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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410830716.4 (22)申请日 2014.12.26 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104557591 A (43)申请公布日 2015.04.29 (73)专利权人 扬子江药业集团四川海蓉药业有 限公司 地址 610000 四川省成都市都江堰科技产 业开发区 (72)发明人 谢义鹏曹康平王强伍普华 袁森林王颖周芯宇 (74)专利代理机构 四川省成都市天策商标专利 事务所 51213 代理人 杨刚 (51)Int.Cl. C07C 233/18(2。
2、006.01) C07C 231/08(2006.01) (56)对比文件 CN 101759591 A,2010.06.30,权利要求1， 说明书第40-42段. CN 103073445 A,2013.05.01,全文. US 2010036161 A1,2010.02.11,说明书第 20段. 庄玉凤.阿戈美拉汀的合成. 华东理工大学 工程硕士学位论文 .2014,全文. Yaxuan Liu等.Quantification and structural elucidation of potential impurities in agomelatine active pharmaceu。
3、tical ingredient. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis .2013,第81-82卷第193-201页. 审查员 杨莹 (54)发明名称 一种制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法 (57)摘要 本发明公开了一种制备阿戈美拉汀乙酰二 胺的方法， 将溶剂、 无水雷尼镍催化剂、 (7-甲氧 基-1-萘基)乙腈和醋酸酐在氢气条件下、 反应釜 中加热反应， 然后将其减压浓缩， 用盐酸和饱和 氯化钠洗涤， 再用乙酸乙酯结晶， 使得阿戈美拉 汀乙酰二胺析出， 干燥后获得成品。 本发明可以 制备阿戈美拉汀的工艺杂质阿戈美拉汀乙酰二 胺， 操。
4、作方法简单易得， 阿戈美拉汀的产率高、 纯 度大， 本发明为批量生产阿戈美拉汀乙酰二胺提 供了一种很好的制备方法。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 104557591 B 2016.09.07 CN 104557591 B 1.一种制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 其特征在于它包括以下步骤： (1)先将适量反应溶剂加入反应釜， 再依次加入无水雷尼镍催化剂、 (7-甲氧基-1-萘 基)乙腈和醋酸酐， 得到反应液， 接着向反应釜中通入氢气； 所述(7-甲氧基-1-萘基)乙腈和 醋酸酐的摩尔比为1:25； 所述无水雷尼镍催化剂与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为 0.20.4:1； 通。
5、入氢气后， 所述反应釜的压力是13MPa； (2)对反应釜进行加热使所述反应液在3550的条件下反应2426h， 得到反应混合 物； (3)将所述反应混合物进行过滤， 所得滤液进行减压浓缩得到残留液， 向残留液中加入 适量乙酸乙酯， 然后用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液， 再用饱和氯化钠溶液洗涤残留液， 然后 干燥、 浓缩残留液获得残余物； (4)向所述残余物中加入适量乙酸乙酯， 有固体析出， 干燥所述固体即得阿戈美拉汀乙 酰二胺。 2.根据权利要求1所述的制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 其特征在于所述反应溶剂 为四氢呋喃、 乙酸乙酯、 1,4-二氧六环和乙酸中的任意一种。 3.根据权利要求1。
6、所述的制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 其特征在于所述(7-甲氧 基-1-萘基)乙腈和醋酸酐的摩尔比为1:3； 所述无水雷尼镍催化剂与(7-甲氧基-1-萘基)乙 腈的质量比为0.3:1。 4.根据权利要求1所述的制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 其特征在于通入氢气后， 所 述反应釜的压力是2MPa。 5.根据权利要求1所述的制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 其特征在于所述反应液在 反应釜中反应生成反应混合物的反应温度是45， 反应时间是25h。 6.根据权利要求1所述的制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 其特征在于步骤(3)所述干 燥的方法是无水硫酸钠干燥。 权利要求书 1/1 页 2 CN 10455。
7、7591 B 2 一种制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法 技术领域 0001 本发明的实施方式涉及医药技术领域， 更具体地， 本发明的实施方式涉及一种制 备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法。 背景技术 0002 阿戈美拉汀(agomeilating,1),化学名为N-2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基乙酰胺， 商品名Valdoxan， 是发过Servier公司研发的褪黑激素激动剂， 兼有拮抗5HT2C受体作用， 它 是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效治疗抑郁症， 改善睡眠参数， 不良反应少。 其结构式 为： 0003 0004 阿戈美拉汀主要方法合成由7-甲氧基四氢萘-1-酮与氰乙酸反应所得的(7-甲氧 基。
8、-3,4-二氢-1-萘基)乙腈， 芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈， 再还原乙酰化反应制得。 因此合成过程中会生成一个重要的工艺杂质(阿戈美拉汀乙酰二胺)， 其结构式为： 0005 0006 阿戈美拉汀乙酰二胺是阿戈美拉汀制备工艺中的杂质， 可以应用于医药技术制备 领域， 然而， 直接从阿戈美拉汀制备工艺中获得阿戈美拉汀乙酰二胺收率很低且操作繁琐， 因此， 需要研究一种新的制备方法， 能够大量生产阿戈美拉汀乙酰二胺， 且获得纯度较高的 阿戈美拉汀乙酰二胺。 附图说明 0007 图1为本发明阿戈美拉汀乙酰二胺的HNMR图谱。 0008 图2为本发明阿戈美拉汀乙酰二胺MS图谱。 0009 图。
9、3为本发明阿戈美拉汀乙酰二胺的HPLC图谱。 发明内容 0010 本发明克服了现有技术的不足， 提供一种制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法的实施 方式， 以期望可以解决获得阿戈美拉汀乙酰二胺的操作方法繁琐、 产量低的问题。 0011 为解决上述的技术问题， 本发明的一种实施方式采用以下技术方案： 0012 一种制备阿戈美拉汀乙酰二胺的方法， 它包括以下步骤： 0013 (1)先将适量反应溶剂加入反应釜， 再依次加入无水雷尼镍催化剂、 (7-甲氧基-1- 说明书 1/4 页 3 CN 104557591 B 3 萘基)乙腈和醋酸酐， 得到反应液， 接着向反应釜中通入氢气； 0014 (2)对反应釜进行。
10、加热使所述反应液在3550的条件下反应2426h， 得到反应 混合物； 0015 (3)将所述反应混合物进行过滤， 所得滤液进行减压浓缩得到残留液， 向残留液中 加入适量乙酸乙酯， 然后用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液， 再用饱和氯化钠溶液洗涤残留液， 然后干燥、 浓缩残留液获得残余物； 0016 (4)向所述残余物中加入适量乙酸乙酯， 有固体析出， 干燥所述固体即得阿戈美拉 汀乙酰二胺。 0017 进一步的技术方案是： 所述反应溶剂为四氢呋喃、 乙酸乙酯、 1,4-二氧六环和乙酸 中的任意一种。 优选乙酸， 因为用乙酸做溶剂， 反应活性更高。 0018 更进一步的技术方案是： 所述(7-甲氧。
11、基-1-萘基)乙腈和醋酸酐的摩尔比为1:2 5； 所述无水雷尼镍催化剂与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为0.20.4:1。 0019 优选的， 所述(7-甲氧基-1-萘基)乙腈和醋酸酐的摩尔比为1:3； 所述无水雷尼镍 催化剂与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为0.3:1。 选用此比例的原材料， 可以获得更高 的产量。 0020 更进一步的技术方案是： 通入氢气后， 所述反应釜的压力是13MPa。 0021 优选的， 通入氢气后， 所述反应釜的压力是2MPa。 此条件下， 本制备方法的反应过 程中的还原效果更好。 0022 更进一步的技术方案是， 所述反应液在反应釜中反应生成反应混合。
12、物的反应温度 是45， 反应时间是25h。 此条件下， 所得产物的产率高， 且杂质少。 0023 更进一步的技术方案是， 步骤(3)所述干燥的方法是无水硫酸钠干燥。 步骤(4)所 述干燥可以采用加热干燥。 0024 与现有技术相比， 本发明的有益效果之一是： 本发明可以制备阿戈美拉汀的工艺 杂质阿戈美拉汀乙酰二胺， 操作方法简单易得， 阿戈美拉汀的产率高、 纯度大， 本发明为批 量生产阿戈美拉汀乙酰二胺提供了一种很好的制备方法。 具体实施方式 0025 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合附图及实施例， 对 本发明进行进一步详细说明。 应当理解， 此处所描述的具体实施例。
13、仅仅用以解释本发明， 并 不用于限定本发明。 0026 实施例1 0027 先向500mL高压反应釜加入100mL乙酸， 然后小心加入5g无水雷尼镍催化剂、 15g (7-甲氧基-1-萘基)乙腈、 23g醋酸酐， 无水雷尼镍催化剂与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量 比是0.3:1， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈与醋酸酐的摩尔比是1:3， 混合得到反应液， 接着向反 应釜中通入氢气， 完成后高压反应釜中的压力是2MPa。 高压反应釜加热升温至45， 反应 25h， 然后过滤， 对滤液进行减压浓缩， 浓缩完毕得到残留液， 向残留液中加入100mL乙酸乙 酯， 然后用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液。
14、， 再用饱和氯化钠溶液洗涤残留液， 无水硫酸钠干 燥， 减压浓缩获得残余物； 再向残余物中加入20mL乙酸乙酯重结晶， 析出固体， 将该固体用 干燥即得阿戈美拉汀乙酰二胺5.4g， 采用HPLC测得阿戈美拉汀乙酰二胺的纯度为99.6， 说明书 2/4 页 4 CN 104557591 B 4 HPLC图谱如图3。 0028 所得产物的氢谱图如图1所示， HNMR(CDCl3):2.09(s， 3H,-CH3)； 3.13.6(m， 8H)； 3.8(S,3H,-OCH3)； 3.9(S,3H,-OCH3)； 7.097.2(m,7H)7.67.7(m,5H)。 0029 所得产物的质谱图如图2。
15、所示， MS(m/z):428(M+)。 0030 实施例2 0031 先向500mL高压反应釜加入150mL乙酸， 然后小心加入10g无水雷尼镍催化剂(与 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为0.3： 1)、 0.15mol(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(即30g)、 0.45mol醋酸酐(即46g)， 所使用的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈与醋酸酐的摩尔比是1:3， 混合 得到反应液， 接着向反应釜中通入氢气， 完成后高压反应釜中的压力是2MPa。 对高压反应釜 加热升温至45， 反应25h， 然后过滤， 对滤液进行减压浓缩， 浓缩完毕得到残留液， 向残留 液中加入200mL乙酸乙酯， 然后。
16、用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液， 再用饱和氯化钠溶液洗涤残 留液， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩获得残余物； 再向残余物中加入40mL乙酸乙酯重结晶， 析 出固体， 将该固体用无水硫酸钠干燥即得阿戈美拉汀乙酰二胺11.2g， 采用HPLC测得阿戈美 拉汀乙酰二胺的纯度99.2。 0032 实施例3 0033 先向500mL高压反应釜加入80mL四氢呋喃， 然后小心加入2g无水雷尼镍催化剂(与 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为0.2： 1)、 0.05mol(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(即10g)、 0.1mol醋酸酐(即10.2g)， 所使用的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈与醋酸酐的摩尔比。
17、是1:2， 混合 得到反应液， 接着向反应釜中通入氢气， 完成后高压反应釜中的压力是3MPa。 对高压反应釜 加热升温至50， 反应24h， 然后过滤， 对滤液进行减压浓缩， 浓缩完毕得到残留液， 向残留 液中加入80mL乙酸乙酯， 然后用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液， 再用饱和氯化钠溶液洗涤残 留液， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩获得残余物； 再向残余物中加入15mL乙酸乙酯重结晶， 析 出固体， 将该固体用无水硫酸钠干燥即得阿戈美拉汀乙酰二胺3.2g， 纯度98.5。 0034 实施例4 0035 先向500mL高压反应釜加入100mL1,4-二氧六环， 然后小心加入4g无水雷尼镍催化 剂。
18、(与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为0.4： 1)、 0.05mol(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(即 10g)、 0.25mol醋酸酐(即25.5g)， 所使用的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈与醋酸酐的摩尔比是1: 5， 混合得到反应液， 接着向反应釜中通入氢气， 完成后高压反应釜中的压力是1MPa。 对高压 反应釜加热升温至35， 反应26h， 然后过滤， 对滤液进行减压浓缩， 浓缩完毕得到残留液， 向残留液中加入80mL乙酸乙酯， 然后用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液， 再用饱和氯化钠溶液 洗涤残留液， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩获得残余物； 再向残余物中加入15mL乙酸乙酯重结 晶，。
19、 析出固体， 将该固体用无水硫酸钠干燥即得阿戈美拉汀乙酰二胺3.6g， 纯度98.2。 0036 实施例5 0037 先向500mL高压反应釜加入100mL乙酸乙酯， 然后小心加入5g无水雷尼镍催化剂 (与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的质量比为0.3： 1)、 0.076mol(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(即 15g)、 0.225mol醋酸酐(即23g)， 所使用的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈与醋酸酐的摩尔比是1: 3， 混合得到反应液， 接着向反应釜中通入氢气， 完成后高压反应釜中的压力是2MPa。 对高压 反应釜加热升温至45， 反应25h， 然后过滤， 对滤液进行减压浓缩， 浓缩完毕得。
20、到残留液， 向残留液中加入100mL乙酸乙酯， 然后用1mol/L盐酸搅拌洗涤残留液， 再用饱和氯化钠溶液 说明书 3/4 页 5 CN 104557591 B 5 洗涤残留液， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩获得残余物； 再向残余物中加入20mL乙酸乙酯重结 晶， 析出固体， 将该固体用无水硫酸钠干燥即得阿戈美拉汀乙酰二胺3.8g， 纯度99.6。 0038 尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述， 但是， 应该理解， 本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式， 这些修改和实施方式将落在本申 请公开的原则范围和精神之内。 更具体地说， 在本申请公开、 附图和权利要求的范围内， 可 以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。 除了对组成部件和/或布局 进行的变型和改进外， 对于本领域技术人员来说， 其他的用途也将是明显的。 说明书 4/4 页 6 CN 104557591 B 6 图1 说明书附图 1/2 页 7 CN 104557591 B 7 图2 图3 说明书附图 2/2 页 8 CN 104557591 B 8 。