本发明涉及一种α-酮羰基化合物对映选择性加氢的连续方法。
具体地说，本发明涉及一种α-酮酯和α-酮内酯对映选择性加氢的连续方 法。
美国专利US4329487描述了一种α-酮酯不对称加氢的方法，该方法包括 将α-酮酯在用金鸡纳生物碱溶液改性的铂-氧化铝催化剂存在下，进行不对称 加氢反应，其中金鸡纳生物碱选自奎宁、奎尼定、辛可尼定、辛可宁中的至 少一种。
根据美国专利US4329487，α-酮酯在压力容器如高压釜中，以间歇法进 行反应。
A.Baiker等在Journal of Catalysis，176，569-571，(1998)中研究并描述了 酮泛内酯(ketopantolactone)在经辛可尼定改性的铂-氧化铝催化剂的作用下， 以间歇法进行的加氢反应。
日本专利公告J62158268描述了α-酮内酯在经金鸡纳生物碱溶液改性的 铂-碳催化剂存在下，以间歇过程进行的不对称加氢反应，其中金鸡纳生物碱 选自奎宁、辛可宁或辛可尼定中的至少一种。催化剂的制备包括例如将0.5 克5％Pt/C与40毫升1％辛可尼定/乙醇混合，并回流所述混合物3小时，催 化剂经离心分离。催化剂与诸如酮泛内酯在苯中的混合物经高压釜处理，得 到D-泛内酯(pantolactone)。反应温度为约10～约100℃，优选是约室温。 氢气压力为常压至约100kg/cm2，优选60kg/cm2。
间歇法的缺点在于反应与固-液分离需要巨大的反应器体积。间歇法的另 一个缺点在于需要搅拌器，从而引起催化剂颗粒的机械磨损。[M.Garland， H.P.Jalett和H.U.Blaser，Stud.Surf.Sci.Catal.59(1991)177]。
本发明的目的在于提供一种克服上述缺点的方法，同时保留间歇法较高 的对映选择性的特点。
现已发现可以连续地进行α-酮羰基化合物的加氢反应。
因此，本发明涉及一种含有或由α-酮羰基化合物组成的底物的催化加氢 的连续方法，该方法包括以下步骤：
(i)在反应器中，将底物与氢气在改性铂催化剂存在下接触，任意地在 溶剂存在下，更任意地在超临界共溶剂存在下，温度为约-20℃～约100℃， 压力为约2巴～约150巴，使所述的α-酮羰基化合物转化为相应的α-羟基羰 基化合物；
(ii)连续地向反应器中通入所述的底物，该底物任选含有改性剂；
(iii)连续地向反应器中通入氢气；
(iv)连续地从反应器中排出反应产物；以及
(v)从反应产物中回收α-羟基羰基化合物。
此处所用的术语“底物”是指固体α-酮羰基化合物的溶液或液体α-酮羰 基化合物。如果合适的话，液体α-酮羰基化合物可与溶剂混合。
此处所用的术语“α-酮羰基化合物”是指α-酮内酯，如α-酮泛内酯，或 指α-酮酯，如α(C1-C6)烷基酮丙酸的酯，或α-芳基酮丙酸的酯。α(C1-C6)烷基 酮丙酸酯的实例为丙酮酸乙酯(CH3COCOOC2H5)。α-芳基酮丙酸酯的实例为 苯甲酰甲酸乙酯(苯基-COCOOC2H5)。
优选的固体α-酮羰基化合物为α-酮泛内酯，优选的液体α-酮羰基化合物 为丙酮酸乙酯。
能溶解固体α-酮羰基化合物的合适溶剂包括有机溶剂和有机溶剂与水 的混合物。
能与液体α-酮羰基化合物相混的合适溶剂包括有机溶剂、超临界溶剂和 有机溶剂与水的混合物。
合适的有机溶剂包括芳族溶剂如甲苯、苯、枯烯；脂族溶剂如己烷、环 己烷、戊烷、环戊烷、二乙醚、四氢呋喃、乙酸、醇、丙酮、甲酰胺及其混 合物。优选的醇为例如乙醇或丙醇。优选的甲酰胺为例如二甲基甲酰胺。
加入少量(0.1～5重量％)的羧酸(例如乙酸、三氟乙酸)或胺(例如三乙 胺、喹啉)也是有用的。
溶剂的选择并不是关键的。任何能溶解α-酮羰基化合物的溶剂均能用于 本发明。如果存在溶剂，反应优选在超临界状态下进行。
用于超临界状态下进行反应的合适的溶剂或共溶剂选自甲烷、乙烷、丙 烷、二氧化碳、六氟化硫、氯化和氟化溶剂等。
此处所用的术语“铂催化剂”是指沉积在不同载体上的金属铂，其中载 体诸如炭黑、碳酸钙，活性氧化铝、二氧化硅或沸石。这些催化剂均为众所 周知的，并可商购得到。合适的催化剂含有约0.5重量％～约10重量％的铂。 例如一种含有5重量％的沉积在氧化铝上的铂的催化剂由Engelhard Corp.以 代码4759出售。这种催化剂装于固定床反应器中。超过5重量％铂的金属 填料可能要求用惰性颗粒来稀释催化剂床。
此处所用的术语“改性铂催化剂”是指将铂催化剂与金鸡纳生物碱或其 衍生物、2-羟基-2-芳基-乙胺或其衍生物、1-芳基-乙胺或其衍生物的溶液接 触进行改性的铂催化剂。
合适的金鸡纳生物碱为例如奎宁、加氢奎宁、辛可尼定、10-11-二氢辛 可尼定、邻-甲基-辛可尼定、10-11-二氢-邻-甲基-辛可尼定表奎尼定、表辛 可尼定(epicinchonidine)、辛可宁、表辛可宁(epicinchonine)、表奎宁、氢化 奎尼定、4-氯苯甲酸酯-表奎宁或4-氟苯甲酸酯-表辛可宁。优选辛可尼定和 二氢辛可尼定。
2-羟基-2-芳基乙胺或其衍生物的实例为2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘基)-乙 醇、2-(1-吡咯烷基)-1-(4-氮杂萘基)乙醇和2-(1-(N，N-二甲基)氨基)-1-(1-萘 基)乙醇。
1-芳基乙胺及其衍生物的例子为1-(1-萘基)-乙胺、1-(1-萘基)-(N-甲基)- 乙胺、1-(1-萘基)-(N-丙基)-乙胺和N-[1’-(1-萘基)乙基]-2-氨基丙酸乙酯。
所有改性剂均为胺类碱。它们可以游离碱或与酸形成盐的形式使用，其 中酸诸如HCl、HClO4、CF3COOH等。一种可市购的改性剂为辛可尼定盐 酸盐。
改性剂可在加氢反应前加至底物中，由此在铂催化剂流经反应器时得到 改性，或者，在将催化剂装入反应器之前，将铂催化剂浸渍于改性剂溶液中 来对铂催化剂进行改性。优选在加氢反应开始之前将改性剂加至底物中。
改性剂通常以溶液形式加入。任何能溶解改性剂的有机溶剂均可加入， 例如上述定义的有机溶剂。优选用同种溶剂来溶解改性剂和α-酮羰基化合 物。
对于反应器大小没有限制，只要能保证充分的热交换。合适的反应器由 一个1～40毫升的、可用电加热带加热或用冷却夹套来冷却的不锈钢或铬 镍铁合金管道组成。以热电偶来测量管中心温度。根据反应器体积，催化剂 床含有例如，约0.1～约20克催化剂。然而，可以使用其它类型或大小的适 于进行连续加氢反应的反应器。
在该方法的最后，反应产物从反应器中排出，并通过现有技术中熟知的 方法诸如结晶或蒸馏回收α-酮羰基化合物。
现在，本发明将以下图来说明。
图1为以加氢反应装置简图形式所示的本发明一个实施方案的流程图。 先将固体α-酮羰基化合物溶于有机溶剂中，形成底物，将改性剂加入到底物 中。实施例1和2为根据图1进行的加氢反应过程。
本方法通常开始于在容器(1)中溶解α-酮羰基化合物和改性剂。得到的溶 液中含有约0.1重量％～约100重量％的α-酮羰基化合物和约1·10-5重量 ％～约0.5重量％的改性剂。
在反应温度开始质量流，例如实施例1和2中所用的分别为17℃和20 ℃。上述含α-酮羰基化合物和改性剂的溶液泵入固定床反应器(2)中，并与氢 气接触开始加氢反应。在进行催化前，反应器先以氮气冲扫。
随后，容器(1)中的内含物连续泵入固定床反应器中。溶液流速优选为约 0.1～约50毫升/分钟。优选α-酮羰基化合物的流量为2·10-5～2·10-2摩尔/克 催化剂/分钟。更优选溶液流速为约2.5～约10毫升/分钟，α-酮羰基化合物 的流量为约2·10-4～约3·10-3摩尔/克催化剂/分钟。
改性剂的流速优选为约2·10-9～约2·10-4摩尔/克催化剂/分钟，更优选 为约2·10-8～约7·10-6摩尔/克催化剂/分钟。
氢气通过包括一个压缩机(4)和压力控制系统(5)的流送管(3)不断注入固 定床反应器中。惰性气体，例如氮气，经管线(7)注入反应器(2)中。
进入反应器的氢气流速由转子流量计来计量与监控。合适的氢气流速为 约0.0001摩尔/分钟(2.4毫升/分钟)～约1摩尔/分钟(24000毫升/分钟)，以及 约5·10-6～约10摩尔/克催化剂/分钟。
加氢反应过程可在约-20℃～约100℃相对较低的温度下进行，优选温 度范围为约-10℃～约50℃，最优选的温度范围是约0℃～约20℃。
压力适当地调至约2巴～约150巴，优选约40巴～约100巴。
加氢反应区的流出物经两步膨胀组件(6)后流至分离器，在其中回收α- 羟基羰基化合物。
图2为以加氢反应装置简图形式表示的本发明另一个实施方案的流程 图。反应器装有超临界溶剂。实施例3和4为根据图2进行的加氢反应。
本方法开始于在容器(1)中溶解α-酮羰基化合物和改性剂，或将含改性剂 的溶液加至液体α-酮羰基化合物中。所得溶液的浓度如下：约0.1重量％～ 约100重量％的α-酮羰基化合物和约1·10-6重量％～约0.5重量％的改性 剂。
反应器(2)通过含一个压缩机(4)和压力控制系统(5)的流送管(3)来装入超 临界溶剂。
在反应温度，如实施例3和4分别所用的为50℃和36℃下，有机相开 始流动。上述溶液泵入固定床反应器(2)中，并与氢气接触开始加氢反应。
随后将容器(1)中的内含物以与图1所示的方法相同的溶液流速连续泵 入固定床反应器中。
超临界共溶剂的流速优选为约50毫升/分钟～5000毫升/分钟。
使用液体α-酮羰基化合物时，所用的超临界共溶剂的流速为约50毫升/ 分钟～约5000毫升/分钟。
改性剂的流速优选为约2.10-11～约2.10-4摩尔/克催化剂/分钟。
氢气经包括压力控制系统的流送管(7)连续注入固定床反应器中。进入反 应器的氢气流速由转子流量计来计量与监控。
合速的氢气流速为约0.0001摩尔/分钟(2.4毫升/分钟)～约1摩尔/分钟 (24000毫升/分钟)，以及约5·10-6～约10摩尔/克催化剂/分钟。
加氢反应可在约-20℃～约100℃相对较低的温度下进行，优选温度范 围为30℃～60℃，最优选温度范围是约35℃～约50℃。压力适当地调至 约2巴～约150巴，优选约40巴～约100巴。
为了更全面地证明本发明的优点，进行了下列实施例，在这些实施例 中，使用体积为38毫升的固定床反应器。 实施例号 1 2 3 4 底物 α-酮泛内酯 丙酮酸乙酯 α-酮泛内酯 丙酮酸乙酯 溶剂 甲苯 甲苯 甲苯/超临界乙 烷 超临界乙烷 溶剂流量(毫升/分钟) 5 5 5/4800 750 底物流量(摩尔/分钟) 3.9·10-4 7.6·10-4 3.9·10-4 4.3·10-3 改性剂 辛可尼定 改性剂流量(摩尔/分钟) 1.1·10-6 5.7·10-7 1.1·10-6 4.2·10-6 氢气流量(毫升/分钟) 80 80 1019 927 温度(℃) 17 20 50 36 压力(巴) 40 40 100 60 催化剂 5重量％Pt/氧化铝Engelhard 4759型 催化剂用量(克) 1 1 1 0.5 转化率 100 86.4 100 95 ee(％) 79.7 89.9 62.1 74.8