技术领域：
本发明涉及一种合成白藜芦醇的新方法。
背景技术：
白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，保持血液畅通，它也 可防止癌症的发生及发展，白藜芦醇具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾 病。关于白藜芦醇的合成方法文献报道的有
1.通过Perkins反应合成白藜芦醇
早在1941年Spath和Kromp首次尝试乙1，3-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯 甲酸钠为底物通过Perkin反应得到顺式缩合产物；然后将该顺式产物置于甲醇 和盐酸的混合液48h后顺式产物异构化得到反式结晶。反应式如下
refer：J.Org.Chem，1997，62，4821-4826
2.通过witting反应合成白藜芦醇
Witting反应所需条件温和、产物易分离并具有良好的立体选择性，通过 Witting反应合成均二苯乙烯类化合物为众多科学家所采用。以3，5-二甲氧基苯甲 醛和对甲氧基苄基溴经Witting反应、顺反异构化和去保护基三步反应及分离提 纯得到白藜芦醇。反应式如下
refer：Chinese Chemical Letters 1998，9(11)，1003-1004
3.通过heck反应合成白藜芦醇
这一路线的关键步骤是通过Heck反应在两个芳环之间形成一个烯键，产物 为单一的反式产物。该路线的反应物之一二羟基苯乙烯仍是通过Witting反应由 3，5-二羟基苯甲醛制得，所得二羟基苯乙烯的羟基再乙酰化保护。反应式如下
refer：Tetrahedron Letters 2002，43(4)，597-598Heck法合成白藜芦醇的反应条件对 于无水无氧的要求很高，达到比较高的收率有一定的难度，而且钯催化剂的污染 很严重。
以上所述方法存在比较普遍的问题是反应的收率不高、反应的条件相对比较 苛刻、工业化难度大，另外一个明显的缺点是成本高。本发明的目的是提供了— 种制备白藜芦醇的新方法，本方法具有反应收率高、反应条件相对温和、易于实 现工业化并且成本低的优点。
发明内容：
本发明提供一种合成白藜芦醇的新方法。
本发明的方法，包括以下步骤：
1)3，5-二甲氧基苄溴与金属镁反应生成格式试剂3，5-二甲氧基苄溴化镁， 2)3，5-二甲氧基苄溴化镁与茴香醛进行亲核加成反应生成3，5，4’-三甲氧基二 苯乙醇，
3)3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇脱水生成3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯，
4)3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯脱甲基得到白藜芦醇。
以下通过反应式说明本发明的反应步骤：
步骤1由3，5-二甲氧基苄溴制备3，5-二甲氧基苄基溴化镁(即格氏试剂)
在无水四氢呋喃或无水乙醚中反应，反应需要加热或超声，一般情况下超声 的效果要更好一些。
步骤2由3，5-二甲氧基苄基溴化镁制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇
在无水四氢呋喃或无水乙醚中反应。将上述格氏试剂溶液缓慢滴加到冷却的 茴香醛溶液中，室温搅拌至反应完全。茴香醛与格氏试剂的物质的量比1.1～1： 1。然后加稀酸(如稀盐酸、稀硫酸等)或强酸弱碱盐(如氯化铵)的水溶液。 回收溶剂，剩余物用有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷等)萃取，干燥、浓缩得 到产品。
步骤3由3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯
在甲苯或二甲苯中进行反应。反应中需要加入催化量的酸(如对甲基苯磺 酸)。回流去水，反应时间一般为18～26h。
步骤4由3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯制备白藜芦醇
反应在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿等)中进行。在冷却的条件下向3，5，4’- 三甲氧基二苯乙烯的溶液中缓慢滴加三溴化硼溶液。室温搅拌至反应完全，加水。 加入有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)萃取、干燥、浓缩，得到产品。
以上方法和现有技术相比，优点在于，反应条件缓和，使用的溶剂范围广泛， 操作简单，产率高，纯度高，成本低，适合大规模生产。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：由3，5-二甲氧基苄溴制备3，5-二甲氧基苄基溴化镁(即格氏试剂)
于干燥的1000mL三口反应瓶中加入经过打磨的镁屑26g(1.07mol)、无水 THF100mL，开动搅拌，在氮气保护下加热至60℃；缓慢加入231g(1mol)3，5- 二甲氧基溴苄和400mLTHF的溶液，加热回流搅拌1h，冷却；于超声波中反应 10min，反应剧烈，待镁条消失后，冷却备用。
实施例2：由3，5-二甲氧基苄基溴化镁制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇
于干燥的2000mL三口反应瓶中，加入140g(1.03mol)茴香醛、无水 THF40mL，冰水浴冷却到10℃以下；开动搅拌，缓慢加入例1中制备的3，5-二 甲氧基苄基溴化镁THF溶液，保持温度在10～15℃内波动；滴加完毕，于室温 搅拌2h。反应毕，冰浴冷却，加入氯化铵(30g)和水(100mL)，搅拌30min； 将反应物倾入500mL水中，回收溶剂THF。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无 水氯化钙干燥，旋蒸得到白色固体245g(收率85％)。
实施例3：由3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇制备3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯
于干燥的1000mL单口反应瓶中加入3，5，4’-三甲氧基二苯乙醇144g (0.5mol)、5g对甲苯磺酸和600mL无水甲苯；装上回流去水装置；开动搅拌， 缓缓加热至回流；回流18h。反应毕，回收溶剂甲苯。得到的固体在95％乙醇中 重结晶，得到102g类白色固体(收率76％)。
实施例4：由3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯制备白藜芦醇
向100mL三口烧瓶中加入3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯0.54g，以40mL无水二 氯甲烷溶解，冰水浴冷却至0℃以下，充氮气保护。搅拌下缓慢滴加2.5g三溴化 硼的无水二氯甲烷溶液20mL，室温搅拌6h。冰水浴冷却至0℃，滴加冷却蒸馏 水50mL，将反应瓶倾入200mL冰水中，搅拌，产生白色沉淀。乙酸乙酯萃取， 有机相以饱和氯化钠溶液洗至中性，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到黄色 粉末，以甲醇/水重结晶，得到类白色固体0.42g，收率92％。