一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711416947.0 (22)申请日 2017.12.25 (71)申请人 武汉桀升生物科技有限公司 地址 430075 湖北省武汉市东湖开发区高 新大道666号武汉国家产业基地项目 B、 C、 D区研发楼B1栋 (72)发明人 唐启明李健雄张进军周康梅 (74)专利代理机构 武汉惠创知识产权代理事务 所(普通合伙) 42243 代理人 童思明 (51)Int.Cl. C07C 39/06(2006.01) C07C 37/055(2006.01) C07C 68/02(。

2、2006.01) C07C 68/00(2006.01) C07C 69/96(2006.01) (54)发明名称 一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种3-甲基-4-异丙基苯酚的 制备方法， 属于有机合成技术领域。 该方法包括： (1)间甲苯酚与碱在水中于5-20条件下反应得 到中间体A； (2)中间体A和三光气在有机溶剂A 中， 于20-50和碱性条件下反应， 反应完后降 温， 取有机相分离得到中间体B； (3)中间体B、 催 化剂B和异丙基化试剂在有机溶剂B中， 于5-15 条件下反应， 反应完成后加水， 取有机相分离得 到中间体C； (4)中间体C在碱性。

3、条件下水解得到 产品， 水解温度为50-90。 本发明提供的合成工 艺路线简单， 原料易得， 反应时间短， 后处理方 便， 纯度在97%以上， 总收率在70%以上， 操作简 单， 适合工业化生产。 权利要求书2页 说明书4页 CN 108046998 A 2018.05.18 CN 108046998 A 1.一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括： 以间甲苯酚为 原料， 先用三光气将酚羟基酯化得到相应的碳酸酯， 然后傅克异丙基化， 最后碱解脱去保护 基得到产品。 2.根据权利要求1所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述方法包 括： (1)。

4、间甲苯酚与碱在水中于5-20条件下反应得到中间体A， 所述碱与间甲苯酚的摩尔 比为1-2:1； (2)中间体A和三光气在有机溶剂A中， 于20-50和碱性条件下反应， 反应完后降温， 取 有机相分离得到中间体B， 所述三光气与中间体A的摩尔比为0.5-5.0： 1； (3)中间体B、 催化剂B和异丙基化试剂在有机溶剂B中， 于5-15条件下反应， 反应完 成后加水， 取有机相分离得到中间体C， 所述异丙基化试剂、 催化剂B和中间体B的摩尔比为 1-4:1-4:1； (4)中间体C在碱性条件下水解得到产品， 水解温度为50-90。 3.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其。

5、特征在于， 在步骤(2) 中， 加入有机碱使反应体系为碱性， 所述有机碱选自三甲胺、 三乙胺、 三叔胺、 吡啶和哌啶中 的一种或几种， 所述有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%。 4.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 在步骤(2) 中， 所述有机溶剂A选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 石油醚、 苯和甲苯中的一种或几种。 5.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 在步骤(3) 中， 所述催化剂B选自三氯化铝、 氯化铁、 氯化锌或氯化锡。 6.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 在步骤(3) 。

6、中， 所述异丙基化试剂选自氯代异丙烷、 丙烯、 异丙醇、 溴代异丙烷或碘代异丙烷。 7.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 在步骤(3) 中， 所述异丙基化试剂为氯代异丙烷。 8.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 在步骤(3) 中， 所述有机溶剂B选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 石油醚、 二硫化碳、 三氯乙烯和硝基苯中的一 种或几种。 9.根据权利要求2所述的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 在步骤(4) 中， 水解反应的溶剂为水或水与醇的混合溶剂， 水解反应的pH值为10-14。 10.根据权利要求1所述。

7、的3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述方法包 括： (1)在碱溶液中滴加间甲苯酚， 于5-20条件下反应得到中间体A， 所述碱与间甲苯酚 的摩尔比为1-2:1； (2)在中间体A溶液中加入有机碱， 有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%， 滴加溶解 有三光气的有机溶剂A， 滴加完成后于20-50条件下反应1-2小时， 反应完后降温， 取有机 相并洗涤和干燥， 蒸除溶剂后结晶、 干燥得到中间体B； 所述三光气与中间体A的摩尔比为 0.5-5.0： 1； (3)在有机溶剂B中加入中间体B和催化剂B， 滴加氯代异丙烷， 于5-15条件下反应1-4 小时， 反应完成后加入冰水， 。

8、取有机相并洗涤和干燥， 蒸除溶剂得中间体C； 所述氯代异丙 权利要求书 1/2 页 2 CN 108046998 A 2 烷、 催化剂B和中间体B的摩尔比为1-4:1-4:1， 所述催化剂B选自三氯化铝、 氯化铁、 氯化锌 或氯化锡； (4)中间体C在pH值为10-14和温度为50-90条件下水解反应1-4小时， 反应完成后萃 取， 取有机相并洗涤， 蒸除萃取剂后重结晶得到产品。 权利要求书 2/2 页 3 CN 108046998 A 3 一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成技术领域， 具体涉及一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法。 背景技术 00。

9、02 伞花烃-5-醇， 又叫3-甲基-4-异丙基苯酚， 是一种非常安全， 可接触粘膜的广谱高 效抗真菌杀菌剂， 已被证实在各类护肤中具有卓越的功效， 并可抑制产品氧化。 具有安全， 低毒， 容易降解， 环境污染小的特点， 其已经广泛被各大化妆品公司采用， 其适用范围在逐 渐扩大， 使用量也在逐年增加， 但是现在国内一直没有工业化生产， 如何简单制备高纯度的 物质依旧是该产品发展和推广过程中遇到的难题。 0003 现在制备3-甲基-4-异丙基苯酚比较常见的方法主要是以间甲酚为原料进行异丙 基化， 异丙基化试剂包括丙烯， 异丙醇， 氯代异丙烷等， 常见的催化剂包括路易斯酸如氯化 铝， 氯化锆， 氯。

10、化锌等， 也包括无机酸如硫酸， 磷酸， 但此种直接异丙基化的结果是其产物中 含有大量的同分异构体百里酚。 如DE2139622通过间甲酚与丙烯在锌催化剂催化下得到的 产物含量为19.5%， DE2528303通过铝盐催化间甲酚与丙烯的反应， 得到的产物只有2%， 这样 得到的产物很难得到高纯度物质。 0004 精细有机化工原料及中间体手册 中以间甲酚与氯代异丙烷在三氯乙烯中三氯 化铝催化， 间甲酚在硫酸中与异丙醇反应也存在选择性不高， 产物分离困难的问题， 同时产 品生产过程中污染也比较大。 0005 US2603662以间甲酚为原料， 先用叔丁基对其进行保护得到6-叔丁基-3-甲基苯 酚， 。

11、再在氯化锆催化下， 以二硫化碳为溶剂与异丙基氯反应， 生成6-叔丁基-4-异丙基-3-甲 基苯酚， 然后在265下 的固定床脱除叔丁基得到目标产物， 此工艺需要保护， 异丙基化， 脱保护三步反应， 反应复杂， 而且脱保护需要特殊设备固定床， 且温度很高， 能耗大， 条件比 较苛刻， 不便于工业化实施。 0006 CN103044205以间甲苯胺为原料， 经过异丙基化， 然后将胺基重氮化水解得到目标 产物， 此工艺重氮化过程中危险程度较大， 给工业化生产带来不稳定因素。 0007 同时， 上述几种方法均存在产品纯度低和收率低的问题。 0008 因而开发新的3-甲基-4-异丙基苯酚的工艺， 易于操。

12、作与实施， 降低污染与能耗， 得到高品质的目标产物具有明显的现实意义。 发明内容 0009 本发明提供了一种3-甲基-4-异丙基苯酚的制备方法， 该方法易于实现并且能得 到高品质的3-甲基-4异丙基苯酚， 该方法包括： 以间甲苯酚为原料， 先用三光气将酚羟基酯 化得到相应的碳酸酯， 然后傅克异丙基化， 最后碱解脱去保护基得到产品。 0010 进一步地， 本发明提供的方法包括： (1)间甲苯酚与碱在水中于5-20条件下反应得到中间体A （间甲酚盐） ， 碱与间甲苯酚 的摩尔比为1-2:1； 其中， 步骤(1)用于将间甲苯酚活化以便于步骤(2)顺利进行。 说明书 1/4 页 4 CN 108046。

13、998 A 4 0011 (2)中间体A （溶液） 和三光气在有机溶剂A中， 于20-50和碱性 （弱碱性） 条件下反 应 （具体为回流反应） ， 反应完后降温， 取有机相分离得到中间体B （双 （间甲酚） 碳酸酯） 。 其 中， 三光气与中间体A的摩尔比为0.5-5.0： 1。 0012 (3)中间体B、 催化剂B和异丙基化试剂在有机溶剂B中， 于5-15条件下反应， 反 应完成后加水， 取有机相分离得到中间体C。 其中， 异丙基化试剂、 催化剂B和中间体B的摩尔 比为1-4:1-4:1。 0013 (4)中间体C在碱性条件下水解得到产品， 水解温度为50-90。 0014 其中， 在步骤(。

14、1)中， 碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 乙醇钠、 碳酸钠或碳酸钾等。 优选 为氢氧化钠。 0015 优选地， 在步骤(1)中， 碱与间甲苯酚的摩尔比为1.0-1.3:1； 更优选地， 碱与间甲 苯酚的摩尔比为1.05-1.15:1。 0016 其中， 在步骤(2)中， 加入有机碱使反应体系为碱性， 有机碱选自三甲胺、 三乙胺、 三叔胺、 吡啶和哌啶等中的一种或几种， 有机碱的用量为间甲苯酚重量的0.5-5%。 0017 其中， 在步骤(2)中， 有机溶剂A选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 石油醚、 苯和甲苯等中的 一种或几种。 0018 其中， 在步骤(2)中， 反应时间为1-2小时。 0019 其。

15、中， 在步骤(3)中， 催化剂B选自三氯化铝、 氯化铁、 氯化锌或氯化锡等路易斯酸。 0020 其中， 在步骤(3)中， 异丙基化试剂选自氯代异丙烷、 丙烯、 异丙醇、 溴代异丙烷或 碘代异丙烷等。 优选地， 异丙基化试剂为氯代异丙烷。 0021 其中， 在步骤(3)中， 有机溶剂B选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 石油醚、 二硫化碳、 三氯 乙烯和硝基苯等中的一种或几种。 0022 优选地， 在步骤(3)中， 异丙基化试剂、 催化剂B和中间体B的摩尔比为2.0-2.5： 2.0-2.5： 1。 0023 其中， 在步骤(3)中， 反应时间为1-4小时。 0024 其中， 在步骤(4)中， 水解反应。

16、的溶剂为水或水与醇 （如甲醇、 乙醇等） 的混合溶剂， 水解反应的pH值为10-14。 0025 具体地， 如果反应溶剂为水， 反应完成后萃取， 取有机相用酸洗至中性， 蒸除萃取 剂后重结晶得到产品。 0026 如果反应溶剂为水与醇 （醇占大多数超过混合溶剂重量的80%以便于蒸除， 水非常 难蒸除） 的混合溶剂， 反应完成后， 蒸除醇后重结晶得到产品。 0027 优选地， 本发明提供的方法包括： (1)在碱溶液中滴加间甲苯酚， 于5-20条件下反应得到中间体A， 碱与间甲苯酚的摩 尔比为1-2:1。 0028 (2)在中间体A溶液 （间甲酚盐溶液） 中加入有机碱， 有机碱的用量为间甲苯酚重量 。

17、的0.5-5%， 缓慢滴加溶解有三光气的有机溶剂A， 滴加完成后于20-50条件下继续回流反 应1-3小时， 反应完后降温， 取有机相， 有机相用稀酸或水洗至中性， 干燥， 蒸除溶剂后结晶 （具体可以用水与乙醇的混合溶剂） 、 干燥得到中间体B。 其中， 三光气与中间体A的摩尔比为 0.5-5.0： 1。 其中， 有机碱选自三甲胺、 三乙胺、 三叔胺、 吡啶和哌啶等中的一种或几种。 0029 (3)在有机溶剂B中加入中间体B和催化剂B， 缓慢滴加氯代异丙烷， 于5-15条件 说明书 2/4 页 5 CN 108046998 A 5 下反应1-4小时， 反应完成后缓慢加入冰水， 取有机相， 有机。

18、相相用碱或洗至中性， 干燥， 蒸 除溶剂得中间体C。 其中， 氯代异丙烷、 催化剂B和中间体B的摩尔比为1-4:1-4:1， 催化剂B选 自三氯化铝、 氯化铁、 氯化锌或氯化锡等。 0030 (4)以水为溶剂， 中间体C在pH值为10-14和温度为50-90条件下水解反应1-4小 时， 反应完成后萃取， 取有机相用酸或水洗至中性， 蒸除萃取剂后重结晶 （具体可以采用石 油醚） 得到产品。 0031 本发明提供的合成工艺路线简单， 原料易得， 反应时间短， 后处理方便， 纯度在97% 以上， 总收率在70%以上， 操作简单， 适合工业化生产。 具体实施方式 0032 为使本发明的目的、 技术方案。

19、和优点更加清楚， 下面对本发明实施方式作进一步 地详细描述。 0033 实施例1 向250ml三口瓶中依次投入46克氢氧化钠， 加水280克溶解， 降温至10， 缓慢滴加间甲 苯酚108克， 搅拌半小时至反应物全部溶解， 加入1克三乙胺， 调节pH值至9， 将51克三光气溶 于250克二氯甲烷， 缓慢滴加进上述混合液， 1小时滴加完毕， 滴完后升温至40回流1小时， 冷至室温后分出有机相， 有机相用稀盐酸和纯水洗至中性， 无水硫酸镁干燥， 蒸除二氯甲烷 后使用90%乙醇水结晶干燥得产物115克， 收率95%。 0034 实施例2 向250ml三口瓶中依次投入46克氢氧化钠， 加水280克溶解，。

20、 降温至20， 缓慢滴加间甲 苯酚108克， 搅拌半小时至反应物全部溶解， 加入1克吡啶， 调节pH值至9， 将51克三光气溶于 250克石油醚， 缓慢滴加进上述混合液， 1小时滴加完毕， 滴完后升温至60回流1小时， 冷至 室温后分出有机相， 有机相用稀盐酸和纯水洗至中性， 无水硫酸镁干燥， 蒸除石油醚后使用 75%乙醇水结晶干燥得白色粉末111克， 收率92%。 0035 实施例3 250ml三口瓶中加入实施例1得到的双 （间甲酚） 碳酸酯48.4克， 加入三氯乙烯150克溶 解， 另外加入三氯化铝53.2克， 降温至5， 搅拌下滴加氯代异丙烷31.4克， 滴加完毕后10 继续反应2小时，。

21、 反应结束后将其缓慢倒入冰水， 使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中 性， 有机相使用无水氯化钙干燥， 蒸除溶剂得粗品61.1克， 收率93.2%， 直接用于下一步反 应。 0036 实施例4 250ml三口瓶中加实施例2得到的入双 （间甲酚） 碳酸酯48.4克， 加入三氯乙烯150克溶 解， 另外加入氯化铝66.5克， 降温至10， 搅拌下滴加氯代异丙烷39.3克， 滴加完毕后继续 反应2小时， 反应结束后将其缓慢倒入冰水， 使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中性， 有 机相使用无水氯化钙干燥， 蒸除溶剂得粗品59.8克， 收率91.2%， 直接用于下一步反应。 0037 实施例5 25。

22、0ml三口瓶中加入实施例1得到的双 （间甲酚） 碳酸酯48.4克， 加入二氯甲烷200克溶 解， 另外加入氯化锌54.4克， 降温至20， 搅拌下滴加氯代异丙烷39.3克， 滴加完毕后升温 至40继续反应3小时， 反应结束后将其缓慢倒入冰水， 使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗 说明书 3/4 页 6 CN 108046998 A 6 至中性， 有机相使用无水氯化钙干燥， 蒸除溶剂得粗品53.1克， 收率81%， 直接用于下一步反 应。 0038 实施例6 250ml三口瓶中加入双 （间甲酚） 碳酸酯48.4克， 加入二氯甲烷200克溶解， 另外加入氯 化锌54.4克， 降温至20， 搅拌下滴。

23、加氯代异丙烷47.1克， 滴加完毕后升温至40继续反应 2.5小时， 反应结束后将其缓慢倒入冰水， 使用5wt%氢氧化钠水溶液将溶液洗至中性， 有机 相使用无水氯化钙干燥， 蒸除溶剂得55.8克， 收率85%， 直接用于下一步反应。 0039 实施例7 250ml三口瓶中加入实施例3得到的中间体27克， 依次加入氢氧化钠7克， 甲醇150克， 水 15克， 20下搅拌3小时， 蒸除甲醇， 剩余粘稠物使用90-120沸点石油醚重结晶得白色粉 末产物10.3克， 含量97.4%， 收率83.7%。 0040 实施例8 250ml三口瓶中加入例4中间体27克， 依次加入氢氧化钠7克， 水150克， 升温至70下搅 拌1小时， 加入乙酸乙酯160克萃取， 用稀盐酸洗至中性， 有机相蒸除溶剂所得粘稠物使用 90-120沸点石油醚重结晶得白色粉末产物9.4克， 含量98.5%， 收率76.4%。 0041 以上所述仅为本发明的较佳实施例， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 4/4 页 7 CN 108046998 A 7 。