《苯甘氨酸衍生物的合成.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯甘氨酸衍生物的合成.pdf（5页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101353312 B (45)授权公告日 2011.12.14 CN 101353312 B *CN101353312B* (21)申请号 200810120562.4 (22)申请日 2008.08.20 C07C 229/36(2006.01) C07C 227/18(2006.01) (73)专利权人 横店集团家园化工有限公司 地址 322118 浙江省东阳市横店工业区 专利权人 浙江普洛医药科技有限公司 (72)发明人 李仲新 金毅强 申屠有德 李志红 杜鑫亮 胡明阳 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (54)。
2、 发明名称 苯甘氨酸衍生物的合成 (57) 摘要 本发明提供了一种苯甘氨酸衍生物的合成方 法， 将取代苯甘氨酸和乙酰乙酸酯在碳酸钾和醇 溶剂存在下反应得到苯甘氨酸衍生物。本发明合 成方法得到的产品中钾盐杂质含量低， 产品的稳 定性大大提高， 易于运输和储存 ； 同时生产原料 易得， 操作简便， 生产过程中减少了工业废水的排 放， 减轻了环保压力。 (51)Int.Cl. 审查员 李满宇 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 101353312 B1/1 页 2 1. 一种苯甘氨酸衍生物的合成方法， 包括 ： 取代苯甘氨酸和乙酰乙酸酯在。
3、碳酸钾和 有机溶剂的存在下进行反应， 反应的温度为 40 60， 反应的时间为 0.5 4 小时， 反 应原料的摩尔比为取代苯甘氨酸溶剂碳酸钾乙酰乙酸酯 1 10 50 0.5 0.7511.2 ； 所述的有机溶剂为C1-C5的醇类 ； 经后处理得到具有结构通式()的苯 甘氨酸衍生物 ； 其中 R1为氢、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 苄氧基、 苄氧羰基、 萘基、 甲基、 氟、 氯、 溴或硝基 ； R2 为 C1-C5的直链或支链烷基 ； 所述的取代苯甘氨酸具有结构通式 (I) ； 所述的乙酰乙酸酯具有结构通式 (II) ； 结构通式 (I) 和结构通式 (II) 中的 R1、 R2与结构通式 。
4、(III) 中具有相同含义。 2. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于 ： 所述的 R2为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基。 3. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于 ： 所述的醇为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇、 正丁醇、 仲丁醇、 叔丁醇或正戊醇。 权 利 要 求 书 CN 101353312 B1/3 页 3 苯甘氨酸衍生物的合成 技术领域 0001 本发明涉及医药化工领域中医药中间体的合成， 特别涉及一种抗生素药物中间体 的合成。 背景技术 0002 苯甘氨酸衍生物为抗生素重要的中间体， 是合成 - 内酰胺类，。
5、 半合成抗菌素的 侧链。WO9101968A1 公开了一种采用对羟基苯甘氨酸和乙酰乙酸乙酯在氢氧化钾存在下反 应得到目标产物对羟基苯甘氨酸邓钾盐的方法。 该合成方法中采用的原料氢氧化钾中含有 较多的氯化钾杂质， 导致投料量难以确定， 氯化钾带入最终产品中难以除去。 产品的纯度和 收率较低， 产品的稳定性差， 生产成本高， 不适合工业化生产。 发明内容 0003 本发明提供一种收率高、 环保压力小、 适合工业化生产的苯甘氨酸衍生物的合成 方法， 得到的产品纯度高， 易于运输和储存。 0004 一种苯甘氨酸衍生物的合成方法， 包括 ： 取代苯甘氨酸和乙酰乙酸酯在碳酸钾和 醇溶剂的存在下进行反应， 。
6、经后处理得到具有结构通式 (III) 的苯甘氨酸衍生物 ； 0005 0006 其中 R1为氢、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 苄氧基、 苄氧羰基、 甲基、 氟、 氯、 溴或硝基 ； R2 为 C1-C5的直链或支链烷基。 0007 所述的取代苯甘氨酸具有结构通式 (I) ； 0008 0009 所述的乙酰乙酸酯具有结构通式 (II) ； 0010 0011 结构通式 (I) 和结构通式 (II) 中的 R1、 R2与结构通式 (III) 中具有相同含义。 说 明 书 CN 101353312 B2/3 页 4 0012 本发明合成方法反应式如下 ： 0013 0014 所述的 R2为甲基、 乙。
7、基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 异丁基、 正戊基。 0015 所述的醇溶剂为 C1-C5的醇类， 具体选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁 醇、 叔丁醇或正戊醇。 0016 所述的合成方法中各物料的摩尔比为， 取代苯甘氨酸 ： 溶剂 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸酯 1 ： 10 50 ： 0.5 0.75 ： 1 1.2。 0017 本发明合成方法具体操作如下 ： 将取代苯甘氨酸、 溶剂、 碳酸钾和乙酰乙酸酯混 合， 搅拌均匀， 升温至 40 60， 反应 0.5 4 小时， 直至反应完全， 进行后处理时先降温 至35以下， 再抽滤， 干燥， 得到苯甘氨酸。
8、衍生物湿品， 得到的湿品在4070减压烘干即 可。 0018 经研究表明现有技术反应过程中生成了副产物水， 溶解了一部分产品， 使得产品 收率降低 ； 本发明采用碳酸钾为原料， 避免了大量水的生成， 同时提高了无机钾盐在体系中 的融合性， 减少了碱的用量， 降低了生产成本。 0019 现有技术的产品中有微量的氢氧化钾在产品中难以除去， 从而影响产品的储存， 本发明采用碳酸钾避免了采用碱性很强的氢氧化钾， 延长了产品的储存期限。 0020 本发明选用碳酸钾作为原料合成苯甘氨酸衍生物， 产品中钾盐杂质含量低， 产品 的稳定性大大提高， 易于运输和储存 ； 同时生产原料易得， 操作简便， 生产过程中。
9、减少了工 业废水的排放， 减轻了环保压力。 具体实施方式 0021 实施例 1 0022 按照各物料摩尔比为对羟基苯甘氨酸 ： 乙醇 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸甲酯 1 ： 30 ： 0.60 ： 1 进行如下反应 ： 0023 取0.5mol对羟基苯甘氨酸、 乙醇、 碳酸钾、 乙酰乙酸甲酯投入2000ml三口瓶中， 加 毕后升温至 55， 反应 2 小时， 反应结束， 降温至 25， 抽滤得湿品， 湿品在 50减压烘干， 得到目标产物， 含量 99.5， 收率 95。 0024 实施例 2 0025 按照各物料摩尔比为对氯苯甘氨酸 ： 正丙醇 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸乙酯 1 ： 20 ： 0。
10、.5 ： 1.05 进行如下反应 ： 0026 取0.4mol对氯苯甘氨酸、 正丙醇、 碳酸钾、 乙酰乙酸乙酯投入2000ml三口瓶中， 加 毕后升温至 40， 反应 4 小时， 反应结束， 降温至 25， 抽滤得湿品， 湿品在 40减压烘干， 得到目标产物， 含量 99.5， 收率 94.8。 说 明 书 CN 101353312 B3/3 页 5 0027 实施例 3 0028 按照各物料摩尔比为对甲基苯甘氨酸 ： 正丁醇 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸丙酯 1 ： 40 ： 0.75 ： 1.2 进行如下反应 ： 0029 取1mol对甲基苯甘氨酸、 正丁醇、 碳酸钾、 乙酰乙酸丙酯酯投入20。
11、00ml三口瓶中， 加毕后升温至 50， 反应 3 小时， 反应结束， 降温至 25， 抽滤得湿品， 湿品在 60减压烘 干， 得到目标产物， 含量 99.5， 收率 95.6。 0030 实施例 4 0031 按照各物料摩尔比为对甲氧基苯甘氨酸 ： 叔丁醇 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸叔丁酯 1 ： 50 ： 0.70 ： 1.2 进行如下反应 ： 0032 取 0.5mol 对甲氧基苯甘氨酸、 叔丁醇、 碳酸钾、 乙酰乙酸叔丁酯投入 2000ml 三口 瓶中， 加毕后升温至 60， 反应 1 小时， 反应结束， 降温至 25， 抽滤得湿品， 湿品在 70减 压烘干， 得到目标产物， 含量 99。
12、.5， 收率 95。 0033 实施例 5 0034 按照各物料摩尔比为苯甘氨酸 ： 异丙醇 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸戊酯 1 ： 15 ： 0.65 ： 1.15 进行如下反应 ： 0035 取0.5mol苯甘氨酸、 异丙醇、 碳酸钾、 乙酰乙酸乙酯投入2000ml三口瓶中， 加毕后 升温至 50， 反应 4 小时， 反应结束， 降温至 25， 抽滤得湿品， 湿品在 50减压烘干， 得到 目标产物， 含量 99.5， 收率 94.8。 0036 实施例 6 0037 按照各物料摩尔比为对苄氧基苯甘氨酸 ： 甲醇 ： 碳酸钾 ： 乙酰乙酸甲酯 1 ： 45 ： 0.60 ： 1.1 进行如下反应 ： 0038 取1mol对苄氧基苯甘氨酸、 甲醇、 碳酸钾、 乙酰乙酸甲酯酯投入2000ml三口瓶中， 加毕后升温至 60， 反应 2 小时， 反应结束， 降温至 25， 抽滤得湿品， 湿品在 60减压烘 干， 得到目标产物， 含量 99.5， 收率 95.6。 说 明 书 。