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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510111106.3 (22)申请日 2015.03.14 (73)专利权人 长沙深橙生物科技有限公司 地址 410205 湖南省长沙市长沙高新区桐 梓坡西路408号 (72)发明人 不公告发明人 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) (56)对比文件 CN 104292213 A,2015.01.21,说明书全文. CN 103819474 A,2014.05.28,说明书全文. 审查员 施捷 (54)发明名称 一种苄基哌啶衍生物的制备方法 (5。
2、7)摘要 本发明公开了一种苄基哌啶衍生物(4-(1- 苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的制备方法， 以 1-(1-苄基-3-基)乙酮为起始原料， 经过丙烯酰 基化、 关环、 取代、 还原反应得到目标产物， 本发 明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合 物库。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 104693175 B 2016.08.31 CN 104693175 B 1.一种制备苄基哌啶衍生物(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的制备方法， 以1- (1-苄基-3-基)乙酮为起始原料， 经过丙烯酰基化、 关环、 取代、 还原反应得到目标产物5， 合 成路线如下： 其。
3、中， 所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基 缩醛； 所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自甲醇钠； 所述的取代反应制备化合物4所 用的试剂选自甲醇钠； 所述的还原反应制备化合物5所用的还原剂选自三溴化硼； 其中， 所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺； 所述的 关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇； 所述的取代反应制备化合物4所用的溶剂选自 甲醇； 所述的还原反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷； 其中， 所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的反应温度为溶剂的回流温度； 所述的 关环反应制备化合物3所用的温度为溶剂的回流温度。
4、； 所述的取代反应制备化合物4所用的 温度为溶剂的回流温度； 所述的还原反应制备化合物5所用的温度为室温。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104693175 B 2 一种苄基哌啶衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法， 特别涉及一种苄基哌啶衍生物(4- (1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的制备方法。 技术背景 0002 化合物(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇， 结构式为： 0003 0004 本化合物(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇及相关的衍生物在药物化学及 有机合成中具有广泛应用。 目前(4-(1-苄基哌啶-3。
5、-基)嘧啶-2-基)甲醇的合成较为困难。 因此， 需要开发一个原料易得， 操作方便， 反应易于控制， 总体收率合适的合成方法。 发明内容 0005 本发明公开了一种苄基哌啶衍生物(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的制 备方法， 1-(1-苄基-3-基)乙酮为起始原料， 经过丙烯酰基化、 关环、 取代、 还原反应得到目 标产物5， 合成路线如图1所示。 合成步骤如下： 0006 (1)以1-(1-苄基-3-基)乙酮为起始原料， 经过丙烯酰基化反应得到2； 0007 0008 (2)把2进行关环反应， 得到3； 0009 0010 (3)把3进行取代反应得到4； 0011 0012 。
6、(4)把4进行还原反应得到5； 说明书 1/3 页 3 CN 104693175 B 3 0013 0014 在一优选的实施方式中， 所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的试剂选自N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛； 所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自甲醇钠； 所述的取 代反应制备化合物4所用的试剂选自甲醇钠； 所述的还原反应制备化合物5所用的还原剂选 自三溴化硼。 0015 在一优选的实施方式中， 所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的溶剂选自N, N-二甲基甲酰胺； 所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇； 所述的取代反应制备 化合物4所用的溶剂选自甲醇； 所述的还原反应制备化合物。
7、5所用的溶剂选自二氯甲烷。 0016 在一优选的实施方式中， 所述的丙烯酰基化反应制备化合物2所用的反应温度是 溶剂的回流温度； 所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂； 所述的取代反应制备化 合物4所用的温度是溶剂的回流温度； 所述的还原反应制备化合物5所用的温度是室温。 0017 本发明涉及一种苄基哌啶衍生物(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的制备 方法， 目前没有其他相关专利文献报道。 附图说明 0018 图1是化合物(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的合成路线图。 0019 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限。
8、定。 本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0020 具体实施例方式 0021 实施例1 0022 (1)(E)-1-(1-苄基-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的合成 0023 把50g1-(1-苄基-3-基)乙酮加入到400mlN,N-二甲基甲酰胺中， 加入22gN,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加热回流搅拌过夜,冷却， 加入水和乙酸乙酯,萃取分液， 收集有 机相， 干燥， 浓缩， 得到46g(E)-1-(1-苄基-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮。 0024 (2)4-(1-苄基哌啶-3-。
9、基)-2-(溴甲基)嘧啶的合成 0025 把45g(E)-1-(1-苄基-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮加入到500ml无水甲 醇中， 加入38g甲醇钠， 加入52g溴乙脒， 加热回流搅拌6个小时， 冷却， 浓缩， 加入水和乙酸乙 酯萃取分液， 收集有机相， 用水洗涤三次， 有机相干燥， 浓缩， 过柱分离得到34g4-(1-苄基 哌啶-3-基)-2-(溴甲基)嘧啶。 0026 (3)4-(1-苄基哌啶-3-基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶的合成 0027 把34g4-(1-苄基哌啶-3-基)-2-(溴甲基)嘧啶加入到500ml无水甲醇中， 加入 38g甲醇钠， 加热回流搅拌4个小时。
10、， 冷却， 浓缩， 加入水和乙酸乙酯萃取分液， 收集有机相， 用水洗涤四次， 有机相干燥， 浓缩， 过柱分离得到22g4-(1-苄基哌啶-3-基)-2-(溴甲基)嘧 啶。 说明书 2/3 页 4 CN 104693175 B 4 0028 (4)(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇的合成 0029 把21g4-(1-苄基哌啶-3-基)-2-(溴甲基)嘧啶加入到200ml二氯甲烷中， 加入17g 三溴化硼， 氮气保护， 室温搅拌10小时， 加入冰水， 萃取分液， 收集有机相， 浓缩， 剩余物上硅 胶柱分离得到14g(4-(1-苄基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)甲醇。 说明书 3/3 页 5 CN 104693175 B 5 图1 说明书附图 1/1 页 6 CN 104693175 B 6 。