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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711424867.X (22)申请日 2017.12.25 (71)申请人 广西万德药业有限公司 地址 530105 广西壮族自治区南宁市东盟 经济技术开发区武华大道152号 (72)发明人 杨坤于传云 (74)专利代理机构 深圳新创友知识产权代理有 限公司 44223 代理人 梁月钊 (51)Int.Cl. C07J 5/00(2006.01) (54)发明名称 甾体药物17位侧链的合成方法 (57)摘要 本发明提供了一种甾体药物17位侧链的合 成方法, 其特征在于该甾。
2、体药物17位侧链的合成 以化合物 为起始原料, 经亲核、 酯化、 消除、 氧化 反应等反应合成17位侧链, 相较于传统工艺, 采 用3-羟基丙腈上氰基, 而不使用丙酮腈醇或氰化 钠等剧毒物, 安全、 环保性更高, 而且各步反应相 对容易实现, 收率高, 纯度高, 生产更加经济、 安 全, 更适合工业生产。 权利要求书3页 说明书11页 附图1页 CN 108101950 A 2018.06.01 CN 108101950 A 1.一种甾体药物17位侧链的合成方法, 所述甾体激素类药物中间体的结构式如下所 示: 式中, R16为 或 -CH3, 或者-H2; 其特征在于: S1: 亲核反应, 在。
3、惰性气体保护下, 3-羟基丙腈和极性非质子溶剂混合, 用非亲核性强 碱处理后加入助溶剂, 再与化合物 反应, 制得化合物; 式中, R16定义同上; 式中, 环A和B代表以下基团: 式中, R3代表醚或酯的残基, 当R3代表醚的残基时, R3为C1C2的烃基或C6C8的芳烃; 当 R3代表酯的残基时, 其为-COR3; S2: 酯化反应, 用吡啶和乙酸酐对化合物进行处理, 得化合物; S3: 消除反应, 在惰性气体保护下, 化合物溶于有机溶剂中, 与消除剂反应制得化合 物; 权利要求书 1/3 页 2 CN 108101950 A 2 S4: 氧化反应, 若起始原料环A和B为 a, 化合物直接。
4、经氧化反应制得化合物a; S4 : 缩酮保护, 若起始原料环A和B为 b, 化合物需对3-羰基进行缩酮保护制得化合 物b; S5 : 氧化反应, CH3化合物b经氧化反应制得化合物。 2.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述合成步骤S1中 的极性非质子溶剂为乙醚或四氢呋喃, 非亲核性强碱为二异丙基氨基锂、 二异丁基氨基锂 和二仲丁基氨基锂中的一种, 助溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。 3.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S3中的有 机溶剂为吡啶、 4-甲基吡啶、 三乙胺等有机弱碱溶剂的一种或多种; 所述消除剂为二氯亚 权利要求书。
5、 2/3 页 3 CN 108101950 A 3 砜、 三氯氧磷和五氯化磷中的一种。 4.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S4 缩酮 保护为, 在惰性气体保护下, 在催化剂存在下, 化合物在有机溶剂中, 加入原酸酯类化合 物, 和化学式为HO-(CH2)n-OH、 HS-(CH2)n-SH或HO-(CH2)n-SH的混合二醇、 二硫醇或硫醇反应 制得。 5.如权利要求4所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述所述催化剂为 盐酸、 氢溴酸及对甲苯磺酸中的一种; 所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 苯或甲苯中的一种 或多种; 所述原酸酯类化合。
6、物为原甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯、 原乙酸三甲酯和原乙酸三乙 酯中的一种。 6.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S1中化合 物 、 3-羟基丙腈和非亲核性强碱的摩尔比为1:(1.21.5):(2.43), 在反应温度为-80 -20条件下保温反应25h。 7.如权利要求4所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S2中化合 物和乙酸酐的摩尔比为1: (1.051.2); 反应温度为050, 反应时间为14h。 8.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S3中化合 物和消除剂的摩尔比为1:(1.11.5)。
7、; 反应温度为-400, 反应时间为0.52h。 9.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S4 中化 合物、 原酸酯和二醇类化合物的摩尔比为1: (1.21.5):(23); 若用二氯甲烷或氯仿作 溶剂, 反应温度为2540, 若用苯或甲苯作溶剂, 反应温度为80110; 反应时间为2 6h。 10.如权利要求1所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 其特征在于: 所述步骤S4和S5 中的若氧化剂为高锰酸钾, 有机溶剂为丙酮和乙二醇的混合溶剂, 反应温度为-1020, 反应时间为26h; 若氧化剂为锇酸钾, 有机溶剂为吡啶或三乙胺, 反应温度为2040, 反 。
8、应时间为1824h。 权利要求书 3/3 页 4 CN 108101950 A 4 甾体药物17位侧链的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域, 特别是涉及一种甾体药物17位侧链的合成方法。 背景技术 0002 甾体激素类药物(steroidhormonedrugs)是指分子结构中含有甾体结构的激素类 药物, 是临床上一类重要的药物, 主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。 甾体类激素药 物作为重要的肾上腺皮质激素类药物, 为地塞米松的同分异构体, 作用于波尼松龙和地塞 米松相同, 具有抗炎、 抗风湿、 抗过敏和抑制免疫等多种药理作用, 甾体类激素药物及其类 似物已成为临床使用最。
9、广泛的药物之一。 药理研究表明, 甾体类激素药物的药效与C17侧链 密切相关, 开发甾体类激素药物 C17侧链制备方法具有十分重要的意义。 其结构式如下所 示: 0003 0004 对于甾体激素类药物的合成, 大部分难点集中在17位侧链的合成, 特别是甾体类 激素药物和地塞米松这两大甾体激素类药物; 中国专利申请号为 201310595026.0, 公开号 为CN103641878A的专利文献公开了一种甾体类激素药物17位侧链的制备方法, 其合成路线 如下所示: 0005 0006 该合成路线, 氰化反应不可避免的用到剧毒的丙酮氰醇或氰化钠, 特别是R16为 或 -CH3时, 其氰化反应纯度和。
10、收率都较低, 反应废液处理、 反应溶剂回收都较困难, 易出现生 产安全事故。 0007 以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案, 其并不 必然属于本专利申请的现有技术, 在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日 已经公开的情况下, 上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。 说明书 1/11 页 5 CN 108101950 A 5 发明内容 0008 本发明的目的在于提出一种安全、 环保、 收率高、 纯度高的甾体药物17位侧链的合 成方法, 已解决上述现有技术存在的安全隐患大、 不环保、 反应收率低、 中间体纯度高的问 题。 0009 为此, 本发明提。
11、出一种甾体药物17位侧链的合成方法, 具体技术方案如下: 0010 一种甾体药物17位侧链的合成方法, 所述甾体激素类药物中间体的结构式如下所 示: 0011 0012 式中, R16为 或 -CH3, 或者-H2; 0013 S1: 亲核反应, 在惰性气体保护下, 3-羟基丙腈和极性非质子溶剂混合, 用非亲核 性强碱处理后加入助溶剂, 再与化合物 反应, 制得化合物; 0014 0015 式中, R16定义同上; 0016 式中, 环A和B代表以下基团: 0017 0018 式中, R3代表醚或酯的残基, 当R3代表醚的残基时, R3为C1C2的烃基或 C6C8的 芳烃; 当R3代表酯的残基。
12、时, 其为-COR3; 0019 S2: 酯化反应, 用吡啶和乙酸酐对化合物进行处理, 得化合物; 0020 0021 S3: 消除反应, 在惰性气体保护下, 化合物溶于有机溶剂中, 与消除剂反应制得 说明书 2/11 页 6 CN 108101950 A 6 化合物; 0022 0023 S4: 氧化反应, 若起始原料环A和B为 a, 化合物直接经氧化反应制得化合物a; 0024 0025 S4 : 缩酮保护, 若起始原料环A和B为 b, 化合物需对3-羰基进行缩酮保护制得 化合物b; 0026 0027 S5 : 氧化反应, 化合物b经氧化反应制得化合物。 0028 0029 优选地, 所。
13、述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述合成步骤S1中的极性非质子 溶剂为乙醚或四氢呋喃, 非亲核性强碱为二异丙基氨基锂、 二异丁基氨基锂和二仲丁基氨 基锂中的一种, 助溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。 0030 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S3中的有机溶剂为吡啶、 4-甲基吡啶、 三乙胺等有机弱碱溶剂的一种或多种; 所述消除剂为二氯亚砜、 三氯氧磷和五 说明书 3/11 页 7 CN 108101950 A 7 氯化磷中的一种。 0031 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S4 缩酮保护为, 在惰性 气体保护下, 在催化剂存在下, 化合物在有机溶剂。
14、中, 加入原酸酯类化合物, 和化学式为 HO-(CH2)n-OH、 HS-(CH2)n-SH或HO-(CH2)n-SH的混合二醇、 二硫醇或硫醇反应制得。 0032 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述所述催化剂为盐酸、 氢溴酸及 对甲苯磺酸中的一种; 所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 苯或甲苯中的一种或多种; 所述原 酸酯类化合物为原甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯、 原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯中的一种。 0033 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S1中化合物 、 3-羟基丙 腈和非亲核性强碱的摩尔比为1:(1.21.5):(2.43), 在反应温度为 -8。
15、0-20条件下 保温反应25h。 0034 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S2中化合物和乙酸酐 的摩尔比为1: (1.051.2); 反应温度为050, 反应时间为14h。 0035 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S3中化合物和消除剂 的摩尔比为1:(1.11.5); 反应温度为-400, 反应时间为0.52h。 0036 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S4 中化合物、 原酸酯 和二醇类化合物的摩尔比为1: (1.21.5):(23); 若用二氯甲烷或氯仿作溶剂, 反应温度 为2540, 若用苯或甲苯作溶剂, 反应温。
16、度为80110; 反应时间为26h。 0037 优选地, 所述的甾体药物17位侧链的合成方法, 所述步骤S4和S5 中的若氧化剂为 高锰酸钾, 有机溶剂为丙酮和乙二醇的混合溶剂, 反应温度为-1020, 优选为05, 反 应时间为26h; 若氧化剂为锇酸钾, 有机溶剂为吡啶或三乙胺, 反应温度为2040, 优选 为2530; 反应时间为1824h。 0038 本发明与现有技术相比, 优势有以下: 0039 (1)本发明提供了一种合成甾体类激素药物关键17位侧链的新方法, 所用辅料无 毒或低毒, 利于环保。 0040 (2)相较于传统工艺, 采用3-羟基丙腈上氰基, 而不使用丙酮腈醇或氰化钠等剧。
17、毒 物, 安全、 环保性更高, 而且各步反应相对容易实现, 收率高, 纯度高, 生产更加经济、 安全, 更适合工业生产。 0041 (3)本发明合成17位侧链的方式, 避免了1,4双键同时存在对反应的限制, 收率高、 成本低。 附图说明 0042 图1是实施例1的氧化产物的液相图谱; 0043 图2是实施例2的氧化产物的液相图谱。 具体实施方式 0044 一种甾体药物17位侧链的合成方法, 具体实验操作如下: 0045 S1亲核反应: 在惰性气体保护下, 化合物 、 3-羟基丙腈和非亲核性强碱的摩尔比 为1:(1.21.5):(2.43), 在反应温度为-80-20条件下保温反应25h; 00。
18、46 所述惰性气体为氦气、 氩气、 氮气、 氖气、 氙气; 极性非质子溶剂乙醚或四氢呋喃; 说明书 4/11 页 8 CN 108101950 A 8 非亲核性强碱为二异丙基氨基锂、 二异丁基氨基锂和二仲丁基氨基锂中的一种; 助溶剂为 二氯甲烷或三氯甲烷; 所述的非亲核性强碱的制备过程为, 在惰性气体保护下, 由二异丙 胺、 二异丁胺或二仲丁胺中的一种, 和正丁基锂、 正己烷于-80-40温度下反应制得; 0047 S2酯化反应: 化合物和乙酸酐的摩尔比为1:(1.051.2); 反应温度为 050 , 反应时间为14h; 0048 S3消除反应: 在惰性气体保护下, 化合物和消除剂的摩尔比为。
19、1:(1.11.5); 反 应温度为-400, 反应时间为0.52h; 所述惰性气体为氦气、 氩气、 氮气、 氖气、 氙气的一 种; 消除剂为二氯亚砜、 三氯氧磷和五氯化磷中的一种; 有机弱碱溶剂为吡啶、 4-甲基吡啶、 三乙胺等中的一种或多种; 0049 S4 缩酮反应: 若起始原料环A和B为 b, 化合物需对3-羰基进行缩酮保护制得化 合物b; 其中, 化合物、 原酸酯和二醇类化合物的摩尔比为1: (1.21.5):(23); 若用 二氯甲烷或氯仿作溶剂, 反应温度为2540, 若用苯或甲苯作溶剂, 反应温度为80110 ; 反应时间为26h; 0050 S4和S5 氧化反应: 若氧化剂为。
20、高锰酸钾, 有机溶剂为丙酮和乙二醇的混合溶剂, 反应温度为-1020, 优选为05, 反应时间为26h; 若氧化剂为锇酸钾, 有机溶剂为 吡啶或三乙胺, 反应温度为2040, 优选为2530; 反应时间为1824h。 0051 下面列举几个具体的实施例进行详细解释: 0052 实施例1 0053 一种甾体药物17位侧链的合成方法, 工艺流程如下: 0054 0055 具体实验步骤如下: 0056 室温、 氮气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入34.74ml二仲丁胺, 降至-50, 滴加125ml浓度为1.6mol/L的正丁基锂/正己烷溶液, 约15m。
21、in滴完, -80保温反应0.5h, 将5.75g的3-羟基丙腈和39ml的四氢呋喃混合液滴入上 述非亲核性强碱中, 0.5h滴完, 保持体系温度不超过-30, 此时体系为悬浊态, 加12ml二氯 甲烷溶清; 体系降至-60, 取20g化合物 , 溶于80ml四氢呋喃中, 滴入上述反应体系, 约1h 滴完, -80保温反应2h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 回温至5, 加入 说明书 5/11 页 9 CN 108101950 A 9 75ml饱和氯化铵水溶液终止反应, 用20的盐酸调节体系PH7, 静置分出有机相, 水相用 50ml二氯甲烷萃取2次, 合并有机相并用水。
22、萃取2次, 每次用水150ml, 有机相用无水硫酸钠 干燥, 40+减压浓缩至近干, 得淡黄色固体粗品, 将粗品加入50ml二氯甲烷打浆, 抽滤分 离, 固体50烘干, 得22.7g类白色固体精品, 为化合物, 收率: 113.5, 纯度: 97.6。 0057 S2: 酯化反应 0058 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入68ml 吡啶、 22.7g上述化合物, 搅拌溶清, 加入6.13ml乙酸酐, 升至05保温反应4h, TLC中控 反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入100ml水和150ml二氯甲烷终止反应, 分出有机 相, 水相用6。
23、0ml二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 1当量稀盐酸水洗2次, 有机相用无水 硫酸钠干燥, 4045减压浓至小体积, 加30ml异丙醚带两次真空减压回收2次, 并用异丙 醚搅散抽滤, 固体45烘干, 得24.3g白色固体, 为化合物。 收率: 107.0, 纯度: 97.8。 0059 S3: 消除反应 0060 室温、 氮气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入145ml吡啶、 24.3g上述化合物, 搅拌溶清, 降至-40, 滴加 7.77g二氯亚砜, 滴完 后-40保温反应1h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/ 石油醚1:2), 回温。
24、至0, 加入 30ml水淬灭反应, 将反应体系转至分液漏斗, 加100ml二氯甲烷和250ml水充分混合均匀, 静 置, 分出有机相, 水相用50ml 二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 0.5当量稀盐酸水洗2 次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 40减压浓至小体积, 加20ml乙酸乙酯真空减压回收2次, 并 用乙酸乙酯打浆, 抽滤, 固体45烘干, 得21.1g淡黄色固体, 为化合物。 收率: 86.8, 纯 度: 98.3。 0061 S4: 氧化反应 0062 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入 21.1g上述化合物, 溶于60ml丙酮和10.。
25、5ml乙二醇中, 降至-10, 分批加入8.94g高锰酸 钾, 加完后-10保温反应6h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入150ml饱 和的亚硫酸钠水溶液淬灭反应, 加100ml乙酸乙酯和120ml水搅拌, 抽滤, 滤液静置分出有机 相, 水相用50ml乙酸乙酯萃取, 合并有机相并用100ml水洗2次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 45减压浓至近干, 将该固体溶于150ml丙酮中, 缓慢滴加300ml水析晶, 抽滤, 固体50烘 干, 得18.4g类白色固体化合物, 收率: 87.2, 纯度: 98.6。 0063 实施例2 0064 一种甾体药物17位侧链的合成方法。
26、, 工艺流程如下: 具体实验步骤如下: 说明书 6/11 页 10 CN 108101950 A 10 0065 0066 S1: 亲核反应 0067 室温、 氦气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入21.66ml二异丙胺, 降至-50, 滴加125ml浓度为1.6mol/L的正丁基锂/四氢呋喃溶 液, 约15min滴完, -45保温反应0.5h, 将5.46g的3-羟基丙腈和39ml的乙醚混合液滴入上 述非亲核性强碱中, 40min滴完, 保持体系温度不超过-30, 此时体系为悬浊态, 加12ml二 氯甲烷溶清; 体系降至-60, 取20g化合物 ,。
27、 溶于80ml乙醚中, 滴入上述反应体系, 约2h滴 完, -60保温反应5h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 回温至5, 加入 75ml饱和氯化铵水溶液终止反应, 用20的盐酸调节体系PH7, 静置分出有机相, 水相用 50ml二氯甲烷萃取2次, 合并有机相并用水萃取2次, 每次用水150ml, 有机相用无水硫酸钠 干燥, 45减压浓缩至近干, 得淡黄色固体粗品, 将粗品加入50ml二氯甲烷打浆, 抽滤分离, 固体50烘干, 得23.1g类白色固体精品, 为化合物, 重量收率: 115.5, 纯度: 97.7。 0068 S2: 酯化反应 0069 室温下, 往一洁净。
28、干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入68ml 吡啶、 23.1g上述化合物, 搅拌溶清, 加入6.21ml乙酸酐, 升至10保温反应2h, TLC中控反 应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入100ml水和150ml二氯甲烷终止反应, 分出有机 相, 水相用60ml二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 1当量稀盐酸水洗2次, 有机相用无水 硫酸钠干燥, 40减压浓至小体积, 加30ml异丙醚带两次真空减压回收2次, 并用异丙醚搅 散抽滤, 固体45烘干, 得24.8g白色固体, 为化合物。 重量收率: 107.36, 纯度: 97.9。 0070 S3: 消除。
29、反应 0071 室温、 氦气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入145ml 4-甲基吡啶、 24.8g上述化合物, 搅拌溶清, 降至-40, 滴加7.89g二氯亚 砜, 滴完后-35保温反应1.5h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 回温至0 , 加入30ml水淬灭反应, 将反应体系转至分液漏斗, 加100ml二氯甲烷和250ml水充分混合 均匀, 静置, 分出有机相, 水相用50ml二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 0.5当量稀盐酸 水洗2次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 40减压浓至小体积, 加20ml乙酸乙酯真空减压回。
30、收2 说明书 7/11 页 11 CN 108101950 A 11 次, 并用乙酸乙酯打浆, 抽滤, 固体45烘干, 得22.4g淡黄色固体, 为化合物。 重量收率: 90.32, 纯度: 98.7。 0072 S4 : 缩酮反应 0073 将7.07g乙二醇、 15.82g原甲酸三乙酯、 70ml二氯甲烷分别加入到反应烧瓶中, 搅 拌, 加入0.24g对甲苯磺酸。 加入22.4g上述化合物。 35搅拌6h, 取样做TLC分析, 反应完 全后, 加入100g 10碳酸钠水溶液终止反应, 搅拌20min 后静置分层, 水层用30ml二氯甲 烷萃取干净, 合并有机层并用100ml水萃取2 次, 。
31、无水硫酸钠干燥有机层后, 40浓缩近干, 异丙醚带两次并用异丙醚搅散抽滤, 干燥, 得干燥化合物b 19.78g, 收率88.30。 0074 S5 : 氧化反应 0075 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入 19.78g上述化合物b, 溶于60ml丙酮和10.5ml乙二醇中, 降至0, 分批加入7.5g高锰酸 钾, 加完后0保温反应5h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入150ml饱和 的亚硫酸钠水溶液淬灭反应, 加100ml乙酸乙酯和120ml水搅拌, 抽滤, 滤液静置分出有机 相, 水相用50ml乙酸乙酯萃取, 合并有机。
32、相并用100ml水洗2次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 4550减压浓至近干, 将该固体溶于150ml丙酮中, 缓慢滴加300ml水析晶, 抽滤, 固体50 烘干, 得17.60g类白色固体。 重量收率: 88.98, 纯度: 98.9。 0076 实施例3 0077 一种甾体药物17位侧链的合成方法, 工艺流程如下: 0078 0079 具体实验步骤如下: 0080 室温、 氩气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入29.10ml二异丁胺, 降至-50, 滴加125ml浓度为1.6mol/L的正丁基锂/正己烷溶液, 约30min滴完, -70保温反应0.。
33、5h, 将11.83g的3-羟基丙腈和39ml的四氢呋喃混合液滴入 上述非亲核性强碱中, 1h滴完, 保持体系温度不超过-30, 此时体系为悬浊态, 加12ml三氯 甲烷溶清; 体系降至-60, 取 20g化合物 , 溶于80ml四氢呋喃中, 滴入上述反应体系, 约2h 滴完, -60保温反应2.5h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 回温至5, 加 说明书 8/11 页 12 CN 108101950 A 12 入75ml饱和氯化铵水溶液终止反应, 用20的盐酸调节体系PH7, 静置分出有机相, 水相 用50ml三氯甲烷萃取2次, 合并有机相并用水萃取2次, 每次用水1。
34、50ml, 有机相用无水硫酸 钠干燥, 4045减压浓缩至近干, 得淡黄色固体粗品, 将粗品加入50ml三氯甲烷打浆, 抽 滤分离, 固体50烘干, 得23.5g 类白色固体精品, 为化合物, 收率: 117.5, 纯度: 98.1。 0081 S2: 酯化反应 0082 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入68ml 吡啶、 23.5g上述化合物, 搅拌溶清, 加入7.19ml乙酸酐, 升至20保温反应1.5h, TLC中控 反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入100ml 水和150ml二氯甲烷终止反应, 分出有 机相, 水相用60ml二氯甲。
35、烷萃取, 合并有机相并用100ml 1当量稀盐酸水洗2次, 有机相用无 水硫酸钠干燥, 40减压浓至小体积, 加30ml异丙醚带两次真空减压回收2次, 并用异丙醚 搅散抽滤, 固体45烘干, 得25.3g白色固体, 为化合物。 收率: 107.66, 纯度: 98.2。 0083 S3: 消除反应 0084 室温、 氩气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入145ml三乙胺、 25.3g上述化合物, 搅拌溶清, 降至-40, 滴加 14.64g三氯氧磷, 滴 完后-30保温反应1h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮 /石油醚1:2), 回温至0, 加。
36、入 30ml水淬灭反应, 将反应体系转至分液漏斗, 加100ml二氯甲烷和250ml水充分混合均匀, 静 置, 分出有机相, 水相用50ml 二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 0.5当量稀盐酸水洗2 次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 40减压浓至小体积, 加20ml乙酸乙酯真空减压回收2次, 并 用乙酸乙酯打浆, 抽滤, 固体45烘干, 得22.5g淡黄色固体, 为化合物。 收率: 88.93, 纯度: 98.7。 0085 S4 : 缩酮反应 0086 将10.93g 3-巯基丙醇、 7.55g原甲酸三甲酯、 50ml苯分别加入到反应烧瓶中, 搅 拌, 加入0.24g 30盐酸, 加入。
37、22.5g上述化合物, 80搅拌3h, 取样做TLC 分析, 反应完 全后, 搅拌下, 把反应液倒入73ml苯, 冷却到0。 搅拌1h, 过滤。 干燥, 得干燥化合物b, 20.14g, 收率89.53。 0087 S5 : 氧化反应 0088 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入 20.14g上述化合物, 溶于70ml吡啶中, 降至0, 分批加入17.17g锇酸钾, 加完后25保温 反应18h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入150ml饱和的亚硫酸钠水溶 液淬灭反应, 加100ml乙酸乙酯和120ml水搅拌, 抽滤, 滤液静。
38、置分出有机相, 水相用50ml乙 酸乙酯萃取, 合并有机相并用 100ml水洗2次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 45减压浓至近 干, 将该固体溶于 150ml丙酮中, 缓慢滴加300ml水析晶, 抽滤, 固体50烘干, 得17.82g类 白色固体。 收率: 88.44, 纯度: 98.8。 0089 实施例4 0090 一种甾体药物17位侧链的合成方法, 工艺流程如下: 说明书 9/11 页 13 CN 108101950 A 13 0091 0092 具体实验步骤如下: 0093 S1: 亲核反应 0094 室温、 氩气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 。
39、中加入27.20ml二仲丁胺, 降至-50, 滴加125ml浓度为1.6mol/L的正丁基锂/正己烷溶液, 约45min滴完, -50保温反应0.5h, 将6.26g的3-羟基丙腈和39ml的四氢呋喃混合液滴入上 述非亲核性强碱中, 40min滴完, 保持体系温度不超过-30, 此时体系为悬浊态, 加12ml二 氯甲烷溶清; 体系降至-60, 取20g化合物 , 溶于80ml四氢呋喃中, 滴入上述反应体系, 约 1.5h滴完, -30保温反应2.5h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 回温至5 10, 加入75ml饱和氯化铵水溶液终止反应, 用20的盐酸调节体系PH7.2。
40、, 静置分出有 机相, 水相用50ml二氯甲烷萃取2次, 合并有机相并用水萃取2次, 每次用水150ml, 有机相用 无水硫酸钠干燥, 40减压浓缩至近干, 得淡黄色固体粗品, 将粗品加入50ml二氯甲烷打 浆, 抽滤分离, 固体50烘干, 得23.4g类白色固体精品, 为化合物, 收率: 117, 纯度: 98.5。 0095 S2: 酯化反应 0096 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入68ml 吡啶、 23.4g上述化合物, 搅拌溶清, 加入6.29ml乙酸酐, 升至35保温反应3h, TLC中控反 应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入。
41、100ml水和150ml二氯甲烷终止反应, 分出有机 相, 水相用60ml二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 1当量稀盐酸水洗2次, 有机相用无水 硫酸钠干燥, 45减压浓至小体积, 加30ml异丙醚带两次真空减压回收2次, 并用异丙醚搅 散抽滤, 固体45烘干, 得25.6g白色固体, 为化合物。 收率: 109.4, 纯度: 98.5。 0097 S3: 消除反应 0098 室温、 氩气保护下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶 中加入145ml吡啶、 25.6g上述化合物, 搅拌溶清, 降至-40, 滴加 14.25g五氯化磷, 滴完 后-20保温反应2。
42、h, TLC中控反应完全(展开剂: 丙酮 /石油醚1:2), 回温至0, 加入 30ml水淬灭反应, 将反应体系转至分液漏斗, 加100ml二氯甲烷和250ml水充分混合均匀, 静 说明书 10/11 页 14 CN 108101950 A 14 置, 分出有机相, 水相用50ml 二氯甲烷萃取, 合并有机相并用100ml 0.5当量稀盐酸水洗2 次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 4045减压浓至小体积, 加20ml乙酸乙酯真空减压回收2 次, 并用乙酸乙酯打浆, 抽滤, 固体45烘干, 得23.0g淡黄色固体, 为化合物。 收率: 89.84, 纯度: 98.5。 0099 S4 : 缩酮反应。
43、 0100 将21.44g 1,4-丁二硫醇、 10.53g原乙酸三甲酯、 60ml甲苯分别加入到反应烧瓶 中, 搅拌, 加入0.24g 5氢溴酸。 加入23.0g上述化合物。 110搅拌6h, 取样做TLC分析, 反应完全后, 搅拌下, 把反应液倒入73ml甲苯, 冷却到0, 搅拌1h, 过滤。 干燥, 得干燥化合 物b 20.73g, 收率90.15。 0101 S5 : 氧化反应 0102 室温下, 往一洁净干燥的装配温度计、 机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入 20.73g上述化合物, 溶于80ml三乙胺中, 降至0, 分批加入17.65g锇酸钾, 加完后30保 温反应24h, T。
44、LC中控反应完全(展开剂: 丙酮/石油醚1:2), 加入150ml饱和的亚硫酸钠水 溶液淬灭反应, 加100ml乙酸乙酯和120ml水搅拌, 抽滤, 滤液静置分出有机相, 水相用50ml 乙酸乙酯萃取, 合并有机相并用100ml水洗2次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 4550减压浓 至近干, 将该固体溶于150ml丙酮中, 缓慢滴加300ml水析晶, 抽滤, 固体50烘干, 得18.30g 类白色固体。 收率: 88.26, 纯度: 99.1。 0103 以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明, 不能 认定本发明的具体实施只局限于这些说明。 对于本发明所属技术领域的普通技术人员来 说, 在不脱离本发明构思的前提下, 其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型, 而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。 说明书 11/11 页 15 CN 108101950 A 15 图1 图2 说明书附图 1/1 页 16 CN 108101950 A 16 。