一种氘代恩替卡韦的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711469252.9 (22)申请日 2017.12.29 (71)申请人 郑州泰丰制药有限公司 地址 451162 河南省郑州市航空港区建设 路3号 (72)发明人 沙薇黄普广张兴爽王新峰 卫晓明吕艳歌李婷 (74)专利代理机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 代理人 时立新张丽 (51)Int.Cl. C07D 473/18(2006.01) C07B 59/00(2006.01) G01N 30/02(2006.01) (54)发明名称 一种氘代恩替卡。

2、韦的制备方法 (57)摘要 一种氘代恩替卡韦的制备方法， 包括如下步 骤： 将市售恩替卡韦、 氘代试剂和碱性试剂混 合， -40150搅拌反应172小时， 反应结束 后， 结晶， 过滤， 依次水洗、 氘代试剂洗， 除去溶 剂， 减压干燥， 得到氘代恩替卡韦粗品， 将氘代恩 替卡韦粗品精制， 得如下式所示氘代恩替卡韦， 。 本发明制备方 法简短， 操作简便， 成本低廉， 易纯化。 将市售恩 替卡韦在氘代溶剂氛围内加碱反应， 通过简单处 理得到纯品。 氘标记恩替卡韦， 有助于全面的分 析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力 学， 使恩替卡韦的药效更好， 副作用更小。 权利要求书1页 说明书5页 。

3、CN 108101908 A 2018.06.01 CN 108101908 A 1.一种氘代恩替卡韦制的备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将市售恩替卡韦、 氘代 试剂和碱性试剂混合， -40150搅拌反应172小时， 反应结束后， 结晶， 过滤， 依次水 洗、 氘代试剂洗， 除去溶剂， 减压干燥， 得到氘代恩替卡韦粗品， 将氘代恩替卡韦粗品精制， 得如下式所示氘代恩替卡韦， 。 2.根据权利要求1所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 恩替卡韦、 氘代试剂 和碱性试剂的摩尔比为1 （50200） （0.55） 。 3.根据权利要求2所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 恩。

4、替卡韦、 氘代试剂 和碱性试剂的摩尔比为1 （50200） （12） 。 4.根据权利要求1至3任一所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 所述碱性试 剂为三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 N-甲基吗啉、 浓氨水、 甲胺溶液、 氢 氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上的组合。 5.根据权利要求1所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 所述氘代恩替卡韦粗 品精制的具体过程如下： 将氘代恩替卡韦粗品加入氘代试剂中， 加热搅拌使完全溶解， 再20 100搅拌0.51h， 结晶， 过滤， 氘代试剂洗， 除去溶剂， 减压干燥， 即得。 6.根据权。

5、利要求5所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 所述氘代恩替卡韦粗 品和氘代试剂的摩尔比为1 （100250） 。 7.根据权利要求1或5或6所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 所述氘代试剂 为氘代甲醇、 氘代二甲基甲酰胺、 氘代二甲基亚砜、 氘代氯仿、 氘代水、 氘代乙腈和氘代丙酮 中的一种或两种以上的组合。 8.根据权利要求1所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 反应温度为20100 ， 反应时间124小时。 9.根据权利要求4所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 所述的碱性试剂为氢 氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上的组合。 10.根据。

6、权利要求7所述的氘代恩替卡韦的制备方法， 其特征在于， 所述的氘代试剂为 氘代甲醇、 氘代氯仿、 氘代二甲基甲酰胺和氘代二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108101908 A 2 一种氘代恩替卡韦的制备方法 技术领域 0001 本发明属于制药领域， 具体涉及一种氘代恩替卡韦的制备方法。 背景技术 0002 乙型肝炎是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一， 由乙肝病毒(HBV) 感染引 起。 据估计， 全世界有3.5 亿乙肝病毒携带者， 每年约有100-200 万人死于乙肝。 而且， 临床 80以上的原发性肝癌是由HBV引起的， 在致癌物排名中仅次于烟草， 。

7、居第二位。 在中国， 慢 性乙型肝炎病毒的携带率高达9.7。 肝癌已经成为中国的第二大癌症， 每年有约50万人死 于由乙型肝炎引起的原发性肝细胞肝癌(HCC)， 以及晚期肝硬化。 0003 恩替卡韦一水合物为抗乙肝病毒药物， 由美国Bristol Myers Squibb 公司研发， 2005 年首次在美国上市， 临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃， 以及血清转氨酶(ALT或 AST) 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。 本品为2 - 脱氧鸟嘌呤碳环 类似物， 可通过抑制乙肝病毒DNA 聚合酶而抑制病毒DNA 复制过程中的启动和延长步骤。 它的分子式： C12H15N5O3H2O。

8、， 分子量277.3， 通常含有一个结晶水， 其化学名称为： 2-氨基- 9-(1S,3R,4S)4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-1,9-二氢-6H -嘌呤-6-酮一水合物. 英文名称： 2-Amino-1， 9-dihydro-9-(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylenecyclopentyl -6H-purin-6-one monohydrate ,别名： Entecavir hydrate 结 构式如下： 。 0004 美国专利US5206244， US20040192912， US20050272932 公开了该合物。

9、的临床用途 和制备方法， 国际专利WO9809964 和WO2004052310 也公开了该化合物的制备方法。 合成该 化合物一般以环戊二烯钠为起始原料， 先用苯基二甲基氯硅烷在-78进行硅烷化保护， 再 进行酰化， 脱氯， 水解， 拆分， 环氧化， 得环氧化物， 再与2- 氨基-6- 苄氧基嘌呤进行缩合， 然后进行烯化， 最后经碱性过氧化氢氧化， 精制得产品。 0005 氘是氢的一种非放射性同位素， 符号为D。 在自然界中氘的同位素丰度约为 0.016。 氘标记化合物是稳定同位素标记化合物， 它是将化合物中的氢原子或部分氢原子 用氘原子取代的化合物。 氘标记化合物在生物医学、 药物代谢动力学。

10、中都发挥着不可替代 的作用。 例如可以获得药物代谢途径、 代谢机理以及动力学方面的参数， 美国食品药品监督 管理局( FDA )颁布的工业指南中指出新药研究中， 药物代谢安全评价必须要使用同位素 标记技术。 氘标记恩替卡韦， 有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动 说明书 1/5 页 3 CN 108101908 A 3 力学， 使恩替卡韦的药效更好， 副作用更小。 0006 临床试验中， 为确保生物样品检测方法准确、 可靠， 在检测时添加内标物， 氘代物 则是最佳内标物， 在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少， 而这类标准品在分析检 测中又是必需而不可或缺的， 长期以来， 。

11、我国所用氘代内标物主要依赖进口， 由于其价格昂 贵， 严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。 目前还没有检索到恩替卡韦氘代合成的 报道。 发明内容 0007 本发明目的是提供一种用作内标物的氘代恩替卡韦的制备方法， 氘标记恩替卡 韦， 有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学。 0008 基于上述目的， 本发明采取如下技术方案： 一种氘代恩替卡韦的制备方法， 包括如下步骤： 将市售恩替卡韦、 氘代试剂和碱性试剂 混合， -40150搅拌反应172小时， 反应结束后， 结晶， 过滤， 依次水洗、 氘代试剂洗， 除去溶剂， 减压干燥， 得到氘代恩替卡韦粗品， 将氘代恩替卡韦粗品精。

12、制， 得如下式所示氘 代恩替卡韦， 。 0009 较好地， 恩替卡韦、 氘代试剂和碱性试剂的摩尔比为1 （50200） （0.55） 。 0010 进一步地， 所述碱性试剂为三乙胺、 N ,N-二异丙基乙胺、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 N-甲基吗啉、 浓氨水、 甲胺溶液、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上 的组合。 0011 进一步地， 所述氘代恩替卡韦粗品精制的具体过程如下： 将氘代恩替卡韦粗品加 入氘代试剂中， 加热搅拌使完全溶解， 再20100搅拌0.51h， 结晶， 过滤， 氘代试剂洗， 除 去溶剂， 减压干燥， 即得。 0012 较好地， 所述氘代试剂为氘代。

13、甲醇、 氘代二甲基甲酰胺、 氘代二甲基亚砜、 氘代氯 仿、 氘代水、 氘代乙腈和氘代丙酮中的一种或两种以上的组合。 所述氘代试剂优选氘代甲 醇、 氘代氯仿、 氘代二甲基甲酰胺和氘代二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。 加入的氘 代试剂较多， 因为氘代试剂既是溶剂， 又是反应物料， 为了恩替卡韦充分溶解反应， 提高反 应速度， 该物料比例最佳， 且多余的氘代试剂可以回收重复利用。 0013 较好地， 反应温度为20100， 反应时间124小时。 氘代试剂沸点低， 反应条件 温和， 有利于劳动保护。 0014 所述的碱性试剂优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上 的组合， 所。

14、述的恩替卡韦和碱性试剂摩尔比为1 （12） ， 可以保证反应充分进行， 且不会造 成物料浪费， 后处理水洗可以除去多余的碱。 说明书 2/5 页 4 CN 108101908 A 4 0015 本发明制备方法简短， 操作简便， 成本低廉， 易纯化。 将市售恩替卡韦在氘代溶剂 氛围内加碱反应， 通过简单处理得到纯品。 氘标记恩替卡韦， 有助于全面的分析恩替卡韦在 人体内的代谢过程以及药物动力学， 使恩替卡韦的药效更好， 副作用更小。 具体实施方式 0016 以下为本发明的具体实施方式， 实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发 明。 凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。 0017 实。

15、施例1 一种氘代恩替卡韦的制备方法： 称取氘代甲醇80mL （2mol） 、 恩替卡韦2.95g （0.01mol） 、 氢氧化钠0.4g （0.01mol） ， 依次 加入反应瓶中， 加热搅拌， 10min溶解完全， 成透明溶液， 搅拌回流4小时， 停止加热。 用旋转 蒸发仪蒸出约70%溶剂， 置冰箱析晶4小时， 过滤， 用纯化水10mL3洗涤虑饼， 再用氘代甲醇 5mL洗涤虑饼， 置真空干燥箱， 45加热干燥5小时， 收白色固体氘代恩替卡韦粗品2.44g， 收 率82.7%， HPLC纯度96.2%。 0018 精制过程如下： 称取氘代甲醇50mL （1.25mol） 、 氘代恩替卡韦粗品。

16、1.48g （0.005mol） ， 依次加入反应瓶 中， 加热搅拌， 10min溶解完全， 成透明溶液， 搅拌回流0.5小时， 停止加热。 用旋转蒸发仪蒸 出约70%溶剂， 置冰箱析晶3小时， 过滤， 用氘代甲醇5mL3洗涤虑饼， 置真空干燥箱， 45加 热干燥3小时， 收白色固体粉末氘代恩替卡韦1.31g， 收率88.5%， HPLC纯度99.6%。 0019 对得到的氘代恩替卡韦进行检测： 1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 7.69(s， 1H)， 5.37(m， 1H)， 4.86(s， 1H)， 4.81(m， 1H)， 4.53(m， 1H)， 4.21(m, 1。

17、H)， 3.57(m， 2H)， 2.50(m， 1H)， 2.17(m， 1H)， 2.11(m， 1H)。 0020 13C NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 157.0， 153.6， 151.6， 151.4， 136.2， 116.4， 109.4， 70.5， 63.1， 55.3， 54.1， 39.5。 0021 M.p： 246248， 比旋度 25D+27 (C=0.01， N， N-二甲基甲酰胺 甲醇=1 1)。 0022 实施例2 一种氘代恩替卡韦的制备方法： 称取氘代氯仿80mL （1mol） 、 恩替卡韦2.95g （0.01mol） 、 氢氧化钾0.5。

18、6g （0.01mol） ， 依次 说明书 3/5 页 5 CN 108101908 A 5 加入反应瓶中， 加热搅拌， 搅拌回流4小时， 固体全部溶解， 成透明溶液， 停止加热， 继续搅 拌， 冰水浴降温2小时， 有白色淡黄色固体析出， 过滤， 用纯化水10mL3洗涤虑饼， 再用5mL 氘代氯仿洗涤虑饼， 置真空干燥箱， 45加热干燥4小时， 收白色固体氘代恩替卡韦粗品 2.17g， 收率73.6%， HPLC纯度95.5%。 0023 精制过程如下： 称取氘代氯仿60mL （0.75mol） 、 氘代恩替卡韦粗品1.48g （0.005mol） ， 依次加入反应瓶 中， 加热搅拌， 10m。

19、in溶解完全， 成透明溶液， 搅拌回流0.5小时， 停止加热， 继续搅拌， 冰水浴 降温2小时， 有白色固体析出， 过滤， 用氘代甲醇5mL3洗涤虑饼， 置真空干燥箱， 45加热 干燥3小时， 收白色固体粉末氘代恩替卡韦1.15g， 收率77.7%， HPLC纯度99.7%。 0024 对得到的氘代恩替卡韦进行检测： 1H NMR(400MHz， DMSO-d6) 7.68(s， 1H)， 5.35(m， 1 H)， 4.86(s， 1H)， 4.82(m， 1H)， 4.56(m， 1H)， 4.20(m, 1H)， 3.56(m， 2H)， 2.50 (m， 1H)， 2.18(m， 1H。

20、)， 2.13(m， 1H). 13C NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 157.0， 153.5， 151.4， 151.5， 136.2， 116.4， 109.3， 70.7， 63.0， 55.2， 54.1， 39.6. M.P:246248， 比旋度 25D+29 (C=0.01， N， N-二甲基甲酰胺 甲醇=1 1)。 0025 实施例3 一种氘代恩替卡韦的制备方法： 称取氘代二甲基亚砜71mL （1mol） 、 恩替卡韦2.95g （0.01mol） 、 碳酸钠1.06g （0.01mol） ， 依次加入反应瓶中， 搅拌溶解， 10min溶解完全， 成透明溶液， 。

21、90-95搅拌加热2小时， 停止 加热。 用旋转蒸发仪蒸出约70%溶剂， 置冰箱析晶4小时， 过滤， 用纯化水10mL3洗涤虑饼， 再用氘代甲醇5mL洗涤虑饼， 置真空干燥箱， 45加热干燥4小时， 收白色固体氘代恩替卡韦 粗品2.03g， 收率68.8%， HPLC纯度94.6%。 0026 精制过程如下： 称取氘代二甲基亚砜35ml （0.5mol） 、 氘代恩替卡韦粗品1.48g （0.005mol） ， 依次加入反 应瓶中， 加热搅拌， 10min溶解完全， 成透明溶液， 90-95搅拌加热0.5小时， 停止加热。 用旋 转蒸发仪蒸出约70%溶剂， 置冰箱析晶3小时， 过滤， 用氘代甲。

22、醇5ml3洗涤虑饼， 置真空干 燥箱， 45加热干燥3小时， 收白色固体粉末氘代恩替卡韦0.92g， 收率62.2%， HPLC纯度 98.2%。 0027 精制过程如下： 1H NMR(400MHz， DMSO-d6) 7.71(s， 1H)， 5.36(m， 1 H)， 4.85(s， 1H)， 4.83(m， 1H)， 4.51(m， 1H)， 4.22(m, 1H)， 3.53(m， 2H)， 2.48(m， 1H)， 2.14(m， 1H)， 2.09(m， 1H). 13C NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 157.1， 153.5， 151.4， 151.3， 136.2， 116.2， 109.4， 70.3， 63.2， 55.4， 53.9， 39.2. 说明书 4/5 页 6 CN 108101908 A 6 M.p： 244247， 比旋度 25D +23 (C=0.01， N， N-二甲基甲酰胺 甲醇=1 1)。 0028 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围内。 说明书 5/5 页 7 CN 108101908 A 7 。