一种制备尼拉帕尼的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611191453.2 (22)申请日 2016.12.21 (71)申请人 南京艾德凯腾生物医药有限责任公 司 地址 211100 江苏省南京市江宁区芝兰路 18号6号楼 (72)发明人 王雪根何凌云余洋魏超 (51)Int.Cl. C07D 401/10(2006.01) (54)发明名称 一种制备尼拉帕尼的方法 (57)摘要 本发明公开了一种化合物2-4-(3S)-3-哌 啶基)苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法， 通 过4-硝基苯基吡啶与苄卤的反应生成苄基季铵 。

2、盐， 通过硼氢化钠选择性还原吡啶季铵盐， 在钯 试剂的作用下得到3-(4-氨基苯基)哌啶， 在手性 拆分试剂的作用下得到(S)-3-(4-卤代苯基)哌 啶， 再与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合并在 叠氮化钠的作用下形成吡唑环， 后经过胺解制备 出Niraparib(分子实体为:2-4-(3S)-3-哌啶 基)苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺)。 权利要求书1页 说明书8页 CN 106749181 A 2017.05.31 CN 106749181 A 1.式一中用来苄基的试剂为溴化苄， 氯化苄， 用甲苯、 四氢呋喃、 氯化苄或溴化苄做溶 剂， 加热70-110。 2.式一中用来选择性还原吡啶。

3、环的试剂为NaBH4， 硼烷， 红铝， LiAlH4， 溶剂为甲醇， 乙 醇， 四氢呋喃,优选NaBH4,LiAlH4。 3.式一中用来还原硝基， 烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5， 10)， 氢氧化钯， 铑碳， Raney-Ni， 优选钯碳(10)， 氢氧化钯， 其中氢气压力为8-15个大气压， 优选12个大气压， 溶 剂为溶剂为甲醇， 乙醇， 甲苯。 4.式一中在手性拆分3-(4-氨基苯基)哌啶时， 拆分试剂为L-酒石酸， L-(-)-二苯甲酰 酒石酸， 溶剂为甲醇， 乙腈， 乙醇， 四氢呋喃， 丙酮， 优选甲醇。 5.式一中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气， 碳酸氢铵， 反应温度可以在室温下， 。

4、或在加 热条件下密闭条件反应， 反应温度为80-110。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106749181 A 2 一种制备尼拉帕尼的方法 0001 技术领域： 本发明为化学药物领域， 具体为一种制备2-4-(3S)-3-哌啶基)苯 基-2H-吲唑-7-甲酰胺的方法 背景技术： 0002 Niraparib(分子实体为2-4-(3S)-3-哌啶基)苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺),属于 PARP抑制剂， 这是一类针对PARP基因的靶向药物， 它不是对任何癌症都有效， 而是主要用于 BRCA1/2基因突变的病人， 这体现了现在常说的癌症 “精准医疗” 。 0003 PARP全称poly(ADP。

5、-ribose)polymerase， 它能够识别DNA单链断点， 启动DNA修复。 由于许多化疗药物诱导DNA损伤， 而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性， 因此1990s开始研发 PARP抑制剂， 试图增强化疗药物的疗效， PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。 开始的 研究很不顺利， 化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大， PARP抑制剂作为化疗辅助药物的 初衷破产。 然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展， 单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA 修复缺陷型癌细胞， 特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。 0004 Niraparib预提交适应症为BR。

6、CA基因突变相关的卵巢癌、 乳腺癌， 应该会是第二个 上市的PARP抑制剂， 去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib奥拉帕尼(也叫 Lynparza)， 它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌， 销售峰值预计会达到每年20亿 美元！ YNPARZA(olaparib)奥拉帕尼硬胶囊剂为卵巢癌患者口服治疗新药， 美国最初批准： 2014年公司： AstraZeneca 0005 卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关： 癌症发病外部因素(包括化学、 物理、 生 物等致癌因子)； 癌症发病内部因素(包括免疫功能、 内分泌、 遗传、 精神因素等)， 以及饮食 营养失调和不良生活习惯等。

7、。 多发生于围绝经期的妇女。 35岁以上者多发卵巢上皮性癌， 而 青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。 0006 卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现， 病因不明， 除遗传性卵巢癌外， 没有一 级预防措施， 目前主张早诊早治， 争取早期发现病变， 有关早期诊断的研究正在进行中。 0007 卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因， 是女性癌症死亡的第五大原因， 只有不 足40的卵巢癌女性可以治愈。 卵巢癌的发生率随着年龄增加， 60-70年龄段发病率最高， 中位诊断年龄63岁， 70诊断时为进展期疾病。 0008 流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。 怀孕和第一次生产25岁、 使用口服 避孕药和。

8、母乳喂养可以减少30-60风险； 从未生育过、 35岁怀孕和第一次生产则增加 卵巢癌风险。 有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。 卵巢刺激体 外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。 肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。 有BRCA1和 BRCA2基因型、 受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早 期发病有关， 此类病人占5的卵巢癌病人。 0009 高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和 输卵管癌， 但可能患原发性腹膜癌。 有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌， 说明要仔细的病理学检查。 手术风险包括。

9、肠道、 膀胱、 子宫、 血管损伤。 最近研究显示输卵管 说明书 1/8 页 3 CN 106749181 A 3 是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。 环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。 0010 原研公司在制备2-4-(3S)-3-哌啶基)苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐 一水合物时， 用到了以下几中方法： 0011 0012 路线1中为Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路 线： 在合成Niraparib过程中， 在还原吡啶环时用的是氧化铂， 该试剂成本较高， 其中吡唑环 的合成用的是叠氮化钠， 该步骤在放大制备。

10、中较危险， 以避免使用该试剂， 该路线最后合成 出消旋的Niraparib后， 采用超临界手性分离柱进行手性拆分， 该工艺成本高， 不利于放大 制备。 0013 0014 路线2 Org.Process Res.Dev.2011,15,831840报道： 该合成路线首先通过手性 拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶， 后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合， 并在叠 氮化钠的作用下构建了吡唑环， 后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子， 该路线中在 还原吡啶环时采用的也是氧化铂， 成本较高， 在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法， 不利 说明书 2/8 页 4 CN 1067。

11、49181 A 4 于放大生成。 0015 0016 路线3 Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227报道： (S)-3-(4-氨基苯基)哌啶 是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到， 而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定 的酶利用生物发酵的方式制得， 该方法具有一定的局限性， 选用的酶需要特定的培养出， 并 且该合成路线较长， 成本较高。 0017 说明书 3/8 页 5 CN 106749181 A 5 0018 0019 本发明采用路线4， 以3-(4-氨基苯基)吡啶为原料， 通过硼氢化钠还原季铵盐， 再 用钯试剂还原后手性拆分的方。

12、法来制备出(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶， 避免原研公司的采用 氧化铂直接3-(4-硝基苯基)吡啶来制备3-(4-氨基苯基)哌啶的方法,降低了成本， (S)-3- (4-氨基苯基)哌啶与2-甲酰基-6-甲酸甲酯硝基苯缩合后， 在叠氮化钠的作用下成三氮咗 环， 并在碳酸氢铵的作用进行胺解制备出2-4-(3S)-3-哌啶基)苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺 (Nirapari)， 该方法降低了制备的成本， 条件较温和， 收率较高且操作简单等优点， 适合工 艺放大生成。 发明内容： 0020 本发明为公布一种制备2-4-(3S)-3-哌啶基)苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯 磺酸盐的方法,其中： 0。

13、021 0022 式1XCl， Br 0023 0024 式2还原剂为:NaBH4， 硼烷， 红铝， LiAlH4 说明书 4/8 页 6 CN 106749181 A 6 0025 0026 式3钯试剂为:Pd/C， Pd(OH)2， Raney-Ni 0027 0028 式4的拆分试剂为： L-酒石酸， L-(-)-二苯甲酰酒石酸 0029 0030 式5中氨解的试剂为： 氨气， 碳酸氢铵 0031 本发明的式1中用来苄基的试剂为溴化苄,氯化苄， 用甲苯、 四氢呋喃、 氯化苄或溴 化苄做溶剂， 加热70-110。 0032 式2中用来选择性还原吡啶环的试剂为NaBH4， 硼烷， 红铝， L。

14、iAlH4， 溶剂为甲醇， 乙 醇， 四氢呋喃。 0033 式3中用来还原硝基， 烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5， 10)， 氢氧化钯， 铑碳， Raney-Ni， 优选钯碳(10)， 氢氧化钯， 其中氢气压力为8-15个大气压， 优选12个大气压， 溶 剂为溶剂为甲醇， 乙醇， 甲苯。 0034 式4中在手性拆分3-(4-卤代苯基)哌啶时， 当卤素原子可以为氯、 溴、 碘原子时， 拆 分试剂为L-酒石酸， L-(-)-二苯甲酰酒石酸， 溶剂为甲醇， 乙腈， 乙醇， 四氢呋喃， 丙酮， 优选 甲醇。 0035 式5中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气， 碳酸氢铵， 反应温度可以在室温下， 或在 加热条。

15、件下密闭条件反应。 0036 式1的合成操作为： 将底物与卤化苄混合后， 加热到一定温度后反应， 反应完毕后 冷却至室温， 有固体析出， 将固体过滤， 滤饼用已完洗， 得淡棕色固体。 0037 式2的合成操作为： 将底物中加入溶剂溶解后， 将体系降温到0， 将还原剂分批加 入到反应体系中， 加入完毕后， 并在该温度下反应30分钟， 后升至室温反应8小时， 反应完毕 后， 将大部分溶剂蒸掉后， 加入水， 并用乙酸乙酯萃取， 干燥， 蒸掉溶剂后的固体。 0038 式3的合成操作为： 在高压釜中， 将底物溶于溶剂中(甲醇、 乙醇)中， 加入醋酸、 催 化剂， 在通入氢气， 在一定的压力下反应， 后过。

16、滤， 滤液减压蒸出， 加入乙酸乙酯溶解， 并用 氢氧化钠溶液洗， 减压蒸出溶剂得产物。 0039 式4的合成操作为： 将底物溶于溶剂中,加入拆分试剂后,加热回流1小时后,缓慢 降温至室温,缓慢析出晶体,过滤出晶体,固体 说明书 5/8 页 7 CN 106749181 A 7 0040 式5的合成操作为： 底物中加入溶剂(溶剂可以为甲醇， 乙醇， 乙腈)， 将其溶解后， 加入碳酸氢铵后， 封闭反应， 加热100反应12小时， 冷却至室温， 过滤出不溶物， 滴加稀盐 酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂， 加入水， 并用 二氯甲烷洗， 减压蒸出溶剂得类白色固体。。

17、 具体实施方式 0041 0042 实例1将化合物2 30.0g(0.15mol)中加入溴化苄120mL， 将反应液加热到110反 应10小时， 后冷却至室温， 有固体析出， 过滤出固体， 并用己烷洗2次， 将所得固体放入鼓风 烘箱45干燥,得棕色色45.2g。 0043 0044 实例2化合物4得制备参照实例1 0045 0046 实例3将化合物3(43.0g,0.12mol)中加入130mL甲醇中， 将反应液冷却至3-5， 分 配加入硼氢化钠(18.2g,0.48mol)， 加入完毕后， 在该温度下搅拌30分钟后， 升至室温反应8 小时， 减压蒸出大部分甲醇后， 加入水110mL， 并用乙。

18、酸乙酯萃取用乙酸乙酯萃取2次(2* 150mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 将有机相加压蒸出得淡黄色固体22.8g。 0047 0048 实例4化合物5， 6的制备也可以通过化合物4来制备， 具体参照实例3 说明书 6/8 页 8 CN 106749181 A 8 0049 0050 实例5在高压釜中， 将化合物5， 6混合物(19.0g,0.065mol)中加入甲醇110mL， 加入 醋酸30mL， 加入氢氧化钯1.5g， 后通入氢气， 后在12个大气压下反应24小时， 反应完毕后， 过 滤出固体， 并将滤液中甲醇大部分减压蒸出， 加入1mL氢氧化钠溶液130mL， 搅拌20分钟后， 用乙。

19、酸乙酯萃取2次(2*100mL)， 有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 将有机相加压蒸出得淡黄色固体9.3g。 0051 0052 实例6将化合物7(25g,0.13mol)中加入乙腈110mL， 加热至回流后， 分批加入L-酒 石酸(15.2g,0.104mol)， 加入完毕后在回流2小时， 缓慢降至10(1.5小时内)， 并在该温度 下搅拌过夜， 过滤出固体后， 将固体中加入乙醇85mL， 加热至回流后并搅拌1小时， 后降至室 温析晶8小时， 过滤出固体， 并减压干燥(45)得类白色固体16.4g， 将所得固体中加入乙酸 乙酯50mL， 并加入0.1M氢氧。

20、化钠溶液30mL， 搅拌20分钟后， 用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)， 有 机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 将有机相加压蒸出得淡黄色 油状物8.7g， 中加入二氯甲烷60mL， 二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol)， 加入三乙胺(5.70g, 0.057mol)， DMAP(0.460g,3.80mmol),在室温下反应8小时， 将反应液用饱和碳酸氢钠洗， 无 水硫酸钠干燥， 将有机相加压蒸出得淡黄色固体12.1g。 0053 0054 实例7将化合物9(83.0g,0.43mol)中加入DMF 210mL， 加入DMF-DMA 220mL， 后加。

21、热 至130反应18小时， 冷却至室温， 加入水450mL搅拌， 有固体析出， 过滤出固体并用水洗， 并 减压干燥(45)得棕色固体96.3g 0055 0056 实例8将化合物10(90.0g,0.36mol)中加入DMF 350mL， 将高碘酸钠(192.6g, 1.44mol)溶解到490mL中， 滴加到反应液中， 半小时内加完， 滴加入完毕后， 在室温下反 应3 小时， 加入水650mL搅拌， 有固体析出， 过滤出固体并用水洗， 并减压干燥(45)得棕色固体 77.2g。 说明书 7/8 页 9 CN 106749181 A 9 0057 0058 实例9将化合物11(23.0g,0.。

22、11mol)和化合物8(30.4.0g,0.11mol)中加正己烷 160mL， 并加热至回流温度， 在该温度下反应18小时， 过滤出固体， 并用正己烷洗， 并减压干 燥(45)得棕色固体41.2g。 0059 0060 实例10将化合物12(25.0g ,0.054mol)中加DMF 80mL， 加入叠氮化钠(3.5g , 0.054mol),并加入2,6-二甲基吡啶(7.1g),反应液加热至120， 在该温度下反应24小时， 冷却至室温， 加入水100mL， 用四氢呋喃萃取2次(2*50mL)， 有机相用水洗1次， 后无水硫酸钠 干燥， 将有机相加压蒸出得淡黄色固体18.6g。 用甲醇重结晶。 0061 0062 实例11化合物13(12.0g,0.028mol)中加入甲醇80mL， 将其溶解后， 加入碳酸氢铵 后， 封闭反应， 加热100反应12小时， 冷却至室温， 过滤出不溶物， 滴加稀盐酸并不断搅拌 直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂， 加入水， 并用二氯甲烷洗， 减压蒸出溶剂得类白色固体， 固体用乙醇重结晶， 并减压干燥(45)得类白色固体8.2g。 说明书 8/8 页 10 CN 106749181 A 10 。