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一种2取代喹唑啉的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510942956.8 (22)申请日 2015.12.16 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 105384697 A (43)申请公布日 2016.03.09 (73)专利权人郑州轻工业学院地址 450002 河南省郑州市金水区东风路5 号 (72)发明人闫溢哲史苗苗刘延奇支欢欢贺远牛斌 (74)专利代理机构郑州优盾知识产权代理有限公司 41125 代理人张绍琳张真真 (51)Int.Cl. C07D 239/74(2006.01) C07D 。

2、409/04(2006.01) 审查员史博颖 (54)发明名称一种2-取代喹唑啉的制备方法 (57)摘要本发明公开了一种制备2-取代喹唑啉的方法，具体为以邻氨基苯酮、芳基乙酸和无机铵盐作为反应底物，以金属铜化合物作为催化剂，以氧气作为氧化剂，在有机溶剂中通过氧化脱羧、缩合氧化反应制备得到2-取代喹唑啉；芳基乙酸的结构通式为，金属铜化合物选自乙酸铜Cu (OAc)2、三氟乙酸铜Cu(TFA)2、溴化铜CuBr2、氯化酮CuCl2、三氟甲磺酸铜Cu(OTf)2、碘化亚铜CuI、溴化亚铜CuBr、氯化亚铜CuCl、氧化亚铜Cu2O中的一种；无机铵盐。

3、选自乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。本发明公开的制备方法具有原料易得、催化剂廉价低毒、催化效率高、底物范围广、操作简单方便和绿色环保等特点。权利要求书1页说明书22页 CN 105384697 B 2017.08.18 CN 105384697 B 1.一种2-取代喹唑啉的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入邻氨基苯酮、芳基乙酸、无机铵盐、金属铜化合物和有机溶剂，所述邻氨基苯酮、芳基乙酸与无机铵盐的物质的量之比1:13:13，所述金属铜化合物的物质的量为邻氨基苯酮的物质的量的520，抽真空后再用氧气置换14次，在80120的条件下反应420小时，。

4、反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干乙酸乙酯后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2-取代喹唑啉；所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵中的一种；所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、溴化铜、氯化酮、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种；所述有机溶剂为二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种。所述邻氨基苯酮的化学结构通式为：其中R1为不同取代基取代的苯基、 2-萘基、 C1-C16的烷基或环烷基中的一种； R2为氢原子、氯或硝基中的一种。所述芳基乙酸的结构通。

5、式为其中R3为氢、氟、氯、溴，三氟甲基、甲基及甲氧基取代的苯基、 1-萘基、 2-噻吩基中的一种。 2.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述氧气的压力为1 个标准大气压。 3.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述邻氨基苯酮、芳基乙酸和无机铵盐的物质的量之比1:2:2。权利要求书 1/1 页 2 CN 105384697 B 2 一种2-取代喹唑啉的制备方法技术领域 0001 本发明涉及一种绿色高效制备2-取代喹唑啉的方法。背景技术 0002 喹唑啉是一类包含两个氮原子的杂环化合物，由于其具有很好的生物活性(抗菌。

6、、抗癌、抗高血压等)，目前已经发展成为一种十分重要的医药中间体。例如拉帕替尼 (Lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1,ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂，用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的的晚期或转移性乳腺癌；哌唑嗪(Prazosin) 用于轻、中度高血压。能降低心脏的前、后负荷，亦用于治疗心功能不全；厄洛替尼 (Erlotinib)可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗；利拉利汀 (Linagliptin)通过与DPP-4可逆性结合而抑制该酶的活性，用于调节 2型糖尿病患者的血糖水平；。

7、易瑞沙(Iressa)，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 0003 由于喹唑啉结构单元的重要性，目前已有许多制备2-取代喹唑啉的方法。传统方法一般都是通过邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲腈(A.Witt,J.Bergman,Curr.Org.Chem.2003, 7 ,659)、邻卤代苯甲醛(或酮)和盐酸脒(C .Huang ,Y .Fu ,H .Fu ,Y .Jiang ,Y .Zhao , Chem.Commun.2008, 47,6333； V.L.Truong,M.Morrow,Tetrahedron Lett.2010,51,758； J.Ju,R.。

8、Hua,J.Su, Tetrahedron,2012,68,9364)、邻卤代苄胺和苯甲酰胺(C.Wang,S.Li, H.Liu,Y.Jiang,H.Fu,J. Org.Chem.2010,75,7936)、邻氨基苄胺和苯甲醛(H.Yuan, W.J.Yoo,H.Miyamura,S. Kobayashi,Adv.Synth.Catal.2012,354,2899； Z.Chen,J.Chen, M.Liu,J.Ding,W.Gao,X. Huang,H.Wu,J.Org.Chem.2013,78,11342)等作为主要起始原料来合成2-取代喹唑啉。 0004 近年来，一些通过碳氢活。

9、化构建2-取代喹唑啉的方法已经逐渐发展起来。这些反应以邻氨基酮(或醛)为底物，与碳源和氮源(苄胺、含碳溶剂与氨水等)通过缩合、碳氢氨基化和氧化等串联过程一步就能构建2-取代喹唑啉(J.Zhang,D.Zhu,C.Yu,C.Wan and Z. Wang,Org.Lett.2010,12,2841； J.Zhang,C.Yu,S.Wang,C.Wan,Z.Wang,Chem.Commun. 2010,46,5244； B.Han,C.Wang,R.-F.Han,W.Yu,X.-Y.Duan,R.Fan,X.-L.Yang,Chem. Commun.2011,47,7818； Y.Ya。

10、n,Z.Wang,Chem.Commun.2011,47,9513； D.Zhao,Q.Shen, J.- X.Li,Adv.Synth.Catal.2015,357,339)。然而，目前的制备方法存在着条件苛刻、原料不易得、底物范围狭窄、氧化剂及反应副产物不够绿色等缺点。 0005 因此，发展一种使用廉价高效的催化剂、底物范围广、操作简单和环境友好的制备 2-取代喹唑啉的新方法是十分渴求的。发明内容 0006 本发明的目的是提供一种制备2-取代喹唑啉的方法，使反应更绿色环保，更经济、更实用。说明书 1/22 页 3 CN 105384697 B 3 0007 为达。

11、到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种2-取代喹唑啉的制备方法，在反应容器中加入邻氨基苯酮、芳基乙酸、无机铵盐、金属铜化合物和有机溶剂，所述邻氨基苯酮、芳基乙酸与无机铵盐的物质的量之比1:13:13，所述金属铜化合物的物质的量为邻氨基苯酮的物质的量的520，抽真空后再用氧气置换14次，在80120的条件下反应420小时，反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干乙酸乙酯后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2-取代喹唑啉。 0008所述邻氨基苯酮的化学结构通式为：其中R1为不同取代基的苯基、 2-萘基、。

12、 C1-C16的烷基或环烷基中的一种； R2为氢原子、氯或硝基中的一种。 0009所述芳基乙酸的结构通式为其中R3为氢、氟、氯、溴，三氟甲基、甲基及甲氧基取代的苯基、 1-萘基、 2-噻吩基中的一种。 0010 所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。 0011 所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、溴化铜、氯化酮、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种。 0012 所述氧气的压力为1个标准大气压。 0013 所述有机溶剂为二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种。 0014 所述邻氨基苯酮、芳基乙。

13、酸和无机铵盐的物质的量之比1:2:2。 0015 本发明的有益效果是： 0016 1.本发明采用金属铜盐作为催化剂，廉价低毒且不需要配体；使用氧气作为氧化剂，更加安全；反应的副产物仅为二氧化碳气体和水，绿色无污染； 0017 2.本发明所述原料邻氨基酮、芳基乙酸和铵盐都为来源广泛，容易获得； 0018 3.本催化体系对一系列取代的邻氨基酮和芳基乙酸的产率在80以上，官能团兼容性高，相对于以前的方法，底物范围更广。具体实施方式 0019 下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购试剂、设备和常规使用。

14、的方法。 0020 实施例一: 0021 0022 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2a(4mmol， 678mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸说明书 2/22 页 4 CN 105384697 B 4 铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为97。白色固体， Mp： 190-192； 1H NMR(400M。

15、Hz， CDCl3)： 8.65(d， J 8.4Hz， 2H)， 8.18-8.12(m， 2H)， 7.92-7.85(m， 3H)， 7.64-7.54(m， 4H)， 7.48(d， J8.4Hz， 2H)； 13C NMR (100MHz， CDCl3)： 168.7， 159.3， 151.9， 137.6， 136.9， 136.7， 133.9， 130.3， 130.21， 130.18， 129.2， 128.9， 128.7， 127.4， 127.2， 121.8。 0023 实施例二: 0024 0025 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2b(4mmo。

16、l， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ab，收率为88。淡黄色固体， Mp： 117-119； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.72-8.68 (m， 2H)， 8.18- 8.10(m， 2H)， 7.90-7.85(m， 3H)， 7.62-7.56(m， 3H)，。

17、7.55-7.47(m， 4H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.5， 160.3， 152.0， 138.2， 137.8， 133.7， 130.3， 130.1， 129.2， 128.8， 128.7， 127.15， 127.14， 121.8。 0026 实施例三: 0027 0028 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2c(4mmol， 616mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳。

18、酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ac，收率为95。白色固体， Mp： 153-155； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.73-8.67(m， 2H)， 8.15- 8.10(m， 2H)， 7.91-7.85(m， 3H)， 7.62-7.58(m， 3H)， 7.57-7.52(m， 1H)， 7.23-7.16(m， 2H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.6， 164.8(d,JC-F248.6Hz)， 159.4， 152.0， 137.7。

19、， 134.5(d, JC-F2.8Hz)， 133.8， 130.9(d,JC-F8.6Hz)， 130.3， 130.1， 129.2， 128.7， 127.2， 126.8， 121.7， 115.6(d,JC-F21.3Hz)。说明书 3/22 页 5 CN 105384697 B 5 0029 实施例四: 0030 0031 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2d(4mmol， 864mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应。

20、完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ad，收率为82。白色固体， Mp： 192-194； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.60-8.56 (m， 2H)， 8.16- 8.11(m， 2H)， 7.92-7.86(m， 3H)， 7.67-7.50(m， 6H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.6， 159.4， 152.0， 137.6， 137.2， 133.9， 131.8， 130.4， 130.3， 130.2， 129.2。

21、， 128.7， 127.4， 127.2， 125.5， 121.9。 0032 实施例五: 0033 0034 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2e(4mmol， 678mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ae，收率为97。白色固体， Mp： 116-118； 1H NMR(40。

22、0MHz， CDCl3)： 8.70(s， 1H)， 8.61-8.58(m， 1H)， 8.19-8.12(m， 2H)， 7.93-7.86(m， 3H)， 7.64-7.55(m， 4H)， 7.49-7.43 (m， 2H)； 13C NMR (100MHz， CDCl3)： 168.7， 159.0， 151.9， 137.6， 134.8， 133.9， 130.6， 130.3， 130.2， 129.9， 129.3， 128.8， 128.7， 127.6， 127.2， 126.9， 122.0。 0035 实施例六: 0036 0037 反应瓶中加入1a(2mmol， 3。

23、94mg)， 2f(4mmol， 678mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸说明书 4/22 页 6 CN 105384697 B 6 铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3af，收率为93。白色固体， Mp： 93-95； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.27-8.19(m， 2H)， 7.98-7.86 (m， 4。

24、H)， 7.67-7.62(m， 1H)， 7.60-7.52(m， 4H)， 7.44-7.37(m， 2H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.7， 161.2， 151.2， 138.2， 137.2， 134.2， 133.2， 132.0， 130.7， 130.5， 130.4， 130.3， 128.9， 128.8， 128.1， 127.2， 127.0， 121.5。 0038 实施例七: 0039 0040 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2g(4mmol， 824mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol。

25、， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ag，收率为99。白色固体， Mp： 124-126； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.82(d， J 8.0Hz， 2H)， 8.21 (d， J8.4Hz， 1H)， 8.15(dd， J18.4Hz， J20.8Hz， 1H)， 7.95-7.87 (m， 3H)， 7.77(d， J 8.4Hz， 2H)。

26、， 7.55-7.47(m， 4H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.9， 158.8， 151.7， 141.4， 137.5， 134.1,132.2(q， JC-F32Hz)， 130.3， 129.2， 129.1， 128.8， 127.8， 127.3， 125.7， 125.6(q， JC-F3.6Hz)， 124.4(q， JC-F270.6Hz)， 122.0。 0041 实施例八: 0042 0043 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2h(4mmol， 600mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 8。

27、0mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ah，收率为89。白色固体， Mp： 166-168； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.59(d， J 8.0Hz， 2H)， 8.21 (d， J8.4Hz， 1H)， 8.15(d， J8.4Hz， 1H)， 7.95-7.85(m， 3H)， 7.62-7.58(m， 3H)， 7.55- 7.50(m， 1H)。

28、， 7.33(d， J8.0Hz， 2H)， 2.44(s， 3H)，； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.5， 160.4， 152.0， 141.0， 137.9， 135.5,133.7， 130.3， 130.1， 129.5， 129.1， 128.8， 128.7， 127.2，说明书 5/22 页 7 CN 105384697 B 7 127.0， 121.7， 21.7。 0044 实施例九: 0045 0046 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2i(4mmol， 600mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mo。

29、l， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ai，收率为85。白色固体， Mp： 115-117； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.21-8.15(m， 2H)， 8.00- 7.97(m， 1H)， 7.94-7.89(m， 1H)， 7.88-7.84(m， 2H)， 7.62-7.56(m， 4H)， 7.37-7.32(m， 3H)， 2.67(。

30、s， 3H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.3， 163.4， 151.6， 138.8， 137.57， 137.55， 133.8， 131.4， 130.9， 130.3， 130.1， 129.4， 129.1， 128.7， 127.5， 127.1， 126.1， 121.1， 21.4。 0047 实施例十: 0048 0049 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2j(4mmol， 600mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在。

31、120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aj，收率为84。白色固体， Mp： 72-74； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.22-8.15(m， 2H)， 7.99-7.97 (m， 1H)， 7.94-7.89(m， 1H)， 7.88-7.84(m， 2H)， 7.62-7.56(m， 4H)， 7.37-7.33(m， 3H)， 2.67 (s， 3H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.3， 163.4。

32、， 151.5， 138.7， 137.54， 137.52， 133.9， 131.4， 130.9， 130.3， 130.1， 129.5， 129.0， 128.7， 127.5， 127.1， 126.1， 121.1， 21.4。 0050 实施例十一: 说明书 6/22 页 8 CN 105384697 B 8 0051 0052 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2k(4mmol， 664mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。。

33、反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ak，收率为82。白色固体， Mp： 158-160； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.68-8.65 (m， 2H)， 8.14(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.09(dd， J18.4Hz， J20.8Hz， 1H)， 7.90-7.84 (m， 3H)， 7.62-7.58(m， 3H)， 7.53-7.50(m， 1H)， 3.89(s， 3H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.5。

34、， 162.0， 160.1， 151.8， 137.8， 133.7， 130.7， 130.6， 130.3， 130.1， 128.8， 128.7， 127.2， 126.8， 121.1， 114.0， 55.5。 0053 实施例十二: 0054 0055 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2l(4mmol， 744mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，。

35、减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3al，收率为85。淡黄色固体， Mp： 171-173； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.76(d， J8.0Hz， 1H)， 8.35(d， J8.4Hz， 1H)， 8.27(dd， J17.6Hz， J20.8Hz， 1H)， 8.23 (d， J8.0Hz， 1H)， 8.01- 7.88(m， 5H)， 7.68-7.50(m， 7H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 169.1， 162.6， 151.1， 137.4， 134.33， 134.30， 131.4，。

36、130.8， 130.4， 130.3， 130.2， 128.8， 128.7， 128.6， 127.9， 127.3， 127.0， 126.1， 126.0， 125.5， 125.0， 121.4。 0056 实施例十三: 0057 说明书 7/22 页 9 CN 105384697 B 9 0058 反应瓶中加入1a(2mmol， 394mg)， 2m(4mmol， 568mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭。

37、，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3am，收率为80。淡黄色固体， Mp： 151-153； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.25-8.23 (m， 1H)， 8.12- 8.06(m， 2H)， 7.88-7.83(m， 3H)， 7.61-7.57(m， 3H)， 7.53-7.48(m， 2H)， 7.20-7.17(m， 1H)； 13C NMR(100MHz， CDCl3)： 168.7， 157.2， 151.7， 144.1， 137.3， 134.0， 130.3， 130.。

38、22， 130.15， 129.7， 128.7， 128.4， 127.3， 126.9， 121.6； HRMS(EI)： calcd for C18H12N2SM+ 288.0721， found 288.0710。 0059 实施例十四: 0060 0061 反应瓶中加入1b(2mmol， 430mg)， 2b(4mmol， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减。

39、压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3bb，收率为96。白色固体， Mp： 144-146； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.70-8.66 (m， 2H)， 8.18(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.11-8.08(m， 1H)， 7.93-7.87(m， 3H)， 7.59-7.50 (m， 4H)， 7.32-7.27(m， 2H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl3)： 167.4， 164.1(d,J248.8Hz)， 160.3， 152.1， 138.1， 133.9(d,J 3.5Hz)， 133.8，。

40、132.4(d,J8.3Hz)， 130.8， 129.4， 128.8， 128.7， 127.3， 126.9， 121.7， 115.8(d,J21.7Hz)。 0062 实施例十五: 0063 0064 反应瓶中加入1c(2mmol， 463mg)， 2b(4mmol， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析。

41、即可得到产物 3cb，收说明书 8/22 页 10 CN 105384697 B 10 率为93。白色固体， Mp： 151-153； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.69-8.66 (m， 2H)， 8.16(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.16(d， J18.4Hz， J20.8Hz， 1H)， 7.91-7.81(m， 3H)， 7.59-7.49(m， 6H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)： 167.2， 160.3， 152.1， 138.1， 136.4， 136.2， 133.9， 131.7， 130.8， 129.4， 129.0。

42、， 128.8， 128.7， 127.4， 126.7， 121.6； HRMS(EI)： calcd for C20H13ClN2M+ 316.0767， found 316.0742。 0065 实施例十六: 0066 0067 反应瓶中加入1d(2mmol， 552mg)， 2b(4mmol， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙。

43、酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3db，收率为94。白色固体， Mp： 154-156； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.69-8.66 (m， 2H)， 8.16(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.16(d， J8.4Hz， 1H)， 7.92-7.87(m， 1H)， 7.79-7.72 (m， 4H)， 7.58-7.50(m， 4H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)： 167.3， 160.3， 152.1， 138.0， 136.6， 133.9， 131.94， 131.88， 130.8， 129.4， 128.8， 128.7，。

44、127.4， 126.7， 124.8， 121.5。 0068 实施例十七: 0069 0070 反应瓶中加入1e(2mmol， 466mg)， 2b(4mmol， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3eb，收率为97。白色固体， Mp： 161-163； 1H NMR(400MHz， CD。

45、Cl3)： 8.69-8.65 (m， 2H)， 8.19(d， J 8.4Hz， 1H)， 8.08(dd， J18.4Hz， J20.8Hz， 1H)， 7.95-7.90 (m， 1H)， 7.62-7.51(m， 4H)， 7.44-7.41(m， 2H)， 7.08-7.02(m， 1H)； 13C NMR(100MHz, CDCl3)： 165.9， 163.2(dd， JC-F1 248.2Hz， JC-F212.4Hz)， 160.3， 152.2， 140.8(t， JC-F9.2Hz)， 137.8， 134.2， 131.0， 129.5， 128.8， 127.7， 1。

46、26.3， 121.3， 113.4(dd， JC-F118.9Hz， JC-F27.4Hz)， 105.5(d,J 25.0Hz)； HRMS(EI)： calcd for C20H12F2N2M+318.0969， found 316.0949。说明书 9/22 页 11 CN 105384697 B 11 0071 实施例十八: 0072 0073 反应瓶中加入1f(2mmol， 422mg)， 2b(4mmol， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反。

47、应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3fb，收率为92。白色固体， Mp： 128-130； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.71-8.68(m， 2H)， 8.16-8.11 (m， 2H)， 7.89-7.81(m， 1H)， 7.78(d， J8.0Hz， 2H)， 7.55-7.48(m， 4H)， 7.38(d， J8.0Hz， 2H)， 2.47(s， 3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)： 168.4， 160.3，。

48、 152.0， 140.3， 138.3， 135.0， 133.6， 130.6， 130.3， 129.4， 129.1， 128.7， 128.6， 127.2， 127.0， 121.8， 21.6。 0074 实施例十九: 0075 0076 反应瓶中加入1g(2mmol， 494mg)， 2b(4mmol， 544mg)，乙酸铵(4mmol， 308mg)，乙酸铜(20mol， 80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120 加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，。

49、用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3gb，收率为93。白色固体， Mp： 164-166； 1H NMR(400MHz， CDCl3)： 8.75-8.71(m， 2H)， 8.34(s， 1H)， 8.22-8.16(m， 2H)， 8.07-7.94(m， 4H)， 7.92-7.86(m， 4H)， 7.62-7.50(m， 6H)； 13C NMR (100MHz,CDCl3)： 168.5， 160.3， 152.0， 138.2， 135.1， 134.1， 133.8， 133.0， 130.8， 130.5， 129.2， 128.88， 128.86， 128.7， 128.5， 128.0， 127.43， 127.36， 127.3， 127.2， 126.8， 122.0； HRMS(EI)： calcd for C24H16N2M+332.1313，。

摘要
申请专利号：	CN201510942956.8	申请日：	20151216
公开号：	CN105384697B	公开日：	20170818
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D239/74,C07D409/04	主分类号：	C07D239/74,C07D409/04
申请人：	郑州轻工业学院
发明人：	闫溢哲,史苗苗,刘延奇,支欢欢,贺远,牛斌
地址：	450002 河南省郑州市金水区东风路5号
优先权：	CN201510942956A
专利代理机构：	郑州优盾知识产权代理有限公司	代理人：	张绍琳;张真真
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内容摘要

本发明公开了一种制备2‑取代喹唑啉的方法，具体为以邻氨基苯酮、芳基乙酸和无机铵盐作为反应底物，以金属铜化合物作为催化剂，以氧气作为氧化剂，在有机溶剂中通过氧化脱羧、缩合氧化反应制备得到2‑取代喹唑啉；芳基乙酸的结构通式为，金属铜化合物选自乙酸铜Cu(OAc)2、三氟乙酸铜Cu(TFA)2、溴化铜CuBr2、氯化酮CuCl2、三氟甲磺酸铜Cu(OTf)2、碘化亚铜CuI、溴化亚铜CuBr、氯化亚铜CuCl、氧化亚铜Cu2O中的一种；无机铵盐选自乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。本发明公开的制备方法具有原料易得、催化剂廉价低毒、催化效率高、底物范围广、操作简单方便和绿色环保等特点。

权利要求书

1.一种2-取代喹唑啉的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入邻氨基苯酮、芳基乙酸、无机铵盐、金属铜化合物和有机溶剂，所述邻氨基苯酮、芳基乙酸与无机铵盐的物质的量之比1:1～3:1～3，所述金属铜化合物的物质的量为邻氨基苯酮的物质的量的5～20％，抽真空后再用氧气置换1～4次，在80～120℃的条件下反应4～20小时，反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干乙酸乙酯后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2-取代喹唑啉；所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵中的一种；所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、溴化铜、氯化酮、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种；所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种。所述邻氨基苯酮的化学结构通式为：其中R为不同取代基取代的苯基、2-萘基、C1-C16的烷基或环烷基中的一种；R为氢原子、氯或硝基中的一种。所述芳基乙酸的结构通式为其中R为氢、氟、氯、溴，三氟甲基、甲基及甲氧基取代的苯基、1-萘基、2-噻吩基中的一种。 2.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述氧气的压力为1个标准大气压。 3.根据权利要求1所述的2-取代喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述邻氨基苯酮、芳基乙酸和无机铵盐的物质的量之比1:2:2。

说明书

技术领域

本发明涉及一种绿色高效制备2-取代喹唑啉的方法。

背景技术

喹唑啉是一类包含两个氮原子的杂环化合物，由于其具有很好的生物活性(抗菌、抗癌、抗高血压等)，目前已经发展成为一种十分重要的医药中间体。例如拉帕替尼(Lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1,ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂，用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的的晚期或转移性乳腺癌；哌唑嗪(Prazosin)用于轻、中度高血压。能降低心脏的前、后负荷，亦用于治疗心功能不全；厄洛替尼(Erlotinib)可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗；利拉利汀 (Linagliptin)通过与DPP-4可逆性结合而抑制该酶的活性，用于调节2型糖尿病患者的血糖水平；易瑞沙(Iressa)，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

由于喹唑啉结构单元的重要性，目前已有许多制备2-取代喹唑啉的方法。传统方法一般都是通过邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲腈(A.Witt,J.Bergman,Curr.Org.Chem.2003,7,659)、邻卤代苯甲醛(或酮)和盐酸脒(C.Huang,Y.Fu,H.Fu,Y.Jiang,Y.Zhao,Chem.Commun.2008, 47,6333；V.L.Truong,M.Morrow,Tetrahedron Lett.2010,51,758；J.Ju,R.Hua,J.Su, Tetrahedron,2012,68,9364)、邻卤代苄胺和苯甲酰胺(C.Wang,S.Li,H.Liu,Y.Jiang,H.Fu,J. Org.Chem.2010,75,7936)、邻氨基苄胺和苯甲醛(H.Yuan,W.J.Yoo,H.Miyamura,S. Kobayashi,Adv.Synth.Catal.2012,354,2899；Z.Chen,J.Chen,M.Liu,J.Ding,W.Gao,X. Huang,H.Wu,J.Org.Chem.2013,78,11342)等作为主要起始原料来合成2-取代喹唑啉。

近年来，一些通过碳氢活化构建2-取代喹唑啉的方法已经逐渐发展起来。这些反应以邻氨基酮(或醛)为底物，与碳源和氮源(苄胺、含碳溶剂与氨水等)通过缩合、碳氢氨基化和氧化等串联过程一步就能构建2-取代喹唑啉(J.Zhang,D.Zhu,C.Yu,C.Wan and Z. Wang,Org.Lett.2010,12,2841；J.Zhang,C.Yu,S.Wang,C.Wan,Z.Wang,Chem.Commun. 2010,46,5244；B.Han,C.Wang,R.-F.Han,W.Yu,X.-Y.Duan,R.Fan,X.-L.Yang,Chem. Commun.2011,47,7818；Y.Yan,Z.Wang,Chem.Commun.2011,47,9513；D.Zhao,Q.Shen, J.-X.Li,Adv.Synth.Catal.2015,357,339)。然而，目前的制备方法存在着条件苛刻、原料不易得、底物范围狭窄、氧化剂及反应副产物不够绿色等缺点。

因此，发展一种使用廉价高效的催化剂、底物范围广、操作简单和环境友好的制备2-取代喹唑啉的新方法是十分渴求的。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2-取代喹唑啉的方法，使反应更绿色环保，更经济、更实用。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种2-取代喹唑啉的制备方法，在反应容器中加入邻氨基苯酮、芳基乙酸、无机铵盐、金属铜化合物和有机溶剂，所述邻氨基苯酮、芳基乙酸与无机铵盐的物质的量之比1:1～3:1～3，所述金属铜化合物的物质的量为邻氨基苯酮的物质的量的5～20％，抽真空后再用氧气置换1～4次，在80～120℃的条件下反应4～20小时，反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干乙酸乙酯后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2-取代喹唑啉。

所述邻氨基苯酮的化学结构通式为：其中R1为不同取代基的苯基、2-萘基、C1-C16的烷基或环烷基中的一种；R2为氢原子、氯或硝基中的一种。

所述芳基乙酸的结构通式为其中R3为氢、氟、氯、溴，三氟甲基、甲基及甲氧基取代的苯基、1-萘基、2-噻吩基中的一种。

所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。

所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、溴化铜、氯化酮、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种。

所述氧气的压力为1个标准大气压。

所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种。

所述邻氨基苯酮、芳基乙酸和无机铵盐的物质的量之比1:2:2。

本发明的有益效果是：

1.本发明采用金属铜盐作为催化剂，廉价低毒且不需要配体；使用氧气作为氧化剂，更加安全；反应的副产物仅为二氧化碳气体和水，绿色无污染；

2.本发明所述原料邻氨基酮、芳基乙酸和铵盐都为来源广泛，容易获得；

3.本催化体系对一系列取代的邻氨基酮和芳基乙酸的产率在80％以上，官能团兼容性高，相对于以前的方法，底物范围更广。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购试剂、设备和常规使用的方法。

实施例一:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为97％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例二:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ab，收率为88％。淡黄色固体，Mp：117-119℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72-8.68 (m，2H)，8.18-8.10(m，2H)，7.90-7.85(m，3H)，7.62-7.56(m，3H)，7.55-7.47(m， 4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.5，160.3，152.0，138.2，137.8，133.7，130.3， 130.1，129.2，128.8，128.7，127.15，127.14，121.8。

实施例三:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2c(4mmol，616mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ac，收率为95％。白色固体，Mp：153-155℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73-8.67(m， 2H)，8.15-8.10(m，2H)，7.91-7.85(m，3H)，7.62-7.58(m，3H)，7.57-7.52(m，1H)， 7.23-7.16(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.6，164.8(d,JC-F＝248.6Hz)，159.4， 152.0，137.7，134.5(d,JC-F＝2.8Hz)，133.8，130.9(d,JC-F＝8.6Hz)，130.3，130.1，129.2， 128.7，127.2，126.8，121.7，115.6(d,JC-F＝21.3Hz)。

实施例四:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2d(4mmol，864mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ad，收率为82％。白色固体，Mp：192-194℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60-8.56 (m，2H)，8.16-8.11(m，2H)，7.92-7.86(m，3H)，7.67-7.50(m，6H)；13C NMR(100MHz， CDCl3)：δ168.6，159.4，152.0，137.6，137.2，133.9，131.8，130.4，130.3，130.2，129.2， 128.7，127.4，127.2，125.5，121.9。

实施例五:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2e(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ae，收率为97％。白色固体，Mp：116-118℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)， 8.61-8.58(m，1H)，8.19-8.12(m，2H)，7.93-7.86(m，3H)，7.64-7.55(m，4H)，7.49-7.43 (m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.0，151.9，137.6，134.8，133.9， 130.6，130.3，130.2，129.9，129.3，128.8，128.7，127.6，127.2，126.9，122.0。

实施例六:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2f(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3af，收率为93％。白色固体，Mp：93-95℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27-8.19(m， 2H)，7.98-7.86(m，4H)，7.67-7.62(m，1H)，7.60-7.52(m，4H)，7.44-7.37(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，161.2，151.2，138.2，137.2，134.2，133.2，132.0， 130.7，130.5，130.4，130.3，128.9，128.8，128.1，127.2，127.0，121.5。

实施例七:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2g(4mmol，824mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ag，收率为99％。白色固体，Mp：124-126℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.82(d，J ＝8.0Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(dd，J1＝8.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.87 (m，3H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.47(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.9，158.8，151.7，141.4，137.5，134.1,132.2(q，JC-F＝32Hz)，130.3，129.2，129.1， 128.8，127.8，127.3，125.7，125.6(q，JC-F＝3.6Hz)，124.4(q，JC-F＝270.6Hz)，122.0。

实施例八:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2h(4mmol，600mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ah，收率为89％。白色固体，Mp：166-168℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J ＝8.0Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.85(m，3H)， 7.62-7.58(m，3H)，7.55-7.50(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.5，160.4，152.0，141.0，137.9，135.5,133.7，130.3， 130.1，129.5，129.1，128.8，128.7，127.2，127.0，121.7，21.7。

实施例九:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2i(4mmol，600mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ai，收率为85％。白色固体，Mp：115-117℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21-8.15(m， 2H)，8.00-7.97(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.62-7.56(m，4H)， 7.37-7.32(m，3H)，2.67(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.3，163.4，151.6， 138.8，137.57，137.55，133.8，131.4，130.9，130.3，130.1，129.4，129.1，128.7，127.5， 127.1，126.1，121.1，21.4。

实施例十:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2j(4mmol，600mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aj，收率为84％。白色固体，Mp：72-74℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22-8.15(m， 2H)，7.99-7.97(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.62-7.56(m，4H)， 7.37-7.33(m，3H)，2.67(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.3，163.4，151.5， 138.7，137.54，137.52，133.9，131.4，130.9，130.3，130.1，129.5，129.0，128.7，127.5， 127.1，126.1，121.1，21.4。

实施例十一:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2k(4mmol，664mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ak，收率为82％。白色固体，Mp：158-160℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68-8.65 (m，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(dd，J1＝8.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.90-7.84 (m，3H)，7.62-7.58(m，3H)，7.53-7.50(m，1H)，3.89(s，3H)；13C NMR(100MHz， CDCl3)：δ168.5，162.0，160.1，151.8，137.8，133.7，130.7，130.6，130.3，130.1，128.8， 128.7，127.2，126.8，121.1，114.0，55.5。

实施例十二:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2l(4mmol，744mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3al，收率为85％。淡黄色固体，Mp：171-173℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76(d， J＝8.0Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，8.23 (d，J＝8.0Hz，1H)，8.01-7.88(m，5H)，7.68-7.50(m，7H)；13C NMR(100MHz， CDCl3)：δ169.1，162.6，151.1，137.4，134.33，134.30，131.4，130.8，130.4，130.3，130.2， 128.8，128.7，128.6，127.9，127.3，127.0，126.1，126.0，125.5，125.0，121.4。

实施例十三:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2m(4mmol，568mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3am，收率为80％。淡黄色固体，Mp：151-153℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25-8.23 (m，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.88-7.83(m，3H)，7.61-7.57(m，3H)，7.53-7.48(m， 2H)，7.20-7.17(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，157.2，151.7，144.1， 137.3，134.0，130.3，130.22，130.15，129.7，128.7，128.4，127.3，126.9，121.6；HRMS(EI)： calcd for C18H12N2S[M]+288.0721，found 288.0710。

实施例十四:

反应瓶中加入1b(2mmol，430mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3bb，收率为96％。白色固体，Mp：144-146℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70-8.66 (m，2H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.93-7.87(m，3H)，7.59-7.50 (m，4H)，7.32-7.27(m，2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ167.4，164.1(d,J＝248.8Hz)， 160.3，152.1，138.1，133.9(d,J＝3.5Hz)，133.8，132.4(d,J＝8.3Hz)，130.8，129.4，128.8， 128.7，127.3，126.9，121.7，115.8(d,J＝21.7Hz)。

实施例十五:

反应瓶中加入1c(2mmol，463mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3cb，收率为93％。白色固体，Mp：151-153℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69-8.66 (m，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J1＝8.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.91-7.81(m， 3H)，7.59-7.49(m，6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ167.2，160.3，152.1，138.1，136.4，136.2，133.9，131.7，130.8，129.4，129.0，128.8，128.7，127.4，126.7，121.6；HRMS(EI)： calcd for C20H13ClN2[M]+316.0767，found 316.0742。

实施例十六:

反应瓶中加入1d(2mmol，552mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3db，收率为94％。白色固体，Mp：154-156℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69-8.66 (m，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.79-7.72 (m，4H)，7.58-7.50(m，4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ167.3，160.3，152.1，138.0，136.6，133.9，131.94，131.88，130.8，129.4，128.8，128.7，127.4，126.7，124.8，121.5。

实施例十七:

反应瓶中加入1e(2mmol，466mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3eb，收率为97％。白色固体，Mp：161-163℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69-8.65 (m，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(dd，J1＝8.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.90 (m，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.44-7.41(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)：δ165.9，163.2(dd，JC-F1＝248.2Hz，JC-F2＝12.4Hz)，160.3，152.2，140.8(t，JC-F＝9.2Hz)，137.8，134.2，131.0，129.5，128.8，127.7，126.3，121.3，113.4(dd，JC-F1＝18.9Hz， JC-F2＝7.4Hz)，105.5(d,J＝25.0Hz)；HRMS(EI)：calcd for C20H12F2N2[M]+318.0969，found 316.0949。

实施例十八:

反应瓶中加入1f(2mmol，422mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3fb，收率为92％。白色固体，Mp：128-130℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71-8.68(m，2H)，8.16-8.11(m，2H)，7.89-7.81(m，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55-7.48(m， 4H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ168.4， 160.3，152.0，140.3，138.3，135.0，133.6，130.6，130.3，129.4，129.1，128.7，128.6，127.2， 127.0，121.8，21.6。

实施例十九:

反应瓶中加入1g(2mmol，494mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3gb，收率为93％。白色固体，Mp：164-166℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75-8.71(m， 2H)，8.34(s，1H)，8.22-8.16(m，2H)，8.07-7.94(m，4H)，7.92-7.86(m，4H)， 7.62-7.50(m，6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ168.5，160.3，152.0，138.2，135.1， 134.1，133.8，133.0，130.8，130.5，129.2，128.88，128.86，128.7，128.5，128.0，127.43， 127.36，127.3，127.2，126.8，122.0；HRMS(EI)：calcd for C24H16N2[M]+332.1313，found 332.1299。

实施例二十:

反应瓶中加入1h(2mmol，270mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3hb，收率为70％。淡黄色固体，Mp：88-90℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64-8.61(m， 2H)，8.12-8.06(m，2H)，7.88-7.85(m，1H)，7.59-7.48(m，4H)，3.01(s，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ168.6，160.2，152.2，138.2，133.8，130.6，129.2，128.8， 128.7，127.1，125.1，123.1，22.2。

实施例二十一:

反应瓶中加入1h(2mmol，354mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ib和3ib’，收率分别为25％和70％。

3ib：淡黄色固体，Mp：45-47℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66-8.61(m，2H)，8.12-8.06 (m，2H)，7.85-7.81(m，1H)，7.57-7.48(m，4H)，3.32(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01-1.92 (m，2H)，1.54(sext，J＝7.6Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)：δ171.7，160.2，150.8，138.6，133.4，130.5，129.5，128.7，128.6，126.8，124.7， 122.7，34.4，30.8，22.9，14.1。

3ib’：淡黄色固体，Mp：97-99℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.47(s，1H)，8.64-8.61 (m，2H)，8.10(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.4Hz,1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)， 7.56-7.50(m，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ161.2，160.6，150.9，138.2，134.3， 130.8，128.80，128.79，128.7，127.4，127.3，123.8。

实施例二十二:

反应瓶中加入1j(2mmol，718mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3jb和3jb’，收率分别为30％和65％。

3ib：淡黄色固体，Mp：66-68℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66-8.61(m，2H)，8.13-8.08 (m，2H)，7.87-7.82(m，1H)，7.59-7.48(m，4H)，3.33(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97 (quint，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.27-1.20(m，22H)， 0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ171.8，160.2，150.8，138.5，133.5， 130.5，129.5，128.8，128.7，126.9，124.8，122.7，34.8，32.1，29.85，29.83，29.75，29.68， 29.5，28.8，22.8，14.3。

3jb’：淡黄色固体，Mp：97-99℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.47(s，1H)，8.64-8.61 (m，2H)，8.10(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.4Hz,1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)， 7.56-7.50(m，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ161.2，160.6，150.9，138.2，134.3， 130.8，128.80，128.79，128.7，127.4，127.3，123.8。

实施例二十三:

反应瓶中加入1k(2mmol，326mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3kb，收率为85％。淡黄色固体，Mp：64-66℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71-8.68(m，2H)，8.14-8.09(m，2H)，7.84-7.79(m，1H)，7.56-7.48(m，4H)，3.93(heptet，J＝7.2Hz， 1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ175.8，160.0，150.8，138.5， 133.3，130.6，129.5，128.6，128.6，126.8，124.2，121.8，31.4，21.9。

实施例二十四:

反应瓶中加入1l(2mmol，354mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3lb，收率为80％。淡黄色固体，Mp：70-72℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70-8.67(m， 2H)，8.46-8.43(m，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.56-7.48(m， 4H)，1.72(s，9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ176.6，159.0，152.1，138.6，132.5， 130.5，130.4，128.7，128.6，126.7，125.8，121.7，40.7，30.8。

实施例二十五:

反应瓶中加入1m(2mmol，322mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3mb，收率为90％。淡黄色固体，Mp：103-105℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61-8.58 (m，2H)，8.30-8.27(m，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.60-7.55 (m，1H)，7.53-7.46(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，1.58-1.53(m，2H)，1.28-1.23(m， 2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ172.8，159.9，150.2，138.4，133.5，130.6，129.2，128.7，128.6，126.8，124.5，123.1，29.8，13.2，12.4。

实施例二十六:

反应瓶中加入1n(2mmol，378mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3nb，收率为85％。淡黄色固体，Mp：79-81℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68-8.65(m， 2H)，8.18-8.15(m，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.58-7.47(m， 4H)，4.09-4.04(m，1H)，2.25-2.14(m，2H)2.00-1.95(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ174.5，160.0，151.0，138.8，133.1，130.4，129.5，128.7， 128.6，126.6，124.7，122.6，42.7，32.7，26.4。

实施例二十七:

反应瓶中加入1o(2mmol，463mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3ob，收率为80％。淡黄色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69-8.66 (m，2H)，8.12-8.08(m，2H)，7.88-7.84(m，2H)，7.82-7.79(m，1H)，7.63-7.59(m， 3H)，7.56-7.49(m，3H)，2.25-2.14(m，2H)2.00-1.95(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ167.7，160.5，150.5，137.8，137.2，134.7，132.8，130.96， 130.93，130.4，130.2，128.9，128.8，128.7，125.9，122.3。

实施例二十八:

反应瓶中加入1p(2mmol，484mg)，2b(4mmol，544mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3pb，收率为83％。淡黄色固体，Mp：248-250℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.07(d， J＝2.5Hz，1H)，8.76-8.73(m，2H)，8.68-8.63(m，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.94-7.90(m，2H)，7.69-7.67(m，3H)，7.58-7.55(m，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ170.7，163.0，154.5，145.6，137.1，136.5，132.0，131.2，131.1，130.4，129.4，129.2， 128.9，127.2，124.4，120.6；HRMS(EI)：calcd for C20H13N3O2[M]+327.1008，found 327.1011。

实施例二十九:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，三氟乙酸铜(20mol％，116mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为95％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，溴化铜(20mol％，89mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为97％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十一:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，氯化铜(20mol％，68mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为95％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十二:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，三氟甲磺酸铜(20mol％，145mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为96％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十三:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，碘化亚铜(20mol％，76mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为77％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十四:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，溴化亚铜(20mol％，57mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为78％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十五:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，氯化亚铜(20mol％，40mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为74％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十六:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，氧化亚铜(20mol％，57mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为69％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十七:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(10mol％，40mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为79％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十八:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(5mol％，20mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为34％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例三十九:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，氯化铵(4mmol，214mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为35％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，氨水(25％水溶液，4mmol， 0.30mL)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为85％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.65(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十一:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及DMSO(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为78％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十二:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及DMF(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为85％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十三:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及CH3CN(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为27％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)， 7.48(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9， 136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十四:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在80℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为5％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J＝ 8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十五:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在100℃加热反应20小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为15％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十六:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应4小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物3aa，收率为55％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7，133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。

实施例四十七:

反应瓶中加入1a(2mmol，394mg)，2a(4mmol，678mg)，乙酸铵(4mmol，308mg)，乙酸铜(20mol％，80mg)及NMP(10mL)。然后用氧气置换三次使反应体系处于氧气氛围，在120℃加热反应12小时。反应完成后先用饱和碳酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行简单柱层析即可得到产物 3aa，收率为85％。白色固体，Mp：190-192℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J ＝8.4Hz，2H)，8.18-8.12(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.64-7.54(m，4H)，7.48(d， J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.7，159.3，151.9，137.6，136.9，136.7， 133.9，130.3，130.21，130.18，129.2，128.9，128.7，127.4，127.2，121.8。