一种D-(-)-酒石酸的新制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711399743.0 (22)申请日 2017.12.22 (71)申请人 浙江金伯士药业有限公司 地址 311418 浙江省杭州市富阳区里山镇 金伯士路1号 (72)发明人 孙杭炬冯忠平方庆法 (74)专利代理机构 浙江翔隆专利事务所(普通 合伙) 33206 代理人 沈绿怡 (51)Int.Cl. C07C 303/28(2006.01) C07C 309/66(2006.01) C07C 67/30(2006.01) C07C 69/67(2006.01) C07C。

2、 51/43(2006.01) C07C 59/255(2006.01) C07C 27/02(2006.01) (54)发明名称 一种D-(-)-酒石酸的新制备方法 (57)摘要 一种D-(-)-酒石酸的新制备方法， 涉及一种 在医药合成领域内应用广泛的拆分剂D-(-)-酒 石酸的制备方法。 该方法依次包括如下步骤： 采 用(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸二乙酯作为原料， 经羟基保护后， 再通过乙酰氧基取代， 最后进行 水解反应制得D-(-)-酒石酸， 本发明提出了一条 新的路线通过选择性取代反应直接制得手性的 羟基保护的D-(-)-酒石酸酯， 再水解得到产物， 各步反应条件易于操作、 。

3、工艺简单， 各步反应均 为较常规操作。 权利要求书1页 说明书4页 CN 108084064 A 2018.05.29 CN 108084064 A 1.一种D-(-)-酒石酸的新制备方法， 其特征在于： 以式 （ ） 表示的D-(-)-酒石酸按照如 下步骤获得： () () ( ) A (2R,3R)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备 在反应器中加入(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸二乙酯1倍， 二氯甲烷5-10倍(重量比)和 甲磺酰氯1.11-1.23倍(重量比)， 搅拌均匀后用冰盐水浴冷却至-10， 再滴加加入三乙胺 0.98-0.99倍 （重量比） ， 然后在-10下搅。

4、拌下反应4-6小时， 反应结束， 升温至室温， 反应混 合物水洗后干燥， 常压蒸馏除去溶剂， 得到的液体为(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二 乙酯 （） ； 可直接用于下一步反应； B (2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 1倍和DMF4-8倍(重量 比)， 在搅拌条件下分批加入乙酸钾0.54-0.60倍 （重量比） ， 然后加热至80， 继续搅拌反应 6-10小时， 反应完毕后降温至室温， 过滤除去不溶物， 减压蒸除大部分溶剂后， 将残余物倒 入冰水中， 再用二氯甲烷5倍 （重量比） 萃取。

5、， 分液， 有机相经干燥后浓缩除去溶剂， 得到(2S, 3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） ； 可直接用于下一步反应； C D-(-)-酒石酸 （ ） 的制备 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 1倍和浓度为5%的氢氧化 钠水溶液5-10倍(重量比)， 搅拌均匀后升温至60， 然后继续搅拌反应5-10小时， 反应完毕 后冷却至室温， 搅拌下缓慢加入浓度为5%的稀盐酸调节混合液pH为2-3， 然后过滤除去不溶 物， 再通过减压蒸馏除去大部分溶剂， 加入少量D-(-)-酒石酸 （ ） 晶种， 搅拌结晶然后静置 过夜， 过滤收集析出的晶体， 为D-(-)-酒。

6、石酸 （ ） 。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108084064 A 2 一种D-(-)-酒石酸的新制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种在医药合成领域应用比较广泛的拆分剂的制备方法， 具体涉及一 种制备D-(-)-酒石酸的方法。 背景技术 0002 酒石酸广泛用作饮料和其他食品的酸化剂， 一般以钾盐的形式存在于多种植物的 果实中。 酒石酸能与多种金属离子络合， 可作金属表面的清洗剂和抛光剂。 酒石酸钾钠 （罗 谢尔盐） 可配制费林试剂， 还可用于医药作为缓泻剂和利尿剂， 还用作辛可芬的中间体。 其 晶体有压电性质， 可用于电子工业。 用作色谱分析试剂及掩蔽剂， 用作医药拆分剂、 。

7、食品添 加剂、 生化试剂等。 0003 在已知文献中， 制备酒石酸的方法比较多， 一般采用生物发酵和催化氧化的方法 制备， 但是其中D-(-)-酒石酸的制备方法比较少， 一般采用发酵法获得的发酵菌体再一系 列生物催化反应， 生成相应的D-(-)-酒石酸， 但是该方法使用的菌株较为特殊， 并且菌株的 培养和使用要求较高， 不利于大规模生产。 0004 在查阅了大量国内外相关文献和专利以后， 我们设计了一种新方法， 采用L- （+） - 酒石酸二乙酯作为原料， 通过选择性取代反应直接制得手性的羟基保护的D-(-)-酒石酸 酯， 再通过水解反应得到D-(-)-酒石酸。 该方法有效的避免了生物方法中菌。

8、株培养和使用 的高要求， 利于市场推广。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种设备简单、 反应条件温和、 便于操作并无损环境的应 用比较广泛的拆分剂D-(-)-酒石酸的制备方法。 为达上述目的， 我们进行了一系列实验， 提 出了一条全新的合成路线。 0006 实现本发明的技术方案如下 ： 一种D-(-)-酒石酸的新制备方法， 其特征在于： 以式 （ ） 表示的D-(-)-酒石酸按照如下 步骤获得： () () ( ) A (2R,3R)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备 在反应器中加入(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸二乙酯1倍， 二氯甲烷5-10倍(重量比)和 甲磺酰。

9、氯1.11-1.23倍(重量比)， 搅拌均匀后用冰盐水浴冷却至-10， 再滴加加入三乙胺 0.98-0.99倍 （重量比） ， 然后在-10下搅拌下反应4-6小时， 反应结束， 升温至室温， 反应混 合物水洗后干燥， 常压蒸馏除去溶剂， 得到的液体为(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二 乙酯 （） 。 可直接用于下一步反应。 0007 B (2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备 说明书 1/4 页 3 CN 108084064 A 3 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 1倍和DMF4-8倍(重量 比)， 在搅拌条件下分批加入乙酸。

10、钾0.54-0.60倍 （重量比） ， 然后加热至80， 继续搅拌反应 6-10小时， 反应完毕后降温至室温， 过滤除去不溶物， 减压蒸除大部分溶剂后， 将残余物倒 入冰水中， 再用二氯甲烷5倍 （重量比） 萃取， 分液， 有机相经干燥后浓缩除去溶剂， 得到(2S, 3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 。 可直接用于下一步反应。 0008 C D-(-)-酒石酸 （ ） 的制备 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 1倍和浓度为5%的氢氧化 钠水溶液5-10倍(重量比)， 搅拌均匀后升温至60， 然后继续搅拌反应5-10小时， 反应完毕 后冷却至室温， 。

11、搅拌下缓慢加入浓度为5%的稀盐酸调节混合液pH为2-3， 然后过滤除去不溶 物， 再通过减压蒸馏除去大部分溶剂， 加入少量D-(-)-酒石酸 （ ） 晶种， 搅拌结晶然后静置 过夜， 过滤收集析出的晶体， 为D-(-)-酒石酸 （ ） 。 0009 本发明的优点有： 1， 本发明所用路线避免了生物方法中菌株培养和使用过程中的高要求， 通过选择性取 代直接得到相应的手性手性中间体。 0010 2， 本发明反应条件相对温和， 各步反应均为较常规的操作， 经过两步反应得到产 物， 易于控制， 无需复杂和特殊的设备。 具体实施方式 0011 下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的： 实施例1。

12、 A (2R,3R)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备 在反应器中加入(2R ,3R)-2,3-二羟基丁二酸二乙酯 （206g， 1 .0mol） ， 二氯甲烷 (2000g)和甲磺酰氯 (252g， 2.2mol)， 搅拌均匀后用冰盐水浴冷却至-10， 再滴加加入三 乙胺 （202g） ， 然后在-10下搅拌下反应6小时， 反应结束， 升温至室温， 反应混合物水洗后 干燥， 常压蒸馏除去溶剂， 得到的液体为(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） ， 为 295.6g， 收率约80.8%。 可直接用于下一步反应。 0012 B (2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁。

13、二酸二乙酯 （） 的制备 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） （362g， 1.0mol） 和DMF （2850g） ， 在搅拌条件下分批加入乙酸钾 （215.6g， 2.2mol） ， 然后加热至80， 继续搅拌反应 10小时， 反应完毕后降温至室温， 过滤除去不溶物， 减压蒸除大部分溶剂后， 将残余物倒入 冰水中， 再用二氯甲烷 （1810g） 萃取， 分液， 有机相经干燥后浓缩除去溶剂， 得到(2S,3S)-2, 3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） ， 为242.8g， 收率约82.6%。 可直接用于下一步反应。 0013 C D-(-)-酒石酸 （ ） 。

14、的制备 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） （290g， 1.0mol） 和浓度为 5%的氢氧化钠水溶液 (2900g)， 搅拌均匀后升温至60， 然后继续搅拌反应10小时， 反应完 毕后冷却至室温， 搅拌下缓慢加入浓度为5%的稀盐酸调节混合液pH为2-3， 然后过滤除去不 溶物， 再通过减压蒸馏除去大部分溶剂， 加入少量D-(-)-酒石酸 （ ） 晶种， 搅拌结晶然后静 置过夜， 过滤收集析出的晶体， 干燥后得到D-(-)-酒石酸 （ ） ， 为136.8g， 收率约91.2%。 纯度 99.56% （用0.5mol/L氢氧化钠溶液滴定） ， 比旋光度 D25。

15、： -12.3 。 说明书 2/4 页 4 CN 108084064 A 4 0014 实施例2 其他步骤与实施例1相同， 只是A步骤的(2R,3R)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备方法如下： 在反应器中加入(2R ,3R)-2,3-二羟基丁二酸二乙酯 （206g， 1 .0mol） ， 二氯甲烷 (1050g)和甲磺酰氯 (229g， 2.0mol)， 搅拌均匀后用冰盐水浴冷却至-10， 再滴加加入三 乙胺 （202g） ， 然后在-10下搅拌下反应4小时， 反应结束， 升温至室温， 反应混合物水洗后 干燥， 常压蒸馏除去溶剂， 得到的液体为(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧。

16、基丁二酸二乙酯 （） ， 为 263.2g， 收率约72.8%。 可直接用于下一步反应。 0015 实施例3 其他步骤与实施例1相同， 只是A步骤的(2R,3R)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的制备方法如下： 在反应器中加入(2R ,3R)-2,3-二羟基丁二酸二乙酯 （206g， 1 .0mol） ， 二氯甲烷 (1500g)和甲磺酰氯 (240.5g， 2.1mol)， 搅拌均匀后用冰盐水浴冷却至-10， 再滴加加入 三乙胺 （202g） ， 然后在-10下搅拌下反应5小时， 反应结束， 升温至室温， 反应混合物水洗 后干燥， 常压蒸馏除去溶剂， 得到的液体为(2S,3S)-2。

17、,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） ， 为275.7g， 收率约76.2%。 可直接用于下一步反应。 0016 实施例4 其他步骤与实施例1相同， 只是B步骤的(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的 制备方法如下： 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） （362g， 1.0mol） 和DMF （1450g） ， 在搅拌条件下分批加入乙酸钾 （196g， 2.0mol） ， 然后加热至80， 继续搅拌反应6 小时， 反应完毕后降温至室温， 过滤除去不溶物， 减压蒸除大部分溶剂后， 将残余物倒入冰 水中， 再用二氯甲烷 （1810g） 萃取， 分。

18、液， 有机相经干燥后浓缩除去溶剂， 得到(2S,3S)-2,3- 二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） ， 为200.5g， 收率约69.1%。 可直接用于下一步反应。 0017 实施例5 其他步骤与实施例1相同， 只是B步骤的(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） 的 制备方法如下： 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二甲磺酰氧基丁二酸二乙酯 （） （362g， 1.0mol） 和DMF （2150g） ， 在搅拌条件下分批加入乙酸钾 （205.8g， 2.1mol） ， 然后加热至80， 继续搅拌反应 8小时， 反应完毕后降温至室温， 过滤除去不溶物， 减压蒸除大部分溶剂后， 将。

19、残余物倒入冰 水中， 再用二氯甲烷 （1810g） 萃取， 分液， 有机相经干燥后浓缩除去溶剂， 得到(2S,3S)-2,3- 二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） ， 为218.8g， 收率约75.4%。 可直接用于下一步反应。 0018 实施例6 其他步骤与实施例1相同， 只是C步骤的D-(-)-酒石酸 （ ） 的制备方法如下： 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） （290g， 1.0mol） 和浓度为 5%的氢氧化钠水溶液 (1450g)， 搅拌均匀后升温至60， 然后继续搅拌反应5小时， 反应完 毕后冷却至室温， 搅拌下缓慢加入浓度为5%的稀盐酸调节混合液pH为。

20、2-3， 然后过滤除去不 溶物， 再通过减压蒸馏除去大部分溶剂， 加入少量D-(-)-酒石酸 （ ） 晶种， 搅拌结晶然后静 置过夜， 过滤收集析出的晶体， 干燥后得到D-(-)-酒石酸 （ ） ， 为111.3g， 收率约74.2%。 纯度 说明书 3/4 页 5 CN 108084064 A 5 99.52% （用0.5mol/L氢氧化钠溶液滴定） ， 比旋光度 D25： -12.4 。 0019 实施例7 其他步骤与实施例1相同， 只是C步骤的D-(-)-酒石酸 （ ） 的制备方法如下： 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） （290g， 1.0mol） 和。

21、浓度为 5%的氢氧化钠水溶液 (1600g)， 搅拌均匀后升温至60， 然后继续搅拌反应7小时， 反应完 毕后冷却至室温， 搅拌下缓慢加入浓度为5%的稀盐酸调节混合液pH为2-3， 然后过滤除去不 溶物， 再通过减压蒸馏除去大部分溶剂， 加入少量D-(-)-酒石酸 （ ） 晶种， 搅拌结晶然后静 置过夜， 过滤收集析出的晶体， 干燥后得到D-(-)-酒石酸 （ ） ， 为120.7g， 收率约80.5%。 纯度 99.53% （用0.5mol/L氢氧化钠溶液滴定） ， 比旋光度 D25： -12.2 。 0020 实施例8 其他步骤与实施例1相同， 只是C步骤的D-(-)-酒石酸 （ ） 的制。

22、备方法如下： 在反应器中加入(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基丁二酸二乙酯 （） （290g， 1.0mol） 和浓度为 5%的氢氧化钠水溶液 (2500g)， 搅拌均匀后升温至60， 然后继续搅拌反应9小时， 反应完 毕后冷却至室温， 搅拌下缓慢加入浓度为5%的稀盐酸调节混合液pH为2-3， 然后过滤除去不 溶物， 再通过减压蒸馏除去大部分溶剂， 加入少量D-(-)-酒石酸 （ ） 晶种， 搅拌结晶然后静 置过夜， 过滤收集析出的晶体， 干燥后得到D-(-)-酒石酸 （ ） ， 为129.4g， 收率约86.3%。 纯度 99.57% （用0.5mol/L氢氧化钠溶液滴定） ， 比旋光度 D25： -12.5 。 0021 尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举， 应当理解， 对 于本领域一个熟练的技术人员来说， 对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替 代方案是显然的， 都不能脱离本发明精神的实质， 本发明中出现的术语用于对本发明技术 方案的阐述和理解， 并不能构成对本发明的限制。 说明书 4/4 页 6 CN 108084064 A 6 。