技术领域
本发明涉及一种2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的合成方法，所述2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷可以用作P2Y12拮抗剂类抗血小板凝聚药物坎格雷诺的重要中间体，属于药物化学的合成领域。
背景技术
心血管疾病业已成为全球致死与致残的首要原因。据世界银行统计，至2030年，我国心肌梗死患者将达到2300万，将带来沉重的社会经济负担。抗血小板药物是治疗急性心肌梗塞的重要基石，其中P2Y12拮抗剂类抗血小板凝聚药物已成为近年来研究的热点。坎格雷诺作为第一个静脉注射类P2Y12拮抗剂类药物，更为研究的热点之重。已见文献报道的坎格雷诺的主要中间体2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的合成方法是：以腺苷为起始原料，先氧化，氧化剂有双氧水和间氯过氧苯甲酸；再在氢氧化钠碱性条件下水解，最后用二硫化碳和硫化铵在高温密闭条件下反应进行关环引入巯基，最后引入3,3,3-三氟丙硫基，来制备坎格雷诺的主要中间体2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷。
如近期Yanachkov,Ivan Borissovich and Wright,George Edward等发表的文章中(European Journal of Medicinal Chemistry,107,204-218；2016)提出的，以腺苷为起始原料，先用双氧水氧化，再在氢氧化钠碱性条件下水解开环，之后高压反应成环引入巯基，最后和3,3,3-三氟-1-碘丙烷进行亲核取代反应，得到坎格雷诺的主要中间体2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷，反应路线如路线(b)所示。在该反应路线中，水解反应无法监测，且关环反应收率很低，造成总收率极低；反应步骤繁多，处理麻烦，反应时间过长。
路线(b)
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明公开了一种2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的合成方法，包括以下步骤：(1)以式(I)2-氯腺嘌呤为起始原料，先与四乙酰核糖于第一溶剂中，在催化剂四氯化锡的作用下，通过亲核取代反应生成式(II)化合物；(2)式(II)化合物在第二溶剂中，在碱a的作用下，发生水解反应得到式(III)化合物；(3)在第三溶剂中，式(III)化合物与3,3,3-三氟丙硫醇在碱b的作用下，发生亲核取代反应，得到式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷)，反应过程如路线(a)所示。所述合成方法原料易得、路线简单、收率高、成本低。
路线(a)
其中，步骤(1)中，
所述起始原料为式(I)2-氯腺嘌呤，在催化剂作用下，与四乙酰核糖发生亲核取代反应生成式(II)化合物。
所述第一溶剂选自硝基甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选地，为硝基甲烷。
所述催化剂为四氯化锡SnCl4、对甲苯磺酸；优选地，为四氯化锡SnCl4。
所述式(I)2-氯腺嘌呤、四乙酰核糖、催化剂的摩尔比值为1.0:2.0:(0.2-1.2)；优选地为，1.0:2.0:1.0。
所述亲核取代反应的温度为20℃-30℃。
所述亲核取代反应的时间为3-5小时，优选地，为3小时。
优选地，所述亲核取代反应后还包括后处理步骤：向体系中加入乙酸乙酯萃取，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至碱性，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，过柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚1:1)。
其中，步骤(2)中，
在第二溶剂中，式(II)化合物在碱a作用下，水解得到式(III)化合物；
所用碱a为甲醇钠、叔丁醇钠；优选地，为甲醇钠。
所述式(II)化合物与碱a的摩尔比为2.0:(0.5-1.5)；优选地为2.0:1.0；
所用第二溶剂选自甲醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；优选地，为甲醇。
所述水解反应的温度为60℃-70℃。
所述水解反应的时间为1-2小时。
优选地，所述水解反应后还包括后处理步骤：向体系中加入与甲醇钠摩尔比值为6.0的冰醋酸，搅拌30分钟后，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯打浆纯化。
其中，步骤(3)中，
式(III)化合物与3,3,3-三氟丙硫醇在碱b的作用下，通过亲核取代反应得到式(IV)化合物2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷；其中，3,3,3-三氟丙硫醇为亲核取代试剂。可以依照文献Hierse,Wolfgang et al.,PCT Int.Appl.,2008003447,10Jan 2008中记载的方法合成所述化合物3,3,3-三氟丙硫醇。
所述碱b为碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠，优选地，为碳酸钾。
所述第三溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，优选地，为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、。
所述式(III)化合物与3,3,3-三氟丙硫醇、碱b的摩尔比为1.0:3.0:(2.0-4.0)；优选地，为1.0：3.0：3.0。
所述亲核取代反应的温度为50℃-60℃。
所述亲核取代反应的时间为3-5小时，优选地，为5小时。
优选地，所述亲核取代反应后还包括后处理步骤：向体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化。
本发明的有益效果在于，以廉价的式(I)化合物2-氯腺嘌呤为起始原料，并且2位直接活化，便于进行亲核取代反应时引入3,3,3-三氟丙硫基，简化了合成路线，提高了产率。2-氯腺嘌呤先与四乙酰核糖于第一溶剂中，在催化剂作用下，通过亲核取代反应生成式(II)化合物；之后，式(II)化合物在第二溶剂中，在碱a作用下，水解得到式(III)化合物；最后，式(III)化合物与3,3,3-三氟丙硫醇在碱b作用下，在第三溶剂中通过亲核取代反应得到式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷。所述合成方法原料廉价易得、路线简单、成本低、收率高(50％-67％)。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1.1式(II)化合物的制备
冰水浴下，在50mL单颈瓶中，加入原料式(I)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5mL，体系为黄色悬浊状，加入SnCl40.62g(1.0eq)，缓慢升温至室温，持续搅拌3小时，薄层色谱检测反应完全。
加入乙酸乙酯20mL，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯曾干燥蒸干过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚为1:1)，得到淡黄色固体式(II)化合物0.82g，收率81％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.75(s,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.68–5.57(m,1H),4.44(s,1H),4.41(s,2H),2.43(s,1H),2.15(d,J＝6.1Hz,3H),2.13(d,J＝9.8Hz,3H),2.09(s,3H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C16H18ClN5O7[M+H]+＝428.1；Found 428.1.
实施例1.2式(II)化合物的制备
冰水浴下，在50mL单颈瓶中，加入原料式(I)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入四氢呋喃5mL,体系为黄色悬浊状，加入SnCl40.62g(1.0eq)，缓慢升温至室温，持续搅拌3小时，薄层色谱检测反应完全。
加入乙酸乙酯20mL,加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯曾干燥蒸干过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚为1:1)，得到淡黄色固体式(II)化合物0.69g，收率68％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.75(s,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.68–5.57(m,1H),4.44(s,1H),4.41(s,2H),2.43(s,1H),2.15(d,J＝6.1Hz,3H),2.13(d,J＝9.8Hz,3H),2.09(s,3H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C16H18ClN5O7[M+H]+＝428.1；Found 428.1.
实施例1.3式(II)化合物的制备
冰水浴下，在50mL单颈瓶中，加入原料式(I)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5mL,体系为黄色悬浊状，加入SnCl40.62g(0.5eq)，缓慢升温至室温，持续搅拌3小时，薄层色谱检测反应完全。
加入乙酸乙酯20mL,加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯曾干燥蒸干过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚为1:1)，得到淡黄色固体式(II)化合物0.53g，收率52.5％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.75(s,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.68–5.57(m,1H),4.44(s,1H),4.41(s,2H),2.43(s,1H),2.15(d,J＝6.1Hz,3H),2.13(d,J＝9.8Hz,3H),2.09(s,3H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C16H18ClN5O7[M+H]+＝428.1；Found 428.1.
实施例1.4式(II)化合物的制备
冰水浴下，在50mL单颈瓶中，加入原料式(I)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5mL,体系为黄色悬浊状，加入SnCl40.62g(1.5eq)，缓慢升温至室温，持续搅拌3小时，薄层色谱检测反应完全。
加入乙酸乙酯20mL,加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯曾干燥蒸干过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚为1:1)，得到淡黄色固体式(II)化合物0.59g，收率58.7％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.75(s,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.68–5.57(m,1H),4.44(s,1H),4.41(s,2H),2.43(s,1H),2.15(d,J＝6.1Hz,3H),2.13(d,J＝9.8Hz,3H),2.09(s,3H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C16H18ClN5O7[M+H]+＝428.1；Found 428.1.
实施例1.5式(II)化合物的制备
冰水浴下，在50mL单颈瓶中，加入原料式(I)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5mL，体系为黄色悬浊状，加入SnCl40.15g(0.2eq)，缓慢升温至室温，持续搅拌3小时，薄层色谱检测反应完全。
加入乙酸乙酯20mL，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯曾干燥蒸干过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚为1:1)，得到淡黄色固体式(II)化合物0.40g，收率40％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.75(s,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.68–5.57(m,1H),4.44(s,1H),4.41(s,2H),2.43(s,1H),2.15(d,J＝6.1Hz,3H),2.13(d,J＝9.8Hz,3H),2.09(s,3H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C16H18ClN5O7[M+H]+＝428.1；Found 428.1.
实施例1.6式(II)化合物的制备
冰水浴下，在50mL单颈瓶中，加入原料式(I)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5mL，体系为黄色悬浊状，加入SnCl40.75g(1.2eq)，缓慢升温至室温，持续搅拌3小时，薄层色谱检测反应完全。
加入乙酸乙酯20mL，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯曾干燥蒸干过柱(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚为1:1)，得到淡黄色固体式(II)化合物0.80g，收率79％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.75(s,2H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.81(t,J＝5.6Hz,1H),5.68–5.57(m,1H),4.44(s,1H),4.41(s,2H),2.43(s,1H),2.15(d,J＝6.1Hz,3H),2.13(d,J＝9.8Hz,3H),2.09(s,3H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C16H18ClN5O7[M+H]+＝428.1；Found 428.1.
实施例2.1式(III)化合物的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(II)化合物1.0g(1eq)，加入甲醇10mL，原料溶解，加入甲醇钠0.063g(0.5eq)，体系澄清透明，回流反应1小时，薄层色谱检测反应完全。
加入冰醋酸6.0eq，搅拌30分钟，蒸干溶剂，用乙酸乙酯打浆得到纯品式(III)化合物0.68g，收率96％。
核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.85(s,2H),5.81(d,J＝5.6Hz,2H),5.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.12(d,J＝0.5Hz,1H),4.50(t,J＝4.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.94(d,J＝2.5Hz,1H),3.74–3.62(m,1H),3.55(d,J＝9.7Hz,1H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C10H12ClN5O4[M+H]+＝302.1；Found 302.1.
实施例2.2式(III)化合物的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(II)化合物1.0g(1eq)，加入四氢呋喃10mL，原料溶解，加入甲醇钠0.063g(0.5eq)，体系澄清透明，回流反应1小时，薄层色谱检测反应完全。
加入冰醋酸6.0eq，搅拌30分钟，蒸干溶剂，用乙酸乙酯打浆得到纯品式(III)化合物0.55g，收率78％。
核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.85(s,2H),5.81(d,J＝5.6Hz,2H),5.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.12(d,J＝0.5Hz,1H),4.50(t,J＝4.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.94(d,J＝2.5Hz,1H),3.74–3.62(m,1H),3.55(d,J＝9.7Hz,1H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C10H12ClN5O4[M+H]+＝302.1；Found 302.1.
实施例2.3式(III)化合物的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(II)化合物1.0g(1eq)，加入乙腈10mL，原料溶解，加入甲醇钠0.063g(0.5eq)，体系澄清透明，回流反应1小时，薄层色谱检测反应完全。
加入冰醋酸6.0eq，搅拌30分钟，蒸干溶剂，用乙酸乙酯打浆得到纯品式(III)化合物0.60g，收率85％。
核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.85(s,2H),5.81(d,J＝5.6Hz,2H),5.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.12(d,J＝0.5Hz,1H),4.50(t,J＝4.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.94(d,J＝2.5Hz,1H),3.74–3.62(m,1H),3.55(d,J＝9.7Hz,1H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C10H12ClN5O4[M+H]+＝302.1；Found 302.1.
实施例2.4式(III)化合物的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(II)化合物0.4g(1eq)，加入甲醇10mL，原料溶解，加入甲醇钠0.031g(0.25eq)，体系澄清透明，回流反应1小时，薄层色谱检测反应完全。
加入冰醋酸6.0eq，搅拌30分钟，蒸干溶剂，用乙酸乙酯打浆得到纯品式(III)化合物0.60g，收率85％。
核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.85(s,2H),5.81(d,J＝5.6Hz,2H),5.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.12(d,J＝0.5Hz,1H),4.50(t,J＝4.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.94(d,J＝2.5Hz,1H),3.74–3.62(m,1H),3.55(d,J＝9.7Hz,1H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C10H12ClN5O4[M+H]+＝302.1；Found 302.1.
实施例2.5式(III)化合物的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(II)化合物1.0g(1eq)，加入甲醇10mL，原料溶解，加入甲醇钠0.094g(0.75eq)，体系澄清透明，回流反应1小时，薄层色谱检测反应完全。
加入冰醋酸6.0eq，搅拌30分钟，蒸干溶剂，用乙酸乙酯打浆得到纯品式(III)化合物0.64g，收率90％。
核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.85(s,2H),5.81(d,J＝5.6Hz,2H),5.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.12(d,J＝0.5Hz,1H),4.50(t,J＝4.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.94(d,J＝2.5Hz,1H),3.74–3.62(m,1H),3.55(d,J＝9.7Hz,1H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C10H12ClN5O4[M+H]+＝302.1；Found 302.1.
实施例3.1式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入碳酸钾1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体1.12g，收率85％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.2式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入氢化钠0.24g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq),升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体0.76g，收率58％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.3式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入N,N-二异丙基乙胺1.28g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升温回流反应3小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体0.94g，收率72％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.4式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入四氢呋喃10mL，加入碳酸钾1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq),升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体0.98g，收率75％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.5式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入乙腈10mL，加入碳酸钾1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq),升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体0.85g，收率65％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.6式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq)，加入甲醇10mL，加入碳酸钾1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体0.98g，收率75％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.7式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入碳酸钾0.92g(2.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体1.01g，收率77％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
实施例3.8式(IV)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制备
在50mL单颈瓶中，加入式(III)化合物1.0g(1.0eq),加入N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入碳酸钾1.84g(4.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升温回流反应5小时，薄层色谱检测反应完全；
体系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/L的盐酸溶液洗至酸性，加入水洗涤多次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，再用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:1进行打浆纯化，得到淡黄色固体1.09g，收率83％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.27(s,1H),7.45(s,2H),5.83(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(d,J＝6.2Hz,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.03(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(s,1H),3.56(s,1H),3.26(s,2H),2.73(s,2H).
LRMS(ESI-MS m/z)Calcd for C13H16F3N5O4S[M+H]+＝396.1；Found 396.1.
综上所述，本发明所述方法路线简单、后处理简便、副反应少、收率高。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。