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1、(10)授权公告号 CN 101367834 B (45)授权公告日 2012.04.18 CN 101367834 B *CN101367834B* (21)申请号 200810145160.X (22)申请日 2002.12.20 60/341,867 2001.12.21 US 02825882.7 2002.12.20 C07F 9/09(2006.01) A61K 31/66(2006.01) C07F 9/655(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 卫才公司 地址 美国新泽西 (72)发明人 G邦尼维勒。
2、 G德拉罕蒂 AJ沃尔兹 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 袁志明 US 6204257 B1,2001.03.20, 全文 . (54) 发明名称 用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生 物的方法 (57) 摘要 本发明涉及用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧 基甲基衍生物的方法。该方法包括化学式 (i) 和 化学式 (ii) 的步骤 ； R-OH 代表含醇或酚的药物， n 代表整数 1 或 2， R1是 H、 碱金属离子或药学上可 接受的阳离子， 并且 R2是 H、 碱金属离子或药学上 可接受的阳离子。 第一步 第二步 (30)优先权数据 (62)分。
3、案原申请数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 薛建强 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 101367834 B1/1 页 2 1. 制备膦酰基 -o- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐的方法， 包括下列步骤 ： 第一步 第二步 其中 R-OH 代表普鲁泊福， n 代表 1， R1是钠， 并且 R2是钠 ； 其中第二步包括 (i) 使 R-O-CH2Cl 与摩尔过量的磷酸和三乙胺在合适的溶剂中反应 ； (ii) 从 (i) 的产物中除去溶剂以形成残余物， 将该残余物溶于水， 并且酸化至 pH 1-2 ； (ii。
4、i) 用 MTBE 萃取 (ii) 的产物 ； (iv) 从 (iii) 的产物中除去溶剂以形成残余物， 将该残余物溶于水以形成溶液， 并且 将该溶液的 pH 调节至 8 至 11.5 ； (v) 用适当的溶剂萃取所述溶液 ； (vi) 任选地浓缩所述溶液 ； 以及 (vii) 沉淀或重结晶以获得所述膦酰基 -O- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其中在第一步中， 使 R-OH 与摩尔过量的溴氯甲烷在有氢氧 化钠和适宜溶剂存在的条件下反应。 3. 根据权利要求 1 的方法， 其中在第一步中， 使 R-OH 与摩尔过量的碘氯甲烷在有氢氧 化钠和适宜溶剂存。
5、在的条件下反应。 4. 根据权利要求 2 或 3 的方法， 其中在第一步中所用溶剂是乙二醇醚。 5. 根据权利要求 2 或 3 的方法， 其中在第一步中所用溶剂是四氢呋喃。 6. 根据权利要求 2 或 3 的方法， 其中对于每 1 摩尔 R-OH 存在至少 1.5 摩尔氢氧化钠。 7. 根据权利要求 2 的方法， 其中对于每 1 摩尔 R-OH 存在至少 10 摩尔溴氯甲烷。 8. 根据权利要求 1 的方法， 其中第 1 步的反应温度为 25至 65。 9. 根据权利要求 1 的方法， 其中 (i) 中的所述溶剂是极性质子惰性溶剂。 10. 根据权利要求 9 的方法， 其中将至少 3 摩尔磷酸。
6、与 1 摩尔 R-O-CH2Cl 结合。 11. 根据权利要求 10 的方法， 其中对于每摩尔 R-O-CH2Cl 存在 3 至 10 摩尔磷酸。 12. 根据权利要求 1 的方法， 其中第 2 步的反应温度低于 100。 13. 根据权利要求 12 的方法， 其中所述反应温度是 25至 80。 14. 根据权利要求 9 的方法， 其中所述极性质子惰性溶剂选自乙腈、 二甲基甲酰胺、 二 甲基亚砜或 N- 甲基吡咯烷酮。 15. 根据权利要求 3 的方法， 其中对于每 1 摩尔 R-OH 存在至少 10 摩尔碘氯甲烷。 16. 根据权利要求 1 的方法， 其中 (v) 的所述溶剂是甲苯。 17.。
7、 权利要求 7 的方法， 其中每 1 摩尔 2， 6- 二异丙基苯酚存在 10-30 摩尔溴氯甲烷。 18. 权利要求 15 的方法， 其中每 1 摩尔 2， 6- 二异丙基苯酚存在 10-30 摩尔碘氯甲烷。 权 利 要 求 书 CN 101367834 B1/8 页 3 用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法 0001 本申请是申请号为 02825882.7、 申请日为 2002 年 12 月 20 日、 发明名称为 “用于 制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法” 的中国专利申请的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及一种用于制备含有芳香受阻羟基药物的水溶性前体药物的新方。
8、法。 具 体而言， 本发明涉及一种用于制备含有受阻醇和酚的药物， 如喜树碱、 普鲁泊福、 依托泊苷， 维生素 E 和环孢菌素 A 的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。 背景技术 0003 药物向患者的成功送递对于疾病的治疗十分重要。然而， 很多性质已知的临床药 物的使用会受到它们水溶性非常低的限制。由于水溶性较低， 必须将这些药物与助溶的药 物载体， 包括表面活性剂一起配制。已经显示这些表面活性剂在人类中导致了严重的副作 用， 限制了这些药物的临床安全性并因此限制了它们对严重疾病的治疗。 0004 例如， 喜树碱是一种从中国喜树， 旱莲木 (Camptothecaaccuminata) 的树皮中分 。
9、离出来的天然产物。已经显示它在若干体内动物模型， 包括多数肿瘤类型， 如肺、 乳腺、 卵 巢、 胰腺、 结肠和胃癌以及恶性黑色素瘤中具有较强的抗肿瘤活性。 喜树碱的重要缺点在于 其非常有限的水溶性。进行生物学研究时， 必需将该化合物溶解在强有机溶剂 (DMSO) 中， 或将药物在吐温 80 ： 盐水中配制成悬液， 但悬液对于人类疗法而言属于不良的药物制剂。 近来， 美国已经批准了将 2 种具有中等水溶性的喜树碱类似物用于治疗晚期卵巢癌 ( 盐酸 拓扑替康 (Hycamtin) 和结肠直肠癌 ( 伊立替康 (Camptosar)。 0005 具有像喜树碱一样类似问题的其它药物是环孢菌素 A(Cs。
10、A)、 普鲁泊福、 依托泊苷 和维生素 E(- 生育酚 )。像喜树碱一样， CsA 在其结构内具有空间位阻醇， 一种仲醇。CsA 是在 CremophorEL/ 乙醇混合物中配制的。 0006 空间位阻的、 水溶性较差酚的例子是普鲁泊福， 一种麻醉剂。静脉内临床应用时， 将普鲁泊福配制成 o/w 乳状液。普鲁泊福不仅水溶性差， 而且可引起注射部位的疼痛。这 种疼痛必须用利多卡因缓解。 此外， 因为普鲁泊福被配制成乳状液， 因此很难且怀疑能否向 该制剂中加入其它药物并且该制剂的物理改变， 如增加油滴大小， 会导致肺栓塞等。 0007 美国专利 US6,204,257 描述了含有醇和酚的药物， 如。
11、喜树碱和普鲁泊福的水溶性 形式。关于喜树碱， 化合物是以游离酸及其药学上可接受盐形式存在的喜树碱的膦酰氧基 甲基醚。酸和盐的水溶性可帮助制备药物制剂。 0008 然而， 在美国专利 US6,204,257 中描述的制备含有醇和酚药物的水溶性形式的方 法十分复杂， 而且使用了昂贵且致癌的试剂。例如， O- 膦酰氧基甲基普鲁泊福的合成需要 6 步， 正如在下面的反应流程中概括的那样。 0009 说 明 书 CN 101367834 B2/8 页 4 0010 说 明 书 CN 101367834 B3/8 页 5 0011 因此， 需要一种较简短而且不使用致癌或昂贵试剂的方法。 发明内容 0012。
12、 本发明涉及制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物， 尤其是膦酰 基 -O- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐的新方法。 0013 本发明具体涉及制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物， 包括下列步骤 ： 说 明 书 CN 101367834 B4/8 页 6 0014 第一步 0015 第二步 0016 其中 R-OH 代表含醇或酚的药物， n 代表整数 1 或 2， R1是 H、 碱金属离子或药学上 可接受的阳离子， 并且 R2是 H、 碱金属离子或药学上可接受的阳离子。 0017 在优选实施方案中， 2， 6- 二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应， 产生 O- 氯甲基 - 二异丙 基苯酚。 00。
13、18 0019 O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应， 产生膦酰基-O-甲基2， 6-二异丙基苯酚二 钠盐。 0020 0021 本发明涉及一种制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物， 尤其是膦酰 基 -O- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐的新方法。这种膦酰氧基甲基衍生物已经在美国专 利 US6,204,257 中描述， 该美国专利申请全部引入此处作为参考。本发明的方法仅需 2 步， 而且不需要现有技术方法的致癌且昂贵的原料。 此外， 无需层析。 该方法可产生高达85， 通常约 40-85的产率。 0022 这里所述的本发明涉及用于制备由通式 I 代表的含醇和酚药物的水溶性膦酰氧 基。
14、甲基衍生物的新方法 ： 0023 0024 通式 I 是 ROH 的衍生物， 其中 ROH 代表含醇或酚的药物， 如喜树碱、 普鲁泊福、 依托 说 明 书 CN 101367834 B5/8 页 7 泊苷、 维生素 E 和环孢菌素 A。ROH 优选是含酚的药物， 如普鲁泊福。此外还包括某些由于 本身水溶性较差而不能配制成可注射形式的药物。 这些包括， 但不限制于， 达那唑、 甲睾酮、 双碘喹啉、 阿托夸酮和 fluconale。 0025 术语 n 代表整数 1 或 2， 优选 1。R1是氢或碱金属离子， 包括钠、 钾或锂或质子化胺 或质子化氨基酸或任何其它药学上可接受的阳离子。 R2是氢或碱。
15、金属离子， 包括钠、 钾或锂 或质子化胺或质子化氨基酸或任何其它药学上可接受的阳离子。 0026 通式 I 的衍生物可按照下列反应流程制备 ： 0027 第一步 0028 第二步 0029 其中 R-OH 代表含有醇或酚的药物， n 代表整数 1 或 2， R1是 H、 碱金属离子或药学 上可接受的阳离子， 并且 R2是 H、 碱金属离子或药学上可接受的阳离子。 0030 在第 1 步中， R-OH 与过量溴氯甲烷在有碱和四氢呋喃 (THF) 存在的条件下反应。 然后使所得产物与过量磷酸和碱在适宜的溶剂中反应。 0031 上述流程的实施可用 2， 6- 二异丙基苯酚作为起始物质举例说明。在第 。
16、1 步中， 2， 6- 二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应， 产生 O- 氯甲基 - 二异丙基苯酚。 0032 0033 在第 2 步中， O- 氯甲基 - 二异丙基苯酚与磷酸反应， 产生 O- 甲基 2， 6- 二异丙基 苯酚二钠盐。 0034 0035 更具体而言， 在第 1 步中， 2， 6- 二异丙基苯酚与过量溴氯甲烷在有碱和适宜溶剂， 优选四氢呋喃 (THF) 存在的条件下反应， 产生 O- 氯甲基 -2， 6- 二异丙基苯酚。反应温度可 以为约 20 至约 100， 优选约 25 至约 65。 0036 所述碱优选为碱金属氢氧化物或碱金属氢化物。 适宜的碱金属氢氧化物和氢化物 包括， 但不。
17、限制于， 氢化钠和氢氧化钠。 说 明 书 CN 101367834 B6/8 页 8 0037 碱的用量为 1 摩尔 2， 6- 二异丙基苯酚使用至少约 1.5 摩尔碱。溴氯甲烷的用量 为 1 摩尔 2， 6- 二异丙基苯酚使用至少约 10 摩尔， 优选约 10-30 摩尔溴氯甲烷。预期溴氯 甲烷可用碘氯甲烷代替。 0038 THF 可用其它适宜的溶剂， 如具有较强溶解力、 含有非质子性氧的溶剂， 如乙二醇 醚替换。 0039 在第 2 步中， O- 氯甲基 -2， 6- 二异丙基苯酚与摩尔过量的磷酸和碱在适宜的溶剂 中反应。至少约 3， 优选约 3-10， 通常约 6 摩尔的磷酸和碱与 1 。
18、摩尔 O- 氯甲基 -2， 6- 二异 丙基苯酚结合。反应温度低于 100， 通常约 25-80。 0040 适宜的溶剂包括极性的质子惰性溶剂， 如乙腈、 二甲基甲酰胺 (DMF)、 二甲基亚砜 (DMSO) 或 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)。所述溶剂应当能够溶解产品的三乙铵盐。所述碱优选 为烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。更优选， 所述碱是三乙胺。 0041 然后除去溶剂， 将残余物溶于水中， 用例如 HCl 酸化至约 pH1-2， 优选约 pH1.5。将 游离酸形式的产物萃取到 MTBE 中。 0042 然后除去溶剂， 如在真空内。将残余物溶于水中， 用适宜的试剂， 如 NaOH 调节至。
19、约 pH8-11.5， 然后用适宜的溶剂， 如甲苯萃取该溶液。接着可将溶液浓缩。可加入异丙醇或其 它适宜溶剂， 然后使产物沉淀或重结晶。适宜的溶剂包括极性、 可与水混溶的有机溶剂， 如 丙酮、 乙腈、 醇、 THF 或二噁烷， 从而产生膦酰基 -O- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐。 具体实施方式 0043 实施例 1 0044 步骤 1 ： 在有 4 个颈口的 500mL 圆底烧瓶上装备机械搅拌器、 氮气进口、 冷凝器和 温度计。向烧瓶中填装 17.8g(0.10 摩尔 )2， 6- 二异丙基苯酚、 200mL THF、 8.0g(0.20 摩 尔 ) 氢氧化钠颗粒和 387g(3.0。
20、 摩尔， 194mL) 溴氯甲烷。将反应混合物加热至 64， 持续 2-3 小时， 直到通过 GC 测量不再有 2， 6- 二异丙基苯酚存在。冷却至 25后， 将悬液过滤， 用 THF 洗涤滤饼。旋转蒸发除去 THF， 在真空 (0-1 托， b.p. 80 ) 下蒸馏所得的油， 产 生 16.9g(0.074 摩尔， 75产率 ) 的 O- 氯甲基 2， 6- 二异丙基苯酚。 0045 步骤 2 ： 将 4 个颈口的 1L 圆底烧瓶放在加热套中， 烧瓶上装备有控制温度的热电 偶。向烧瓶中填装 300mL 乙腈， 接着是三乙胺 (48.7mL， 0.349mol) 和 85磷酸 (18.7mL。
21、， 0.318mol)。然后加入 O- 氯甲基 2， 6- 二异丙基苯酚 (12g， 0.0529mol)， 将反应溶液加热至 65达 2 小时。通过 TLC 和 HPLC 测定起始物质消失而判断反应是否完全。将溶液冷却， 并 在减压下浓缩混合物。将残余物溶于 500mL 水中， 用 8N HCl 酸化至 pH 1.5。用 500mL MTBE 萃取该溶液 3 次。用盐水洗涤合并的有机萃取液 1 次， 通过 C 盐过滤有机层。向残余 物中加入 60mL 水， 并加入 20 NaOH 溶液至 pH 8.6。用 50mL 甲苯洗涤该溶液 2 次。在 减压下将水溶液浓缩至原体积的一半， 加入315m。
22、L异丙醇。 加热混合物至70以溶解产物， 然后冷却至 0。通过吸滤分离结晶的白色固体， 用 45mL 异丙醇洗涤 1 次， 并在真空炉 (30 英寸 Hg， 45 ) 中干燥 48 小时， 产生 13.1g(0.039 摩尔， 75产率 ) 白色固体。 0046 实施例 2 0047 步骤 1 ： 使 2， 6- 二异丙基苯酚 (20kg， FW( 分子量 ) 178， 112mol， 1 个当量 ) 与 溴氯甲烷 (347kg， FW 129， 2,682mol， 24 个当量 ) 和氢氧化钠 (11kg， FW 40， 280mol， 说 明 书 CN 101367834 B7/8 页 9。
23、 2.5 个当量 ) 在四氢呋喃 (108kg， FW 72， 1,498mol， 13.3 个当量 ) 中回流反应约 1.5 小 时。冷却至 20后， 用水 (87kg) 将反应混合物淬灭。收集有机层， 并用 15氯化钠水溶液 (78kg) 洗涤 2 次。层分离后再次收集有机层， 并将有机层中的溶剂蒸馏出来， 产生粗油。简 单蒸馏粗油， 产生淡黄色油状的纯氯甲基 (2， 6- 二异丙基苯基 ) 醚 (FW 227)。 0048 步骤2 ： 约75时， 使氯甲基(2， 6-二异丙基苯基)醚(20kg， FW227， 88.20mol， 1 个当量 ) 与磷酸 (81kg， 85， FW 98，。
24、 705mol， 8 个当量 ) 和三乙胺 (89kg， FW 101， 883mol， 10 个当量 ) 在乙腈 (200kg， FW 41， 4,872mol， 55 个当量 ) 中反应 3 小时。冷却 反应混合物， 并在真空下浓缩。将所得浆液溶于水中。用浓盐酸调节混合物的 pH 值至 1.5。 用甲苯萃取酸化的混合物2次。 合并2 次的有机萃取液， 并用水洗涤1次。 在真空下浓缩有 机溶液。将所得油与净化水、 USP 混合。用 50氢氧化钠水溶液调节混合物至 pH11。用甲 苯洗涤含水混合物 2 次。然后在真空下部分浓缩含水混合物至原体积的约 40-50。70 时， 将异丙醇(525kg。
25、)加入到浓缩的水溶液中， 然后冷却至0， 使产物结晶出来。 过滤收集 固体， 并在真空下干燥， 从而产生膦酰基 -O- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐 (C13H19Na2O5P， FW 332)。 0049 实施例 3 0050 步骤 1 ： 在 4 个颈口的 500mL 圆底烧瓶上装备机械搅拌器、 氮气进口、 冷凝器和温 度计。向烧瓶中填装 8.9g(0.05 摩尔 )2， 6- 二异丙基苯酚、 100mL THF、 4.0g(0.10 摩尔 ) 氢 氧化钠颗粒。将所得绿色悬液加热至 60-65， 持续 1 小时。将反应混合物冷却至 30， 并 加入 100mL(199g， 1.54。
26、 摩尔 ) 溴氯甲烷， 重新开始加热。将反应混合物在 64维持 2-3 小 时， 直到通过 GC 测量不再有 2， 6- 二异丙基苯酚存在。冷却至 25后， 通过 C 盐过滤悬液， 用 THF 洗涤滤饼。旋转蒸发除去 THF， 在真空 (0-1 托， b.p. 80 ) 下蒸馏所得的油， 产 生 9.6g(0.042 摩尔， 85产率 ) 的 O- 氯甲基 2， 6- 二异丙基苯酚。 0051 步骤 2 ： 将 4 个颈口的 1L 圆底烧瓶放在加热套中， 烧瓶上装备有控制温度的热电 偶。向烧瓶中填装 300mL 乙腈， 接着是三乙胺 (48.7mL， 0.349mol) 和 85磷酸 (18.。
27、7mL， 0.318mol)。然后加入 O- 氯甲基 2， 6- 二异丙基苯酚 (12g， 0.0529mol)， 将反应溶液加热至 65达 2 小时。通过 TLC 和 HPLC 测定起始物质消失而判断反应是否完全。将溶液冷却， 并 在减压下浓缩混合物。将残余物溶于 500mL 水中， 用 8N HCl 酸化至 pH 1.5。用 500mL MTBE 萃取该溶液 3 次。用盐水洗涤合并的有机萃取液 1 次， 并通过 C 盐过滤有机层。加入 1 个当量的 TEA， 在减压下浓缩溶液。向残余物中加入 60mL 水， 并加入 20 NaOH 溶液至 pH 8.6。用 50mL 甲苯洗涤该溶液 2 次。
28、。在减压下浓缩水溶液。加入水 (30ml)， 将溶液在 冰浴中冷却。滴加丙酮 (300mL)。将所得混合物在冰箱中冷却过夜。然后将混合物在冰浴 中冷却 1 小时， 过滤固体。将白色固体在真空炉 (30 英寸 Hg， 45 ) 中干燥 48 小时， 产生 7.50g(0.023 摩尔， 43产率 ) 白色固体。 0052 实施例 4 0053 在有氢氧化钠和 THF 存在的条件下， 用溴氯甲烷处理 2， 6- 二异丙基苯酚， 产生 85产率的 O- 氯甲基 -2， 6- 二异丙基苯酚， 将其通过真空蒸馏纯化。在乙腈中用磷酸和三 乙胺处理 O- 氯甲基 -2， 6- 二异丙基苯酚， 之后除去溶剂， 在甲醇中溶解， 调节 pH 并用丙酮 析出沉淀， 产生 85产率的膦酰基 -O- 甲基 2， 6- 二异丙基苯酚二钠盐。 0054 当已经通过具体实施例， 包括目前实施本发明的优选方式描述了本发明后， 本领 说 明 书 CN 101367834 B8/8 页 10 域那些技术人员应认识到， 上述系统和技术的若干改变和置换也落在本发明的精神和范围 内。 说 明 书 。