CH3),1.28(t,J7.0Hz,3H,-CH3). 13CNMR(126MHz,CDCl3) 。

29、171.0,146.9,140.3, 137.4,137.3,133.9,129.6,129.5,129.2,128.3,127.0,123.8,123.3,112.3,97.6,61.0, 50.2,35.0,21.8,14.3.IR(KBr) 2978,2923,1735,1549,1464,1323,1252,1158,1031,792, 757cm-1 0055 6i,2-(5-对氯苯基吡唑并5,1-a异喹啉)基-乙酸乙酯,浅黄色固体， 产率40， 熔点84-85， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.02(d,J5.0Hz,1H,ArH),7.927.86(m,2H,ArH)。

30、, 7.61(d,J8.5Hz,1H,ArH),7.527.42(m,4H,ArH),7.06(s,1H,pyridine-CH),6.94(s,1H, pyrazole-CH),4.21(q,J7.0Hz,2H,-CO2CH2-),3.91(s,2H,-CH2CO2Et),1.29(t,J 7.0Hz,3H,-CH3).13CNMR(126MHz,CDCl3) 170.7,147.4,139.3,138.5,133.4,132.9, 129.5,129.5,128.5,128.4,128.3,127.5,124.8,123.0,111.5,98.4,61.1,34.9,14.3.IR (KBr) 2985,2958,1730,1548,1492,1320,1216,1189,1093,824,756cm-1。 说明书 5/5 页 8 CN 105330663 B 8 。