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1、(10)授权公告号 CN 101585777 B (45)授权公告日 2013.04.10 CN 101585777 B *CN101585777B* (21)申请号 200910100326.0 (22)申请日 2009.07.02 C07C 217/74(2006.01) C07C 213/08(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (73)专利权人 浙江美诺华药物化学有限公司 地址 312369 浙江省上虞市杭州湾上虞工业 园区经 13 路 8 号 (72)发明人 沈正清 汪辉东 冯玲 余睿 WO 03/050074 A1,2003.06.19, WO 03/0500。
2、74 A1,2003.06.19, CN 101279926 A,2008.10.08, (54) 发明名称 盐酸文拉法辛晶型 Form 的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种制备盐酸文拉法辛晶型 Form I 的方法， 该方法包括往文拉法辛甲苯溶液 中通入氯化氢气体或氯化氢的醇溶液， 得到盐酸 文拉法辛晶型 Form I， 其有益效果主要体现在 ： 该工艺操作方法简单方便， 且得到盐酸文拉法辛 晶型 Form I 的收率高， 纯度高， 利于产业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李满宇 权利要求书 1 页 说明书 2 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家。
3、知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 2 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种制备盐酸文拉法辛晶型 Form I 的方法， 其特征在于将 N， N- 二去甲基文拉 法辛或其盐酸盐， 在甲酸， 甲醛， 氢氧化钠水溶液中回流反应， 反应完毕后， 调 ph 值为 11.5-12.5， 用甲苯萃取， 得到文拉法辛甲苯溶液 ； 往文拉法辛甲苯溶液中加入氯化氢的醇 溶液， 过滤得到盐酸文拉法辛晶型 Form I。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所述的醇为 C1 C4 的烷烃醇。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于所述的醇为乙醇。 4.根据。
4、权利要求1至3任一所述的制备方法， 其特征在于加入氯化氢， 使得文拉法辛甲 苯溶液的 PH 值为 0.5 3。 权 利 要 求 书 CN 101585777 B 2 1/2 页 3 盐酸文拉法辛晶型 Form I 的制备方法 ( 一 ) 技术领域 0001 本发明涉及一种制备盐酸文拉法辛晶型 Form I 的方法， 属化工和化学医药领域。 ( 二 ) 背景技术 0002 盐酸文拉法辛 (venlafaxine hydrochloride)， 1-2-( 二甲胺基 )-1-(4- 甲氧基 苯基 ) 乙基 环己醇盐酸， 商品名 Effexor， 是美国惠氏公司开发的新一代抗抑郁药， 1993 年底。
5、获得美国 FDA 批准。 0003 欧洲专利 EP112669 公开了盐酸文拉法辛的制备方法， 这种盐酸盐是理想的， 这是 因为其确保了文拉法辛能够被方便的进行配制， 但仍然需要制造出具有重现性、 纯的和结 晶形式的盐酸文拉法辛以确保该制剂符合严格的药物需求和规范， 此外还需能稳定而不需 要特殊的储存条件。 0004 现已有多篇专利公开了盐酸文拉法辛的多晶型物， 本发明我们选择制备盐酸文拉 法辛晶型 Form I 0005 PCT专利W00246140A公开的制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法， 为盐酸文拉法 辛从一种有机溶剂中结晶得到， 所述的溶剂选自 1， 4- 二氧六环、 1， 3-。
6、 二氧六环、 四氢呋喃 或异丙醇。 0006 PCT专利W02005058796A公开的制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法是盐酸文拉 法辛从乙酸异丙酯和 / 或环己烷中结晶。 ( 三 ) 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种不同于现有技术的方法制备盐酸文拉法辛晶型 FormI。 0008 为达到发明目的本发明采用的技术方案是 ： 0009 一种制备盐酸文拉法辛晶型 Form I 的方法包括往文拉法辛甲苯溶液中加入氯化 氢， 使得文拉法辛甲苯溶液的 PH 值为 0.5 3， 过滤得到盐酸文拉法辛晶型 Form I ； 0010 当所述的氯化氢为氯化氢的醇溶液， 所述的醇为C1C4的烷烃。
7、醇时， 直接析出盐 酸文拉法辛晶型 Form I ； 0011 所述的 C1 C4 的烷烃醇为甲醇， 乙醇， 异丙醇， 正丁醇等 ； 0012 当所述的当氯化氢为氯化氢气体时， 先加水溶解， 后蒸馏， 得到所述的盐酸文拉法 辛晶型 Form I， 这里加水量与反应起始物料 N， N- 二去甲基文拉法辛或其盐酸盐有关， 所 述的 N， N- 二去甲基文拉法辛盐酸盐与加水溶解这一步中加水量的质量比为 (1 0.15 0.8)， 所述的蒸馏这一步， 使得水分的质量百分含量不大于 3 ； 0013 所述的文拉法辛甲苯溶液是以N， N-二去甲基文拉法辛或N， N-二去甲基文拉法辛 盐酸盐为原料制备得到的。
8、。 0014 具体的， 制备文拉法辛甲苯溶液的方法为 ： 将 N， N- 二去甲基文拉法辛或其盐酸 盐， 在甲酸， 甲醛， 氢氧化钠水溶液中回流反应， 反应完毕后， 用碱调 ph 值为 11.5-12.5， 用 甲苯萃取， 得到文拉法辛甲苯溶液。 说 明 书 CN 101585777 B 3 2/2 页 4 0015 本发明的有益效果主要体现在 ： 该工艺操作方法简单方便， 且得到盐酸文拉法辛 晶型 Form I 的收率高， 纯度高， 利于产业化生产。 ( 四 ) 附图说明 0016 图 1 表示盐酸文拉法辛晶型 Form I 的 X- 射线粉末衍射图。 ( 五 ) 具体实施方式 0017 下。
9、面结合具体实施例对本发明进行进一步描述， 但本发明的保护范围并不仅限于 此 ： 0018 实施例 1 ： 文拉法辛甲苯溶液的制备 0019 将 N， N- 二去甲基文拉法辛盐酸盐 0.70kg 溶于纯化水 0.32L 中， 在室温下缓慢加 入 0.45Kg 甲酸， 0.49Kg 33甲醛， 3N 氢氧化钠溶液 1.64L ； 回流反应 5 小时， 冷却至 20 30， 用碱控制反应液 PH 值在 11.8 12.3 ； 用甲苯萃取， 萃取物用水洗涤后得到文拉法辛 甲苯溶液用于下一步反应。 0020 实施例 2 ： 盐酸文拉法辛晶型 Form I 的制备 0021 往按实施例1制得的文拉法辛甲苯。
10、溶液中通入氯化氢气体， 调节PH值至2-3， 然后 加纯化水 0.15kg 溶解， 蒸馏， 使得水份的质量百分含量不大于 3， 即到的悬浮液通过过滤 即可得到晶型 Form I， 干燥得 0.665kg， 摩尔收率为 86.5。 0022 实施例 3 ： 盐酸文拉法辛晶型 Form I 的制备 0023 往按实施例 1 制得的文拉法辛甲苯溶液中加入 0.35kg30 40的氯化氢的乙醇 溶液， 调节 PH 值至 2.5-3， 此时析出晶体， 过滤即可得到晶型 Form I， 干燥得 0.665kg， 摩尔 收率为 91.05。 0024 实施例 4 ： 盐酸文拉法辛晶型 Form I 的制备 。
11、0025 往按实施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 3040的氯化氢的异丙 醇溶液， 调节 PH 值至 1.5-2， 此时析出晶体， 过滤即可得到晶型 Form I， 干燥得 0.665kg， 摩 尔收率为 91.05。 0026 实施例 5 ： 盐酸文拉法辛晶型 Form I 的制备 0027 往按实施例 1 制得的文拉法辛甲苯溶液中加入 0.35kg30 40的氯化氢的乙醇 溶液， 调节 PH 值至 0.5-1.5， 此时析出晶体， 过滤即可得到晶型 Form I， 干燥得 0.735kg， 摩 尔收率为 95.9。 说 明 书 CN 101585777 B 4 1/1 页 5 图 1 说 明 书 附 图 CN 101585777 B 5 。